Moléculas de MHC y presentación de los antígenos a los linfocitos T

Las principales funciones de los linfocitos T son terminar con las infecciones producidas por algunos microbios intracelulares y activar otras células, como los macrófagos y los linfocitos B.

Hay muy pocos linfocitos T vírgenes específicos frente a cualquier antígeno, y este pequeño número debe ser capaz de localizar el antígeno extraño y eliminarlo. Es imposible que los pocos linfocitos T específicos frente a cualquier antígeno patrullen constantemente por todos los posibles tejidos por los que los antígenos pueden entrar o producirse. Se requiere un sistema especializado de captura y transporte del antígeno hasta los órganos linfáticos a través de los que circulan los linfocitos T y en los que pueden iniciarse las respuestas. Las células especializadas se llaman células presentadoras de antígenos (APC).

La tarea de presentar los antígenos asociados a la célula del anfitrión a los linfocitos T CD4+ y CD8+ la realizan proteínas especializadas llamadas moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) que se expresan en las superficies de las células del anfitrión. (Abul K. Abbas, 2015)

La mayoría de los linfocitos T reconocen solo péptidos cortos, mientras que los linfocitos B pueden reconocer péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, glúcidos, lípidos y sustancias químicas pequeñas. Las respuestas inmunitarias mediadas por el linfocito T suelen estar inducidas por antígenos proteínicos extraños mientras que las respuestas inmunitarias humorales las inducen proteínas y antígenos no proteínicos.

Algunos linfocitos T son específicos de sustancias químicas pequeñas, es probable que las sustancias químicas, llamadas haptenos, se unan a proteínas propias, incluidas las moléculas del MHC, y que los linfocitos T reconozcan los péptidos conjugados con el hapteno o las moléculas del MHC alteradas, hay algunas poblaciones pequeñas de linfocitos T que son capaces de reconocer antígenos no proteínicos.

El reconocimiento del MHC es también necesario para la maduración de los linfocitos T CD4+ y CD8+, y esto asegura que todos los linfocitos T maduros se restrinjan al reconocimiento únicamente de moléculas del MHC con antígenos unidos.

Las vías frecuentes a través de las cuales antígenos extraños, como los microbios, entran en el anfitrión son la piel y el epitelio de los sistemas digestivo y respiratorio. La piel, el epitelio de la mucosa y los órganos parenquimatosos contienen numerosos capilares linfáticos que drenan la linfa desde estos lugares

hacia los ganglios linfáticos regionales. Algunos antígenos son transportados en la linfa por las APC que capturan el antígeno y entran en los vasos linfáticos, y otros antígenos pueden estar libres. Los antígenos se concentran en los ganglios linfáticos, que están interpuestos a lo largo de los vasos linfáticos y actúan como filtros que recogen muestras de la linfa antes de que llegue a la sangre y cuando llegan al torrente sanguíneo son capturados por el bazo. (Abul K. Abbas, 2015)

Las células dendríticas están en la mayoría de los tejidos y abundan en los órganos linfáticos y en las interfaces con el ambiente externo, como la piel y los tubos digestivo y respiratorio.

Las DC clásicas son el subgrupo de células dendríticas más numeroso en los órganos linfáticos. La mayoría de ellas derivan de precursores mielocíticos, que migran desde la médula ósea para diferenciarse en células dendríticas residentes en los tejidos linfáticos y no linfáticos. Sin infección ni inflamación, las células dendríticas clásicas capturan antígenos tisulares y migran a los ganglios linfáticos de drenaje pero no producen las citosinas ni las moléculas de membrana necesarias para inducir respuestas inmunitarias eficaces.

La función de estas células dendríticas puede ser presentar antígenos propios a los linfocitos T autorreactivos y, así, causar la inactivación o muerte de los linfocitos T o generar linfocitos T reguladores. Estos mecanismos son importantes para mantener la autotolerancia y evitar la autoinmunidad. Ante un encuentro con microbios o citosinas, las células dendríticas se activarán aumentan las moléculas coestimuladoras, producen citosinas inflamatorias y migran desde los tejidos periféricos a los ganglios linfáticos de drenaje, donde inician las respuestas de los linfocitos T. (Abul K. Abbas, 2015)

Las células dendríticas clásicas pueden dividirse en dos subgrupos principales. Uno, identificado por la expresión elevada de BDCA-l/CDlc en los seres humanos o de la integrina CD1 Ib en los ratones, es más potente en su acción de dirigir las respuestas del linfocito T CD4+. El otro subgrupo, identificado por la expresión de BDCA-3 en los seres humanos o, en los ratones, del CD8 en los tejidos linfáticos o la integrina CD 103 en los tejidos periféricos, es particularmente eficiente en el proceso de la presentación cruzada

Las DC plasmocitoides se parecen a las células plasmáticas Se desarrollan en la médula ósea a partir de un precursor que también da lugar a las células dendríticas clásicas, y se encuentran en la sangre y en un pequeño número en los órganos linfáticos. Al contrario que las células dendríticas clásicas, las células dendríticas plasmocitoides son poco fagocíticas y no toman muestras de antígenos ambientales. La principal función de las células dendríticas plasmocitoides es secretar grandes cantidades de interferones del tipo 1 en

respuesta a las infecciones víricas, las células dendríticas plasmocitoides también se diferencian en células que se parecen a las células dendríticas clásicas e intervienen en la presentación de antígenos a los linfocitos T específicos frente a los virus.

Las células dendríticas en reposo residentes en los tejidos expresan receptores de membranas, como las lectinas del tipo C, que se unen a los microbios usan estos receptores para capturar e interiorizar por endocitosis a los microbios o sus productos, y después procesar las proteínas ingeridas en péptidos capaces de unirse a moléculas del MHC. (Abul K. Abbas, 2015)

En el momento en que se capturan antígenos microbianos, los productos de los microbios son reconocidos por los receptores del tipo toll y otros receptores de reconocimiento del patrón innatos en las células dendríticas y en otras células, lo que genera respuestas inmunitarias innatas. Las células dendríticas también comienzan a expresar el receptor para quimiocinas CCR7, que es específico de dos quimiocinas, CCL19 y CCL21, que se producen en los vasos linfáticos y en las zonas del linfocito T de los ganglios linfáticos, atraen a las células dendríticas portadoras o de antígenos microbianos hacia los linfáticos de drenaje, finalmente, a las zonas de linfocitos T de los ganglios linfáticos regionales, los linfocitos T vírgenes mi gran a las mismas regiones de los ganglios linfáticos donde se concentran las células dendríticas portadoras de antígenos la localización conjunta de la célula dendrítica activada portadora del antígeno y de los linfocitos T vírgenes maximiza las posibilidades de que linfocitos T con receptores para el antígeno se encuentren con el antígeno. Las células dendríticas activadas expresan grandes cantidades de moléculas del MHC con péptidos unidos, así como coestimuladores necesarios para activar al linfocito T. Los linfocitos T vírgenes que recirculan a través de los ganglios linfáticos se encuentran con una APC potente con la capacidad de activar linfocitos T y los linfocitos T específicos se activan frente al complejo expuesto de péptido-MHC. (Abul K. Abbas, 2015)

EL receptor que reconoce péptidos antigénicos específicos presentados por moléculas MHC de clase I y II es el receptor de los linfocitos T (TCR). El TCR actúa junto con las moléculas de la superficie celular accesorias, llamadas correceptores, para estabilizar la unión de las células presentadoras de antígeno con los linfocitos T. (Kierszenbaum, 2 ed)

El MHC se descubrió en estudios de trasplante de tejidos, mucho antes de que se aclararan la estructura y la función de las moléculas del MHC, genes heredados debían participar en el proceso de rechazo de tejidos, los investigadores produjeron cepas de ratones endogámicas mediante cruces repetidos de hermanos. Los ratones endogámicos eran homocigotos en todos los loci génicos y

cada ratón de una cepa endogámica tenía la misma composición génica que cualquier otro ratón de la misma cepa. Estos investigadores demostraron que una sola región génica es responsable, sobre todo, del rechazo rápido de injertos tisulares, y a esta región se la llamó locus de histocompatibilidad principal, se producían fenómenos de recombinación ocasionales dentro del locus H-2 durante el cruce de diferentes cepas de ratones, lo que indicaba que, en realidad, tenía varios genes diferentes, aunque estrechamente ligados, muchos implicados en el rechazo del injerto. La región génica que controlaba el rechazo del injerto y contenía varios genes ligados se denominó complejo principal de histocompatibilidad.

El MHC humano se descubrió buscando moléculas de la superficie celular en un sujeto que fueran reconocidas como extrañas por otro sujeto, se descubrió que los sujetos que habían recibido múltiples transfusiones sanguíneas y pacientes que habían recibido trasplantes renales contenían anticuerpos que reconocían células de la sangre o el riñón de los donantes, y que las mujeres multíparas tenían anticuerpos circulantes que reconocían células paternas. Las proteínas reconocidas por estos anticuerpos se denominaron antígenos leucocíticos humanos (HLA), la herencia de alelos particulares del HLA es un determinante importante de la aceptación o el rechazo del injerto, las proteínas H-2 del ratón y las proteínas del HLA tenían, estructuras básicas similares, los genes que determinan el destino de los tejidos injertados están en todas las especies de mamíferos y son homólogos a los genes H-2 identificados por primera vez en los ratones a estos se les llama genes del MHC.

Las moléculas de la clase 1 del MHC están compuestas de una cadena α con tres dominios α1, α2 y α3 (Kierszenbaum, 2 ed), dispuesta en un complejo no covalente con un polipéptido no polimórfico llamado microglobulina β2 no codificada en el locus del gen MHC (Kierszenbaum, 2 ed). Las moléculas de la clase II del MHC contienen dos cadenas polimórficas codificadas por el MHC, una cadena α y una cadena β. Ambas clases de moléculas del MHC constan de una hendidura extracelular de unión al péptido, una región similar a la Ig no polimórfica, una región transmembranaria y una región citoplásmica. (Abul K.Abbas, 2015)

Tipos de moléculas

• Clase I (CMH-I). Presentan antígenos citoplasmáticos o endógenos (sintetizados intracelularmente, p. ej. los de origen viral o tumoral y procesados por el proteasoma) a las células Tc-CD8 (citotóxicas).

• Clase II (CMH-II). Presentan antígenos intravesiculares o exógenos (sintetizados extracelularmente y procesados por los lisosomas) a las células Th-CD4 (cooperadoras). (Robledo, 2009)

Moléculas CMH-I

Clásicas: A, B, C se expresan en la superficie de todas las células, excepto en las del trofoblasto, eritrocitos y neuronas. Su principal función es la presentación de antígenos al linfocito TCD8.

No-clásicas: CD1- Presenta glicolípidos bacterianos. Se expresa en todas las células y en el trofoblasto inhibe al linfocito NK, lo que favorece la tolerancia fetal; no interacciona con T. No se expresa en la superficie celular, si lo hace, regula a NK y TCD8. Se expresa en células del timo y del trofoblasto, donde inhibe a NK. H- Codifica a la proteína HFe que regula negativamente la absorción de hierro, su alteración se asocia conhemocromatosis. (Robledo, 2009)

Moléculas CMH-II

Clásicas: DP, DQ, DR se expresan, constitutivamente, en la superficie de las células participantes en la «respuesta inmune» (fagocitos y linfocitos), pero por activación con IF γ se pueden expresar en otras células que, como los fibroblastos, queratinocitos, cebadas y endoteliales, también participan en esta respuesta.

No-clásicas: DM, DN, DO se encuentran en vesículas intracelulares. DM favorece la unión del CMH-II con el péptido antigénico.

La activación de los linfocitos T se inicia cuando el receptor de los linfocitos T (TCR) reconoce a péptidos unidos a las moléculas HLA-I o HLA- II y se produce el proceso de interacción celular. Una vez activados estos linfocitos producirán prioritariamente citosinas o factores citotóxicos, según se trate de linfocitos Th o Tc respectivamente (Peña Martinez, 2014)

Uno de los primeros eventos bioquímicos que ocurren en los linfocitos T después de la interacción HLA-péptido-TCR, es la fosforilación en tirosina, principalmente de las cadenas zeta no polimórficas del CD3. Estas cadenas poseen en sus dominios intracitoplasmáticos unas regiones denominadas ITAM (Immunoreceptor Tyrosine‐based Activation Motifs) que se fosforilan por la acción de las tirosina cinasas c‐lck  y c‐fyn.

Una vez que los ITAM son fosforilados en sus residuos tirosina, se convierten en sitios específicos de acoplamiento donde se une a la proteína citoplásmica ZAP‐70, que pertenecen a la familia de enzimas proteincinasas. Ejerce así el ZAP‐70,

que se encuentra tanto en células T como NK, un papel crítico en  la cascada de señalización intracelular fosforizando nuevos substratos. (Peña Martinez, 2014) El ZAP‐70 actúa fosforilizando sobre ciertos adaptadores, con lo cual prosigue la cascada de transmisión de señal de activación. Entre estos adaptadores se encuentran el estabilizador de células T activadas (LAT) y la proteína específica de leucocito que contiene SH2 (SLP‐76). Después de la activación de estos adaptadores se producirá la fosforilación en tirosina de la enzima fosfolipasa C gamma (PLC‐gamma) que es crucial en todo el proceso de la cascada de transmisión de señales. (Peña Martinez, 2014)

BibliografíaAbul K. Abbas, A. H. (2015). Inmunología celular y molecular. Barcelon: Elsevier.

Kierszenbaum, A. L. (2 ed). HISTOLOGÍA Y BIOLOGÍA CELULAR Introduccion a la anatomia patologica. Barcelona: Elsevier.

Peña Martinez, J. (2014). Inmunologia en linea. Obtenido de http://inmunologiaenlinea.es/index.php/03mmm-9/t

Robledo, G. B. (2009). Complejo mayor de histocompatibilidad. Revista de la Faculta de Medicina de la UNAM, 86-89.

UNIVERSIDAD AUTONOMA DEL ESTADO DE MEXICO

UNIDAD ACADEMICA PROFESIONAL CHIMALHUACAN

MEDICO CIRUJANO

“RESUMEN PROCESAMIENTO Y PRESENTACION DE ANTIGENOS COMPETENCIA VI INMUNOLOGIA”

Que presenta:

Arciniega Duran Ángel

Gpo: 304

Chimalhuacán Estado de México a 10 de Septiembre de 2015