SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO (SAF)

PRESENTADO POR:

OLGA DORIACAROLANI ESCALANTESTEPHANY ESCOBAR

DEFINICION

El síndrome antifosfolipídico (SAF) es un estado de hipercoagulabilidad adquirido de origen autoinmune, que se  manifiesta con la aparición de trombosis arteriales o venosas, pérdidas fetales recurrentes, trombocitopenia moderada y la presencia en el suero de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF), ya sea anticoagulante lúpico (AL), anticuerpos anticardiolipina (AAC) o ambos.

Estos autoanticuerpos no son solamente marcadores serológicos del síndrome, sino al parecer, juegan un papel patogénico importante. 

SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO El SAF puede estar

asociado a otras enfermedades autoinmunes sistémicas, especialmente lupus eritematoso sistémico (LES), o no presentar evidencias clínicas de otra enfermedad, denominándose entonces SAF primario

HISTORIA

1907: Los anticuerpos antifosfolípidos (aFL) fueron descubiertos por primera vez, por Wasserman, quien describió una prueba de fijación de complemento para detectar la reagina en el suero de pacientes con sífilis.

1941: Pengborn demostró, mediante extracciones alcohólicas de músculos de corazón bovino, que el antígeno unido por la reagina era un fosfolípido ácido.Dicho fosfolípido fue llamado posteriormente cardiolipina (difosfatidilglicerol)

HISTORIA

1955: se describió el caso de una mujer embarazada con manifestaciones clínicas de LES, presencia de anticoagulante circulante y PES-BFP13;el producto presento anticoagulante circulante positivo por tres meses y PES-BFP por los seis meses posteriores al nacimiento.

1957: se demostró que la cardiolipina presente en el antígeno de Khan puede adsorber la actividad del anticoagulante lúpico.

Los estudios iniciales y trabajos subsecuentes mostraron una estrecha relación entre los anticuerpos anti-cardiolipina (aCL) detectados por RIA y ELISA con la actividad de anticoagulante lúpico.

ANTICOAGULANTE LUPICO Diversos estudios han mostrado que el

anticoagulante lúpico es una inmunoglobulina de clase IgG, IgM, o ambas.

prolonga las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos.

no tiene efecto sobre la vía extrínseca o intrínseca hasta la activación del factor X.

no actúa en puntos posteriores de la cascada de la coagulación.

Causa prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada,con menor frecuencia prolongan el tiempo de protrombina y mantienen normal el tiempo de trombina.

ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS

SON UNA FAMILIA DE INMUNOGLOBULINAS QUE SE PRESENTAN COMO:

1) como anticuerpos naturales, en cuyo caso son autoanticuerpos codificados por genes de línea germinal.

2) como resultado de la interacción de factores inmunogenéticos y ambientales.

3) como consecuencia de una pérdida de la regulación inmune, la activación policlonal intrínseca de una enfermedad autoinmune, ambas.

ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDICOS

4) como anticuerpos antiidiotipo de otros anticuerpos

5) inducidos por fármacos como la clorpromazina.

6) como resultado de procesos infecciosos, en cuyo caso, la génesis de los anticuerpos aFL está dirigida por antígenos.

CARGA DE LOS FOSFOLIPIDOS E ISOTIPOS DE LOS AFL

FOSFOLÍPIDOS ISOTIPO

ANIÓNICOS Cardiolipina (CL) IgG, IgM Fosfatidilserina (FTS) IgG, IgM Fosfatidilinositol (FTI) IgG, IgM

ZWITTERIÓNICOS

Fosfatidilcolina (FTC) IgM Fosfatidiletanolamina (FTE) IgG, IgM Esfingomielina (EM) IgG, IgM

ETIOPATOGENIA

Es más frecuente en las mujeres que en los hombres

los anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipinas y anticoagulante lúpico) reaccionan contra las proteínas que se unen a los fosfolípidos aniónicos de las membranas celulares.

Los anticuerpos Anti-β2-glicoproteína I (Anti-ApoH) son un subgrupo de anticuerpos anticardiolipinas que se unen a la ApoH, lo que a su vez conduce a la inhibición de la proteína C, una glicoproteína que desempeña un papel regulatorio en la vía común de coagulación. (Lo hace degradando al factor V).

ETIOPATOGENIA

Los anticuerpos del anticoagulante lúpico se unen a la protrombina, conduciendo a un aumento en su clivaje hacia trombina, la forma activa.

En el síndrome antifosfolípidos además aparecen anticuerpos dirigidos contra:

La proteína S, la cual es un cofactor de la proteína C. Por lo que los anticuerpos anti proteína S disminuyen la eficiencia de la proteína C

ETIOPATOGENIA

La anexina A5, forma una especie de escudo en torno a las moléculas de fosfolípidos con carga negativa, reduciendo por lo tanto su capacidad de desencadenar una cascada de coagulación. Por lo tanto, los anticuerpos anti anexina A5 incrementan los pasos de la coagulación que son dependientes de fosfolípidos.

ETIOPATOGENIA

Los anticuerpos del anticoagulante lúpico presentan una asociación más estrecha con la trombosis, y entre ellos los que tienen como objetivo a la β2glicoproteína 1 presentan una mayor asociación que aquellos que tienen como objetivo a la protrombina.

Los anticuerpos anticardiolipinas presentan asociación con las trombosis a títulos entre moderados y altos (>40 GPLU o MPLU).

Los pacientes que presentan ambos tipos de anticuerpos lúpicos y títulos entre moderados y altos de anticuerpos anticardiolipinas son quienes muestran el mayor riesgo de trombosis

MANIFESTACIONES CLINICASMANIFESTACION POSITIVOD PARA AFL (%)

PERDIDA FETAL REPETIDA 72

TROMBOSIS VENOSAS RECURRENTES

38

OCLUSIONES ARTERIALES 37

ULCERAS EN PIERNAS 73

LIVEDO RETICULARIS 38

ANEMIA HEMOLITICA 50

TROMBOCITOPENIA 41

HIPERTENSION PULMONAR 20

Estudio realizado en 500 pacientes.

CRITERIOS DE CLASIFICACION PARA EL SAF

MANIFESTACIONES CLINICAS:

PERDIDA FETAL RECURRENTE

TROMBOSIS VENOSA

OCLUSIONES ARTERIALES

ULCERAS EN PIERNAS

LIVEDOSRETICULARIS

ANEMIA HEMOLITICA TROMBOCITOPENA

DEFINIDO: TITULOS ALTOS DE a FL ( IgG O IgM ˃ 5 DE)

PROBABLE:

UNA MANIFESTACION CLINICA Y TITULOS ALTOS DE a FL O DOS O MAS MANIFESTACIONES CLINICAS Y TITULOS BAJOS DE a FL ( IgG o IgM ˃2,˂5 DE)

CRITERIOS DE CLASIFICACION PARA EL SAF(SAPORRO)

CLÍNICOS– Trombosis vascular una o más (arterial, venosa, pequeños vasos); sin vasculitis– Morbilidad durante el embarazo– Una o más muertes fetales (>10 semanas)– Uno o más partos prematuros, >34 semanas (eclampsia, Preeclampsia, insuficiencia placentaria)– Tres pérdidas fetales (<10 semanas)

LABORATORIO– aCL (IgG o IgM), dependientes de β2GP-I, niveles medioso altos, ≥ 2 tomas con 6 semanas de diferencia– Anticoagulante lúpico, dos veces con 6 semanas de diferencia

DEFINIDO: un criterio clínico y uno de laboratorio

SAF PRIMARIO

Esta determinad por una predisposición inmunogenetica.

Tambien puede estar relacionado con el LES.

tiene las mismas manifestaciones que el secundario pero hay ausencia de:

1) Otras manifestaciones de LES2) Anticuerpos antinucleares en particular,

los dirigidos contra el ADN de doble cadena

3) Linfopenia persistente, manifestacion muy comun en el LES y ausente en pacientes con el sindrome antifosfolipido primario

Marcador genético:HLA-DR7

SAF SECUNDARIO

La forma secundaria ocurre como consecuencia de otra enfermedad autoinmune, como el lupus eritematoso sistémico, que es una enfermedad en la que se puede producir un daño sobre varios órganos del cuerpo.

Marcadores genéticos: HLA-B8, HLA-DR2, HLA-DR3

SAF/ COFACTORTIPO SE SINDROME

FOSFOLIPIDO EN EL ENSAYO

COFACTOR DESCRIPCION

SECUNDARIO cardiolipina b2gp-i hughes et al., 1986

PRIMARIO cardiolipina b2gp-i alarcón segovia y sánchez guerrero, 1989

PRIMARIO fosfatidilcolina - cabral et al., 1990

PRIMARIO fosfatidiletanolamina

cininógeno o su proteína unidora

berard et al., 1996

PRIMARIO - b2gp-i cabral et al., 1996

SECUNDARIO - b2gp-i alarcón segovia et al., 1997

SAF/ COFACTOR

El incremento de los conocimientos sobre los anticuerpos que aparentan reaccionar con fosfolipidos, los que en verdad reaccionan con ellos y sus diversas interacciones con cofactores de naturaleza proteica han incidido sobre la clasificacion de estos que, ahora se sugiere llamar sindrome antifosfolipido /cofactor.

PATOLOGIA

El punto central del sindrome es la trombosis intravascular que puede presentarse tanto en la circulacion venosa como en la arterial. Se pueden ver comprometidos vasos sanguineos de cualquier tamano, desde los capilares hasta la aorta, y la trombosis se caracteriza por ser una trombosis “blanda”, sin inflamacion.

PATOLOGIA

se caracteriza por ser la trombofilia adquirida mas frecuente y una causa tratable de perdidas repetidas de embarazo.

Asimismo puede ocurrir: trombocitopenia anemia hemolitica autoinmune o ambas. Existen otras manifestaciones clinicas

que forman parte de este sindrome, cuya fisiopatologia no esta claramente determinada.

Tal es el caso, por ejemplo, de la valvulopatia cardiaca, la mielopatia transversa y la corea.

PATOLOGIA

Junto con la trombosis recidivante, que es la manifestacion clinica central, existe una vasculopatia en los pacientes con sindrome antifosfolipido.

Conceptualmente,es importante reconocer que desde el punto de vista clinico puede simular vasculitis; sin embargo, el estudio histopatologico muestra escaso o nulo infiltrado inflamatorio.

FORMACION DE LA LESION El evento histologico inicial es la

trombosis intravascular parcial o total formada por fibrina o una mezcla de fibrina con celulas y otros componentes plasmaticos.

Algunos trombos son murales y se pueden identificar varias capas. Las celulas endoteliales, que son las que se afectan primero, sufren cambios morfologicos intensos que incluyen desprendimiento, edema, necrosis y proliferacion,y pueden adherirse leucocitos.

FORMACION DE LA LESION El siguiente paso es la

recanalizacion, con formacion de canales vasculares de novo. En algunos casos, se forma una sola luz vascular irregular mientras que, en otras ocasiones, la formacion de varios canales le da una apariencia plexiforme a la lesion.

FORMACION DE LA LESION

La consecuencia fisiologica de dicha lesion vascular es la disminucion del flujo vascular.

Las secuelas dependen del territorio afectado y del tiempo en que ocurra la obstruccion vascular. Si ocurre subitamente, sobrevendra necrosis tisular.

La oclusion de una arteria terminal produce un infarto blanco o isquemico (por ejemplo, en el rinon), mientras que la oclusion arterial en un organo que posea una doble circulacion o una gran cantidad de anastomosis producira un infarto hemorragico (porejemplo, el pulmon).

FORMACION DE LA LESION En los casos en que ocurra un

estrechamiento gradual de la luz vascular o un flujo lento, aparecera atrofia del parenquima con las consecuencias fisiologicas predecibles.

Las obstrucciones venosas producen fenomenos fisiologicos diferentes que incluyen estasis sanguinea, hemorragia intersticial y necrosis hemorragica.

SECUELAS

La caracteristica repetitiva de la trombosis en el sindromeantifosfolipido conlleva un daño acumulativo irreversible en diferentes organos.

Sin embargo, según el territorio afectado, el primer evento puede ser responsable de gran morbilidad o, incluso, de mortalidad.

Tal es el caso de la isquemia cerebral, la isquemia miocardica o la gangrena de extremidades, entre otras manifestaciones.

Desde luego, el pronostico dependera del territorio afectado y de la magnitud del evento trombotico, asi como de la recidiva.

TRATAMIENTO

El tratamiento de estos pacientes debe basarse enel uso de: antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes.

Eliminar factores adicionales de riesgo vascular como:

hipertensión arterial Hipercolesterolemia tabaquismo o uso de

anticonceptivos orales que contengan estrógenos.

Profilaxis trombotica primaria Dosis bajas de aspirina

( 75 a 150 mg).

En pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES),una alternativa a la aspirina puede ser el uso de antimaláricos,como la hidroxicloroquina o la cloroquina.

Profilaxis trombotica secundaria Para evitar recaidas o nuevos accidentes

tromboticos:

anticoagulantes orales por tiempo indefinido, mientras no haya episodios o factores de riesgo claros de hemorragia (hipertensión arterial no controlada, edad avanzada, etc.)

mantener un INR entre 2 y 3.

En pacientes que hayan sufrido una trombosis venosa claramente asociada con un factor de riesgo conocido, por ejemplo, la ingestión de anticonceptivos orales, puede considerarse interrumpir la anticoagulación.

TRATAMIENTO DEL SAF CATASTROFICO

Se debe tratar cualquier factor desencadenante como:

antibióticos cuando se sospeche alguna infección.

amputación de cualquier órgano necrosado.

extremo cuidado en los pacientes con síndrome antifosfolípido que deban someterse a una intervención quirúrgica o un procedimiento invasivo).

tratar los continuos accidentes trombóticos y suprimir el exceso de la cascada de citocinas.

TERAPIA DE PRIMERA LINEA

ANTICOAGULACION:

Heparina endovenosa: 5000 und inicialmente seguida de una infusión continua de 1.500 unidades por hora con un control estricto del TTPA, durante 7 a 10 dias.

GLUCOCORTICOIDES: para superar la respuesta excesiva de citocinas en estos pacientes.

metilprednisolona: (1.000 mg/día durante 3-5 días), seguidos con altas dosis de metilprednisolona endovenosa (1-2 mg/kg por día). La dosis se debe mantener de acuerdo con la respuesta terapéutica.

TERAPIA DE SEGUNDA LINEA

Indicada en casos de mala evolución clínica o ante la presencia de una situación que ponga

en peligro la vida del paciente.

Gammaglobulina endovenosa:

eficaz para alcanzar una rápida reducción de los títulos de anticuerpos antifosfolípidos en algunos pacientes.

También es útil en pacientes con trombocitopenia

intensa que no responde a dosis altas de corticoterapia.

La dosis recomendada es de 400 mg/kg por día (aproximadamente,

25 g/día) durante 5 días.

TERAPIA DE SEGUNDA LINEA

Recambio plasmatico

Fibrinoliticos

Ciclofosfamida

Prevencion de las perdidas gestacionales

dosis bajas de aspirina, heparina o ambos

Los glucocorticoides han mostrado falta de eficacia y su morbilidad.

Bibliografia

Tratado hispanoamericano de reumatologia.

https://www.dropbox.com/sh/4766qvvxtn0ok48/uHCq5-x0-j/Reumatologia/TratadoHispanoamericanoReumatologia.rar