UNIVERSIDAD DEL ROSARIO FACULTAD DE MEDICINA JULIANA ANDREA CAICEDO 5/30/2010

Ver. http://3.bp.blogspot.com/_HXUqZ0qut_0/S79XYBchXtI/AAAAAAAAKZQ/DnepiBzMVak/s320/MITOCONDRIA.jpg

Citopatías mitocondriales.

Organos con metabolismo aerobio y células y tejidos con una capacidad anaeróbica mayor.

Los trabajos realizados en la actualidad están enfocados en investigar si la insuficiencia renal se relaciona con la disfunción mitocondrial y particularmente si el bloqueo de Angiotensina II en comparación con el bloqueo de canales de Ca2+ puede revertir posibles cambios mitocondriales asociados con hipertensión.

Ver. http://herbaldiet.com.ar/newsletter/gifs/hipertension3.jpg

Principal organelo celular encargado de la producción de ATP en la célula.

Se encarga del oxigeno reactivo, homeostasis del calcio intracelular proliferación y apoptosis.

Estructura funcional de la mitocondria.

Vulnerabilidad del DNA mitocondrial (mtDNA) respecto a la vulnerabilidad de mutaciones en el DNA nuclear (nDNA).

Ver. http://3.bp.blogspot.com/_bXiAT6MOo8E/S4gNCpjWigI/AAAAAAAACf8/k-lfVnMGbTA/s640/mitos04.jpg

TAMAÑO: El tamaño de un puño cerrado.

UBICACIÓN: Parte posterior del abdomen. Hay dos, uno a cada lado de la columna vertebral. El riñón derecho descansa justo debajo del hígado y el izquierdo debajo del diafragma y adyacente al bazo.

Ver. http://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:Gray1120-kidneys.png

Ver. http://3.bp.blogspot.com/_EdiSPJX1jg8/SAQCw2pNkFI/AAAAAAAAAi8/LmqQNo-mHjA/s400/ri%C3%B1%C3%B3n.png

Cuando una célula presenta una mutación, afecta de manera distinta al niño y al adulto.

Participación de varios órganos o el daño severo en varios sistemas en personas que sufren de un daño mitocondrial.

En los niños, la enfermedad mas

prevalente es el síndrome de Fanconi, mientras que en los adultos es la enfermedad glomerular.

Ver. http://2.bp.blogspot.com/_PsKaduqvos0/Sww_76ykRdI/AAAAAAAAAZc/FSI0jwYs1-s/s1600/Mitocondria.JPG

Deleciones del mtDNA o mutaciones en el nDNA.

Mutaciones adquiridas esporadicamente.

Las enfermedades renales más comunes debidas a Citopatías mitocondriales (MC) son Síndrome de Fanconi (FS), Síndrome Nefrotico, enfermedad tubulointersticial, síndrome de bartter y acidosis tubular renal.

Se manifiesta un daño severo en varios de los sistemas que componen el organismo en general.

Vwe. http://universoguia.com/wp-content/uploads/2010/03/ni%C3%B1os-salud-hepatitis-hiv-enfermedades5.jpg

Existe una preponderancia en mujeres. Solamente se ha descrito la mutación puntual

A3243G en el RNA de transferencia.

Se ve afectado un órgano específico, puesto que sus células están plenamente diferenciadas y sus mutaciones serán heredadas a las células hijas, las cuales se van a establecer en el mismo órgano.

La enfermedad mas prevalente es la enfermedad glomerular.

La mayoría de las mutaciones son de herencia materna.

Ver. http://bitacoradeunachicasud.files.wordpress.com/2010/02/adultos-jovenes-diversos-thumb7774620.jpg

Estudio realizado en el 2005 para saber si la disfunción renal mitocondrial en ratas espontáneamente hipertensas (SHR), es atenuada por Losartán, pero no por Amlodipina.

Estos dos son tratamientos fueron utilizados para taponar los canales de angiotensina (ANG) y AT en el riñón y en el corazón.

Para este estudio se utilizaron ratas de ocho semanas de edad, espontáneamente hipertensas (SHR) las cuales recibieron Losartán (Los) y Amlodipina (Amlo) y ratas Wistar-Kyoto (Wky) como control normotensivo.

Ver. http://www.gennets.com.ar/blog2/wp-content/uploads/2009/08/rata-de-laboratorio1.jpg

Daño glomerular y túbulo intersticial, presión arterial sistólica, y proteinuria fueron mayores en SHR vs SHR + Los y WKY.

Depuración de creatinina fue menor en SHR vs SHR + Los y WKY.

En SHR + Amlo, la presión sanguínea fue similar a las WKY, la función renal fue mayor en SHR+ Los que en SHR+ Amlo y los cambios estructurales fueron menores.

En las mitocondrias de riñón de SHR y SHR + Amlo, el potencial de membrana, la sintetasa de óxido nítrico, superóxido dismutasa de manganeso y las actividades de la citocromo oxidasa, y el contenido de proteína desacoplante-2 fueron menores que en SHR + Los y WKY.

Ver. http://thumbs.dreamstime.com/thumb_177/1187717742owd25i.jpg

En SHR y SHR + Amlo, la producción de H2O2 mitocondrial fue mayor que en SHR + Los y WKY.

El contenido de glutatión renal fue menor en SHR + Amlo en relación con SHR, SHR + Los y WKY.

En SHR y SHR + Amlo, el glutatión es relativamente más oxidado que en SHR + Los y WKY.

Ver. http://thumbs.dreamstime.com/thumb_177/1187717742owd25i.jpg

En SHR, la hipertensión se produce simultáneamente a la disminución de la función mitocondrial en el riñón.

Los tratamientos de Losartán y amlodipino. Fueron igualmente efectivos en la reducción de la presión arterial.

Solo losartan impidió la disfunción mitocondrial y cambios estructurales y funcionales en el riñón.

La patogénesis del daño renal por hipertensión arterial no está completamente entendida. Una posible explicación es una mayor producción de oxidantes en el sistema vascular y el riñón ya que ANG II puede inducir estrés oxidativo mediante la estimulación de la generación tanto de óxido nítrico (NO) y NAD (P) H, reforzando así la formación de peróxido nitrito.

Ver. http://raulcalasanz.files.wordpress.com/2009/10/material_laboratorio.jpg

Para responder esta pregunta ponemos de ejemplo la mutación A3243G en adultos que conlleva a defectos bioquímicos de la célula lo que a nivel celular puede causar diversas enfermedades especialmente neuromusculares.

La disfunción mitocondrial tiene el efecto inmediato de producir una insuficiencia energética, pero también produce un incremento masivo en el estrés oxidativo celular, pérdida de los potenciales de membrana, liberación de citocromo c y de calcio lo que interrumpe la homeostasis del calcio celular con la subsecuente activación de la vía intrínseca de la apoptosis.

Ver. http://www.dialogica.com.ar/medline/celula%20tipo.jpg

No es clara la razón.

Muchos de los genes mitocondriales codificados en el núcleo que actualmente están en el núcleo residieron en el genoma de la mitocondria y con el tiempo han sido movidos al núcleo. Esto nos hace suponer que las mutaciones en genes que fueron obtenidas en mtDNA fueron transferidas a nDNA y de esta manera subsistir en distintas células produciendo fenotipos variados.

Para desarrollarse y existir una enfermedad

mitocondrial debe haber una mutación en el nDNA (hipótesis de los dos golpes).

Las regiones del riñón son más afectadas o menos afectadas dependiendo de la función que estas tengan y de la vulnerabilidad y exposición a toxinas.

Los túbulos renales proximales son muy vulnerables a daños en el ambiente ya que son el mayor sitio de mayor sitio de excreción de xenobioticos.

Los túbulos renales proximales son dependientes de un metabolismo aerobio para generar ATP.

Ver. http://www.aurorahealthcare.org/healthgate/images/BI00031.jpg

DIAGNOSTICO: Muestra de mtDNA por medio de

una PCR.

Características cerebrales, este diagnostico se puede realizar por medio de una resonancia magnética MRI la cual reconoce exceso de lactato en el cerebro.

Ver. http://www.infogastro.es/_mshost1546068/content/legacy-site-content/resources/images/1596009/helicobacter_tele.jpg

TRATAMIENTO ACTUAL:

Administración de coenzimas como la CoQ10.

Ejercicio regular, eliminación de drogas toxicas para mitocondria, eliminación del exceso de metabolitos y disminución de lactato.

Trasplante de riñón.

Ver. http://www.enfermedad-crohn.com/wp-content/uploads/2008/10/deporte.jpg

TRATAMIENTO A FUTURO: TERAPIA GÉNICA: Este tratamiento no ha sido efectivao 100% puesto que

ha traído dificultades técnicas especialmente porque no existe una vía específica para introducir mtDNA en la mitocondria.

Ver. http://retinosis.org/img/posts/terapia-genica.jpg

1. Debido a la complejidad de sus funciones, el cuerpo humano requiere una gran cantidad de energía lo que hace que sus sistemas sean altamente dependientes de ATP. Las enfermedades mitocondriales, también conocidas como encefalomiopatías mitocondriales o afecciones de fosforilación oxidativa, son un grupo heterogéneo de alteraciones que producen fallas celulares especialmente en la producción de energía.

Ver. http://chile.eucerin.com/media/med_sens3.jpg

2. Cuando la función mitocondrial falla, se genera cada vez menos energía al interior de la célula lo cual se manifesta provocando lesión celular o incluso la muerte de la célula. Si este proceso se repite en todo el cuerpo, el daño se transforma en sistémico. Dependiendo de la diferenciación celular en los individuos el daño mitocondrial puede ser más grave al ser este un daño especifico o colectivo por la migración de células en el momento de diferenciarse.

Ver. http://www.invesmed.com/wp-content/uploads/2007/09/apoptosismacrophage.jpg

3. Las mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt) se asocian a múltiples manifestaciones clínicas que afectan diferentes sistemas corporales. El diagnóstico puede establecerse en bases clínicas, hallazgos histopatológicos, anormalidades bioquímicas de la cadena respiratoria o estudio del ADNmt.

Ver. http://www.medikatalogo.com.mx/tienda/images/productos/esteto2452.jpg

4. Células y tejidos que emplean metabolismo aerobio son más susceptibles a producir enfermedades mitocondriales que células y tejidos con alta capacidad anaeróbica ya que dependen directamente de la actividad oxidativa de la mitocondria, esto reduce la función de la cadena respiratoria mitocondrial que tiene funciones contraproducentes para el organismo como lo son: incremento del estrés oxidativo, incapacidad de la mitocondria para mantener la homeostasis del calcio en la célula, reduccion del potencial de membrana mitocondrial e incremento de señales mitocondriales para inducir apoptosis.

5. Los trabajos realizados recientemente, han demostrado que la disfunción de la mitocondria en lugares como en el corazón o en el sistema neuromuscular está directamente implicada en desordenes clínicos como la diabetes, hiperlipidemia e hipertensión.

Los resultados sugieren que el estrés oxidativo está asociado con la disfunción renal mitocondrial y la disfunción cardiovascular e hipertensión que puede ser reducida por medicamentos como amlodipina y losartan, pero solo losartan reduce el daño renal.

Ver. http://www.todonatacion.com/images/fisiologia/corazon-anatomia-fisiologia.jpg

Harrison, Carlos. Harrison, Ashley. Macías, Alejandro. Guerrero, Verónica. “Mutación de ADN mitocondrial A3243G y expresión fenotípica heterogénea” Rev. Med Inst. Mex Seguro, 47 (2009): 219-225

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Ver. http://yolytesoro.files.wordpress.com/2008/06/gracias3.jpg