Principos básicos de las BPM
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Módulo 13 Diapositiva 1 de 48 OMS - EDM
Parte Tres
Principos básicos de las BPM
Producción estéril
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Producción estéril
Objetivos Revisar los requisitos básicos de las BPM en la
fabricación de productos estériles
Revisar la clasificación del aire para las actividades relacionadas con la fabricación de productos estériles
Revisar los diferentes tipos de métodos de esterilización
Revisar los métodos de garantia de calidad en la fabricación y control de los productos estériles
Considerar los asuntos actuales aplicados en su país.
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Producción estéril
Tipos de productos estériles Esterilizados terminalmente
preparados, llenados y esterilizados
Esterilizados por filtración
Preparación aséptica
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Producción estéril
Requerimientos de BPM para productos estériles Adicional más que reemplazo
Puntos específicos relacionados con la disminución de los riesgos de contaminación
microbiológica material particulado pirógenos
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Producción estéril
Requisitos generales Producción en áreas limpias
Esclusas de aire para entrar
personal artículos
Áreas separadas para las operaciones
preparación de componentes preparación de productos llenado etc
Nivel de limpieza
Aire filtrado
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Producción estéril
Requisitos generales (continuación) Clasificación del aire : Grado A, B, C y D
Aire de flujo laminar:
velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical ) número de cambios de aire muestra de aire
Conformidad con los estándares
Estación de trabajo y ambiente
Barreras tecnólogicas y sistemas automatizados
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Producción estéril
Fabricación de productos estériles Esterilizados terminalmente
preparación: – Grado C: esterilización inmediata después de la filtración
– Grado D: recipientes cerrados
– Grado A: Llenado de parenterales (ambiente Grado C)
– Grado C: Llenado de ungüentos, suspensiones, etc.
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Parte Tres 17.5.1
Producción estéril
Clasificaciones - I
Productos esterilizados terminalmente
Tipo de producto
Preparación de solución
Llenado de solución
PPV y PGV C A/C
PPV y PGV D (recipiente cerrado)) A/C
Otros C C
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Producción estéril
Fabricación de preparaciones estériles Esterilización por filtración
Manejo de materias primas– Grado C
– Grado D: Recipientes cerrados
– Filtración estéril hacia los envases: Clase A (en ambiente Clase B) o Clase C (en ambiente Clase B)
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Parte Tres 17.5.2
Producción estéril
Clasificaciones - II
Productos estériles filtrados
Tipo de producto
Preparación de la solución Llenado de la solución
PPV y PGV C A/B
PPV y PGV C B/C
PPV y PGV D (recipiente cerrado) B/C
Otros productos C B/C
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Parte Tres 17.5.3
Producción estéril
Clasificaciones - III
Productos fabricados a partir de materiales estériles
Tipo de producto
Preparación de la solución
Llenado de la solución
PPV y PGV A/B A/B
PPV y PGV B/C B/C
Otros productos A/B A/B
Otros productos B/C B/C
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Producción estéril
Fabricación de preparaciones estériles Preparación aséptica
Manejo de materiales Todo el procesamiento grado A en ambiente grado B o grado B en ambiente grado C
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Parte Tres 17.16 - 17.21
Producción estéril
Instalaciones físicas Diseño
evitar entradas innecesarias Áreas limpias
superficie lisas, impermeables, intactas fácilmente limpiables sin separaciones, bordes, armarios, equipos no puertas deslizables techos rasos tuberías y ductos lavaderos y drenajes
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Parte Tres 17.22 - 17.23
Producción estéril
Instalaciones físicas Áreas para cambio de ropa
diseñados como esclusas de aire soplados con aire filtrado es deseable que tengan entradas y salidas separadas instalaciones para el lavado de las manos sistemas de cerraduras interconectadas sistemas de alarmas visuales y/o auditivas
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Parte Tres 17.34 - 17.37
Producción estéril
Sanitización Áreas limpias
frecuencia POE
Desinfectantes
alteraciones periódicas control de la contaminación microbiana diluciones, almacenamiento y relleno de recipientes parcialmente
vacios con una nueva dilución Fumigación
Vigilancia
material particulado y microorganismos
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Clasificación del sistema de aire
Producción estéril
Grado En reposo En operación
Número máximo de partículas permitidas /m3 igual o mayor de
0.5 µm 5 µm 0.5 µm 5 µ
A 3 500 0 3 500 0
B 3 500 0 350 000 2 000
C 350 000 2 000 3 500 000 20 000
D 3 500 000 20 000 no definido no definido
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Comparación de varios códigos
Producción estéril
Comparación de diferentes sistemas de clasificación
BPF
OMS
US
Customary
US
209E
ISO/TC
209
CEE
Anexo I BPF
A M 3.5 100 ISO 5 A
B M 3.5 100 ISO 5 B
C M 5.5 10 000 ISO 7 C
D M 6.5 100 000 ISO 8 D
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Parte Tres 17.10 - 17.15
Producción estéril
Personal Ropa
Apropriada al grado del aire
Grado D– cabello, barba y zapatos
Grado C– cabello y barba– bata que cubra hasta las muñecas y el cuello– no fibras
Grado B– máscaras, guantes
Lavandería y cambios
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Parte Tres 17.6 - 17.8
Producción estéril
Personal Numero mínimo en las áreas limpias
procesamiento aséptico inspección y control
Capacitación regular
fabricación higiene microbiología personal externo
Cultivos de tejido animal y de microorganismos
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Parte Tres 17.9,17.11 - 17.12
Producción estéril
Personal
Higiene y limpieza
contaminantes exámenes para comprobar la salud
POEs : Procedimientos de limpieza y de cambios de ropa
Joyería y cosméticos
Módulo 13 Diapositiva 21 de 48 OMS - EDM
Parte Tres 17.24 - 17.33
Producción estérilEquipo
Suministros de aire:
Generación y suministro de aire filtrado bajo presión positiva Patrones de flujo de aire Fallas en el suministro de aire Diferenciales de presión monitoreados y registrados
Correas transportadoras
Esterilización efectiva del equipo
Mantenimiento y reparaciones
Mantenimiento, validación y vigilancia planificados
Plantas de tratamiento de agua
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Producción estéril
Control del ambiente - I
Microbiológico
Aire
Superficies
Personal
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Producción estéril
Monitoreo del ambiente - II
Físico
Partículas
Diferenciales de presión
Cambios de aire
Integridad del filtro
Temperatura/humedad
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Parte Tres 17.38-39, 17.42-43
Producción estéril
Procesamiento Reducir al mínimo la contaminación
Ausencia de materiales inadecuados, por ejemplo, microorganismos vivos
Reducir al mínimo las actividades
movimiento de personal Temperatura y humedad
Fuentes y sistemas de agua
vigilancia registros medidas tomadas
Módulo 13 Diapositiva 25 de 48 OMS - EDM
Parte Tres 17.44-47; 17.50-17.51
Producción estéril
Procesamiento Determinación de la carga biológica
materias primas materiales en proceso
– PAV : filtrados inmediatamente antes de la esterilización– envases cerrados: salidas de liberación de presión
Componentes, materiales y recipientes
generación de fibras no re-contaminación después de la limpieza etapa identificada esterilizado cuando se usan en áreas asépticas
Gas a través de un filtro esterilizante
Módulo 13 Diapositiva 26 de 48 OMS - EDM
Parte Tres 17.52, 17.40
Producción estéril
Procesamiento Validación
procesos nuevos re-validación: Periódica y luego de algún cambio
Proceso aséptico: Llenado de medio estéril (“llenado de caldo”)
simula la operación real medio/medios adecuados número de unidades
– límites aceptables– investigaciones
revalidación: periódica y después de algún cambio
Módulo 13 Diapositiva 27 de 48 OMS - EDM
Parte Tres 17.47,17.48
Producción estéril
Procesamiento Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes, equipos
lavado, secado y esterilización esterilizacióny uso
– límite de tiempo y condiciones de almacenamiento validados
Intervalos de tiempo: Preparación del Producto
preparación y esterilización tan cortos como sea posible tiempo máximo para cada producto
Módulo 13 Diapositiva 28 de 48 OMS - EDM
Producción estéril
Acabado de productos Procesos de cierre validados
Pruebas de integridad
Verificación del mantenimiento de vacío (donde sea aplicable)
Productos parenterales: inspección individual
iluminación y fondo verificación visual roturas validación
Módulo 13 Diapositiva 29 de 48 OMS - EDM
Producción estéril
Sesión de grupo 1 Se les pide visitar una empresa que produce diferentes
líneas de trabajo:
Inyecciones en ampollas y viales, incluyendo insulina, vacunas y productos farmacéuticos termoestables.
Ungüentos oftálmicos estériles Describir el tipo de instalación que esperarían encontrar
Enumerar las áreas típicas, su propósito y la clasificación del aire
Módulo 13 Diapositiva 30 de 48 OMS - EDM
Producción estéril
Posibles temas de discusión Mal diseño de las instalaciones
Mal diseño de los sistemas como agua, ventilación o aire acondicionado
Flujo de personal
Flujo de material
Falta de validación o calificación
Instalaciones antiguas que no cumplen con los requerimientos adecuados
Módulo 13 Diapositiva 31 de 48 OMS - EDM
Producción estéril
Posibles temas de discusión (cont...) Niveles de partículas/microorganismos
Diferenciales de presión
Cambios de aire
Temperatura/humedad
Módulo 13 Diapositiva 32 de 48 OMS - EDM
Parte Tres 17.53 - 17.55
Producción estéril
Esterilización Métodos de esterilización
esterilización por calor: método de elección Validación
todos los procesos no es un método compendial soluciones no acuosas u oleosas
Idoneidad y eficacia
parte de la carga tipo de carga repetida: anualmente y después de algún cambio
Módulo 13 Diapositiva 33 de 48 OMS - EDM
Parte Tres 17.56 - 17.57
Producción estéril
Esterilización Indicadores biológicos
Diferenciación entre productos esterilizados y no esterilizados
etiquetado cinta de autoclave
Módulo 13 Diapositiva 34 de 48 OMS - EDM
Parte Tres 17.58 - 17.60
Producción estéril
Esterilización por calor Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y temperatura
parte mas fria validada segundo detector independiente indicadores
Fase de calentamiento
cada carga determinada Fase de enfriamiento
no contaminación fugas de los recipientes
Módulo 13 Diapositiva 35 de 48 OMS - EDM
Parte Tres 17.61- 17.63
Producción estéril
Esterilización por calor húmedo Materiales permeables al agua
Vigilancia de la temperatura, tiempo y presión
Registrador y controlador independiente
Indicador independiente
Prueba de drenaje y fugas
Remoción del aire
Penetración del vapor, calidad del vapor
Contacto con todas las partes de la carga, tiempo y temperatura
Módulo 13 Diapositiva 36 de 48 OMS - EDM
Parte Tres 17.64
Producción estéril
Esterilización por calor seco
Circulación de aire y presión positiva en la cámara
Aire filtrado
Deben registrarse la temperatura y el tiempo
Remueve pirógenos
validación (pruebas de enfrentamiento con endotoxinas)
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Parte Tres 17.65 - 17.67
Producción estéril
Esterilización por radiación Adecuada para productos y materiales termosensibles
confirmar lo adecuado del método para el material la irradiación ultravioleta no es aceptable
Contrato de servicios
Medición de dosis
Dosímetros
mediciones cuantitativas número, ubicación y calibración
Indicadores biológicos
Discos de colores
Módulo 13 Diapositiva 38 de 48 OMS - EDM
Parte Tres 17.67 - 17.70
Producción estéril
Esterilización por radiación Registro del lote
Validación
densidad de los paquetes Confusiones: Materiales irradiados y no-irradiados
Dosis: Espacios de tiempo predeterminados
Módulo 13 Diapositiva 39 de 48 OMS - EDM
Parte Tres 17.71 - 17.76
Producción estéril
Esterilización por gas de óxido de etileno Unicamente cuando no es practicable otro método
Efecto del gas sobre el producto
Desgasificación (límites específicos)
Contacto directo con las células microbianas
naturaleza y cantidad de materiales de empaque Equilibrio de humedad y temperatura
Control de cada ciclo
tiempo, presión temperatura, humedad concentración del gas
Módulo 13 Diapositiva 40 de 48 OMS - EDM
Parte Tres 17.77
Producción estéril
Esterilización por gas de óxido de etileno Almacenamiento post-esterilización
ventilación límites definidos de gas residual proceso validado
Aspectos de seguridad y toxicidad
Módulo 13 Diapositiva 41 de 48 OMS - EDM
Producción estéril
Esterilización por filtración Recipientes esterilizados previamente
Tamaño nominal del poro 0.22 µm o menos
elimina bacterias y mohos no elimina virus o micoplasmas
Doble capa de filtros o segunda filtración
No filtros de asbesto o que liberen fibras
Ensayos de integridad de los filtros
Tiempo de duración y diferencia de presión validados
Módulo 13 Diapositiva 42 de 48 OMS - EDM
Producción estéril
Esterilización por filtración Duración del uso
un día de trabajo o validado
Interacción del filtro con el producto
remoción de ingredientes liberación de sustancias
Módulo 13 Diapositiva 43 de 48 OMS - EDM
Producción estéril
Sesión de grupo 2 Considerando la misma empresa de la sesión de grupo
anterior, discutir el proceso de esterilización.
Enumeren todos los artículos que necesitarán esterilizarse.
¿Cuáles son las características claves que deben encontrar en cada situación de esterilización?
¿Cuáles aspectos deberían ser validados?
Módulo 13 Diapositiva 44 de 48 OMS - EDM
Producción estéril
Temas de discusión posibles Autoclave - sin válvula de presión
Autoclave - sin registrador de temperatura
Autoclave - vapor sobrecalentado
Área limpia - diferenciales de presión
Exposición de placas de sedimentación
Cerraduras interconectadas apagadas
Gabinetes de flujo laminar oxidados
Filtros HEPA no probados regularmente
Módulo 13 Diapositiva 45 de 48 OMS - EDM
Producción estéril
Control de calidad
Control de calidad
Ensayos de esterilidad
Ensayos de endotoxina
Módulo 13 Diapositiva 46 de 48 OMS - EDM
Producción estéril
Ensayos de esterilidad Muestras representativas del lote
llenado aséptico
– al comienzo y al final del lote, o interrupción esterilización por calor
– parte mas fría de la carga Última de una serie de medidas de control
Ensayos adecuados de la instalación (p.e.. Clase A en ambiente B)
Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a
investigación:
– tipo de microorganismo
– registros de lote, registros del control de ambiente
Módulo 13 Diapositiva 47 de 48 OMS - EDM
Producción estéril
Ensayos de pirógenos Método del conejo
Método del LAL (control de endotoxina)
Productos inyectables
agua, producto intermedio, producto terminado método de farmacopea validado para cada tipo de producto siempre para agua e intermediarios
Fallas del ensayo
causas investigadas acción correctiva
Módulo 13 Diapositiva 48 de 48 OMS - EDM
Producción estéril
Sesión de grupo 3
Considerando la misma empresa de la sesión anterior, diseñar un plan para el control de la instalación.
Enumerar los parámetros a ensayar, las pruebas a utilizarse, los criterios de aceptación y la frecuencia de los ensayos.