Presentacion farmacologia
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Fármacos activadores de los colinoceptores e inhibidores de la colinesterasa “Tal vez el universo no tuvo un principio ni tendrá un fin” (Tiempo imaginario) Stephen Hawking.
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Fármacos activadores de los colinoceptores e inhibidores
de la colinesterasa
“Tal vez el universo no tuvo un principio ni tendrá un fin” (Tiempo imaginario) Stephen Hawking.
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Los receptores muscarínicos contienen siete dominios transmembrana cuya tercer asa citoplásmica está acoplada a proteínas G que actúan como transductores. Los receptores en cuestión regulan la producción de segundos mensajeros intracelulares y modulan la de algunos conductos iónicos a través de sus proteínas G.
LOCALIZACION
Tales receptores están situados en las membranas plasmáticas de células del sistema nervioso central, en órganos inervados por nervios parasimpáticos, en algunos tejidos que no reciben fibras de tales nervios, por ejemplo, las células endoteliales, y en los tejidos que reciben nervios colinérgicos simpáticos posganglionares.
RECEPTORES NICOTÍNICOS
Los receptores nicotínicos son parte de un polipéptido transmembrana cuyas subunidades forman conductos iónicos con selectividad por cationes.
LOCALIZACIÓN
Tales receptores están situados en las membranas plasmáticas de células posganglionares en todos los ganglios del sistema nervioso autónomo, de músculos que reciben fibras motoras somáticas y de algunas neuronas del sistema nervioso central.
Algunos fármacos estimulan los receptores muscarínicos o los nicotínicos en forma selectiva. Otros agentes estimulan los receptores nicotínicos en las uniones neuromusculares, en forma preferente, y ejercen menor efecto en los receptores nicotínicos en ganglios.
La selectividad por órganos se logra por el uso de vías adecuadas de administración (“selectividad farmacocinética”).
MECANISMO DE ACCIÓN DE FÁRMACOSPARASIMPATICOMIMÉTICOS
Los agentes parasimpaticomiméticos de acción directa se ligan a receptores muscarínicos o nicotínicos y los activan.
Los fármacos de acción indirecta producen sus efectos primarios al inhibir la acetilcolinesterasa, que hidroliza la acetilcolina en sus dos componentes colina y ácido acético.
Los fármacos de acción indirecta, al inhibir la enzima mencionada, aumentan la concentración de acetilcolina endógena en la sinapsis y uniones neuroefectoras. A su vez, el exceso de acetilcolina estimula a los receptores colinérgicos para que desencadenen respuestas más intensas.
■FARMACOLOGIA BÁSICA DE LOS ESTIMULANTES DE
RECEPTORES COLINÉRGICOS DE ACCION DIRECTA
■FARMACOLOGIA BÁSICA DE LOS ESTIMULANTES DE RECEPTORES COLINÉRGICOS DE ACCION DIRECTA Los parasimpaticomiméticos de acción directa se dividen con
base en su estructura química, en ésteres de colina (que incluyen la acetilcolina) y alcaloides (como la muscarina y la nicotina).
Aspectos químicos y farmacocinéticosA. Estructura
Su grupo de amonio cuaternario que está permanentemente cargado los torna relativamente insolubles en lípidos.
Ésteres de colina
B. Absorción, distribución y metabolismo
En el sistema nervioso central son muy pequeñas la absorción y la distribución de los ésteres de colina, porque son hidrófilos.
Todos son hidrolizados en el tubo digestivo (y son menos activos por la vía oral), pero difieren de manera importante en su susceptibilidad a la hidrólisis por acción de la colinesterasa.
La acetilcolina se hidroliza en forma muy rápida; se necesita administrar en goteo endovenoso grandes cantidades para lograr concentraciones que produzcan efectos detectables.
La metacolina es más resistente a la hidrólisis, y el carbacol y el betanecol, ésteres del ácido carbámico, son aún más resistentes a la hidrólisis por parte de la colinesterasa, y en forma correspondiente sus acciones duran más.
El grupo metilo β (metacolina, betanecol) aminora la potencia de dichos fármacos, en los receptores nicotínicos.
Alcaloides
Los alcaloides parasimpaticomiméticos naturales terciarios (pilocarpina, nicotina, lobelina; se absorben en forma satisfactoria desde casi todos los sitios de administración.
La nicotina en forma líquida es lo bastante liposoluble para absorberse a través de la piel.
La absorción de la muscarina, una amina cuaternaria, en el tubo digestivo, es menor que la de las aminas terciarias, pero aún así, después de ingerida, es tóxica (como ocurre en algunas setas) e incluso llega al encéfalo.
La lobelina es un derivado vegetal similar a la nicotina; tales aminas se excretan de manera predominante por los riñones.
La acidificación de la orina acelera la eliminación de las aminas terciarias
Farmacodinámica
A. Mecanismo de acción
La activación del sistema nervioso parasimpático modifica la función de órganos, por dos mecanismos principales. En primer lugar, la acetilcolina liberada de los nervios parasimpáticos activa los receptores muscarínicos en las células efectoras, para modificar en forma directa la función de ese órgano.
Luego, dicha catecolamina del mismo origen interactúa con receptores muscarínicos en las terminaciones nerviosas para inhibir la liberación de su neurotransmisor.
Todos los receptores muscarínicos al parecer son del tipo acoplado a proteína G La unión con el agonista muscarínico activa la cascada del trifosfato de inositol (IP3, inositol trisphosphate) y del diacilglicerol (DAG, diacylglycerol).
Algunos datos indican que DAG participa en la abertura de los conductos del calcio de muscúlo liso; el trifosfato de inositol libera calcio del retículo endoplásmico y del sarcoplásmico.
Los agentes muscarínicos también incrementan las concentraciones del monofosfato de guanosina cíclico intracelular (cGMP, cyclic guanosine monophosphate). La activación de receptores muscarínicos también intensifica el flujo de potasio a través de las membranas de los miocardiocitos y lo disminuye en las células ganglionares y de músculo liso.
El efecto anterior es mediado por la unión de una subunidad βγ de la proteína G activada, directamente al conducto del potasio. Por último, la activación del receptor muscarínico en algunos tejidos (como corazón e intestinos) inhibe la actividad de la adenililciclasa.
El receptor nicotínico en los tejidos musculares es un pentámero compuesto de cuatro tipos de subunidades de glucoproteínas (hay repetición de un monómero) con peso molecular total de 250 000, en promedio.
El receptor nicotínico neuronal consiste sólo en subunidades α y β y cada una posee cuatro segmentos transmembrana.
El receptor nicotínico tiene dos sitios de unión con agonistas en las interfases formadas por las dos subunidades α y dos subunidades vecinas (β, γ, ε).
La unión de una molécula agonista y uno de los sitios del receptor sólo incrementa en forma mínima la probabilidad de abertura del conducto;
La unión simultánea del agonista con los dos sitios receptores intensifica la probabilidad de abertura del receptor.
La activación del receptor nicotínico causa despolarización de la neurona o de la membrana de la lámina terminal neuromuscular. En el músculo esquelético, la despolarización inicia un potencial de acción que se propaga a través de la membrana y produce contracción.
La ocupación duradera del receptor nicotínico por el agonista anula la respuesta efectora; es decir, la neurona posganglionar deja de enviar impulsos (efecto ganglionar) y se relajan las células del músculo estriado (efecto en la lámina terminal neuromuscular).
Además, la presencia continua del agonista nicotínico impide la recuperación eléctrica de la membrana, después de la sinapsis (posunión). De este modo, al inicio surge un estado de “bloqueo despolarizante” durante la ocupación persistente del receptor por el agonista.
Dicha ocupación continua se acompaña del retorno del voltaje de la membrana al nivel que tenía en reposo. El receptor pierde su sensibilidad al agonista.
B. Efectos en órganos y sistemas
FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS
PARASIMPATICOMIMÉTICOS DE
ACCIÓN INDIRECTA.
FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS PARASIMPATICOMIMÉTICOS DE ACCIÓN INDIRECTA.
Los parasimpaticomiméticos de acción indirecta ejercen su efecto principal en el sitio activo de dicha enzima.
Aspectos químicos y farmacocinéticos
A. Estructura
Existen tres grupos químicos de los inhibidores de colinesterasa:
1) alcoholes simples (sencillos) que tienen un grupo de amonio cuaternario, como el edrofonio;
2) ésteres de ácido carbámico de alcoholes que tienen grupos de amonio cuaternario o terciario (carbamatos, como la neostigmina)
3) derivados orgánicos de ácidos fosfóricos (organofosforados, como el ecotiofato).
B. Absorción, distribución y metabolismo
La absorción de los carbamatos cuaternarios a través de la conjuntiva, piel, intestino y pulmones es baja, ya que su carga permanente los vuelve poco insolubles en lípidos.
La distribución en el sistema nervioso central es insignificante.
A diferencia de ello, la fisostigmina se absorbe perfectamente desde todos los sitios y puede aplicarse en forma local en el ojo.
Se distribuye en el sistema nervioso central y es más tóxica que los carbamatos cuaternarios más polares. Los carbamatos son también estables en solución acuosa, pero pueden ser metabolizados por esterasas inespecíficas en el cuerpo y también por la colinesterasa.
Los inhibidores de colinesterasa organofosforados (excepto el ecotiofato) se absorben en forma adecuada desde la piel, pulmones, intestinos y conjuntiva, y por ello son muy peligrosos para los seres humanos y muy eficaces como insecticidas.
Su estabilidad es un poco menor que la de los carbamatos cuando se disuelven en agua
El ecotiofato es muy polar y más estable que muchos otros organofosforados. Cuando se prepara en solución acuosa para uso oftálmico conserva su actividad durante semanas.
Los insecticidas tiofosforados (paratión, malatión y compuestos similares) son fuertemente liposolubles y se absorben con rapidez por todas las vías. El organismo debe activarlos al convertirlos en sus análogos oxigenados, fenómeno que se produce con gran rapidez en los insectos y los vertebrados
Todos los organofosforados, excepto el ecotiofato, se distribuyen en todas las partes del cuerpo, incluido el sistema nervioso central. Por tal razón, los efectos tóxicos en dicho sistema constituyen un componente importante de la intoxicación con tales agentes.
B. Efectos en órganos y sistemas
