Prof. Dr. Giorgio Giorgi Madrid (2019-20)
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SÍNTESIS DE FÁRMACOS HETEROCÍCLICOS
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ÍNDICE
1. CARBENOS
1. Definición 2. Reactividad 3. Síntesis
2. REACCIONES DE METÁTESIS
1. Catalizadores de Ru: estructura y desarrollo 2. Síntesis
3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
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1. CARBENOS
1. Definición
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1.1 DEFINICIÓN
FOTOLISIS DEL DIAZOMETANO
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1.1 DEFINICIÓN
CARBENOS: Características
1. Especie neutra 2. Especia con 6 electrones de valencia 3. Especie electrófila 4. Carbenos de tipo singlete o triplete
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1.2 REACTIVIDAD
CARBENOS: Configuración electrónica lineal
MUY POCOS SON LINEALES
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1.2 REACTIVIDAD
CARBENOS: Configuración electrónica triplete
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1.2 REACTIVIDAD
CARBENOS: Configuración electrónica triplete
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1.2 REACTIVIDAD
CARBENOS: Configuración electrónica triplete
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1.2 REACTIVIDAD
CARBENOS: Reacciones típicas
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1.2 REACTIVIDAD
CARBENOS: Ciclopropanación.
CARBENO SINGLETE
CARBENO TRIPLETE
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1.2 REACTIVIDAD
CARBENOS: Ciclopropanación
CARBENO SINGLETE (cicloadición [1+2]) CARBENO TRIPLETE (mecanismo radicalario)
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1.2 REACTIVIDAD
CARBENOS: Ciclopropanación
CARBENO SINGLETE
CARBENO SINGLETE
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1.2 REACTIVIDAD
CARBENOS: Ciclopropanación
CARBENO SINGLETE
CARBENO SINGLETE
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1.2 REACTIVIDAD
CARBENOS: Ciclopropanación (Simmons-Smith)
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1.2 REACTIVIDAD
CARBENOS: Diclorocarbeno con fenoles (Reimer-Tiemann)
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1.2 REACTIVIDAD
CARBENOS: Diclorocarbeno con fenoles (Reimer-Tiemann)
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1.2 REACTIVIDAD
CARBENOS: Carbeno con benceno
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1.2 REACTIVIDAD
CARBENOS: Inserción en C-H
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1.2 REACTIVIDAD
CARBENOS: Inserción en O-H
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1.3 SÍNTESIS
CARBENOS: Síntesis generales
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1.3 SÍNTESIS
CARBENOS: Síntesis a partir de diazocompuestos
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1.3 SÍNTESIS
CARBENOS: Síntesis a partir de diazocompuestos
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1.3 SÍNTESIS
CARBENOS: Síntesis a partir de diazocompuestos mediada
por metales
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1.3 SÍNTESIS
CARBENOS: α-eliminación
RECORDATORIO
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1.3 SÍNTESIS
CARBENOS: α-eliminación
BASICIDAD
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1.3 SÍNTESIS
CARBENOS: Síntesis del diazometano
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2. REACCIONES DE METÁTESIS
1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo
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2.1 CATALIZADORES DE Ru: ESTRUTURA Y DESARROLLO
Rutenio
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2. METÁTESIS
1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo Objetivo: Obtener catalizadores de Ru que fueran fáciles de sintetizar, estables
con bases de Lewis y tolerantes con varios grupos funcionales
ROMP
Aplicaron la metodología sintética desarrollada para los catalizadores de W. (ArN)WCl2L3 y ciclopropeno
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2. METÁTESIS
1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo Características:
- Estable en agua. - Estable frente a ácidos y muchos otros grupos funcionales. - Cataliza la ROMP - SÓLO con OLEFINAS TENSIONADAS.
En los sistemas catalíticos de Shrock, la actividad catalítica es proporcional al efecto aceptor de electrones de los ligandos auxiliares. 1. Introducción de ligandos aceptores de electrones pero no mejoró significativamente la actividad catalítica. 2. Sustitución de PPh3 por PCy3, pasando a un ligando donador de electrones
Catalizó la reacción de metátesis con el cis-2-penteno Otras aplicaciones: ROMP y RCM
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2. METÁTESIS
1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo
Características: - Cataliza la ROMP, RCM, CM, ADMET - SÓLO con OLEFINAS MONO y DISUSTITUIDAS. - SÓLO con OLEFINAS RICAS en electrones.
CATALIZADOR DE GRUBBS DE PRIMERA GENERACIÓN
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2. METÁTESIS
1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo
Características: - Menor velocidad de iniciación - Menor actividad catalítica general
Tris(pirazolil)boratos Bases de Schiff Arenos Fosfinas bidentadas
Residuo alcoxialquilideno quelante
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2. METÁTESIS
1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo
Características: - Mayor actividad catalítica general - Mayor velocidad de descomposición
Arenobimetálico Piridina coordenado
Características: - Dificultad para dar la reacción (no metalaciclobutano)
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2. METÁTESIS
1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo
Conclusiones: - Las modificaciones que cambian la geometría de la forma activa no son beneficiosas - Las modificaciones que llevan a una mejor actividad pero incrementan la descomposición no son beneficiosas
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2. METÁTESIS
1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo
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2. METÁTESIS
1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo
CATALIZADOR DE GRUBBS DE SEGUNDA GENERACIÓN
Características: - El efecto donador y el impedimento estérico de NHC (N-heterocyclic carbene) mejora notablemente la actividad del catalizador y el ratio sustrato/catalizador. - Mejora notablemente la robustez del catalizador. - Cataliza metátesis en olefinas tri y tetrasustiuidas (CM, RCM, ROM, ROMP). - Cataliza metátesis en olefinas pobre en electrones.
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2. METÁTESIS
2. Catalizadores de Ru: mecanismo
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2. METÁTESIS
2. Catalizadores de Ru: mecanismo
Metátesis de olefinas: aspectos fundamentales
8
petróleo. Otra desventaja de estos sistemas es su alta sensibilidad a las condiciones
ambientales, oxígeno, humedad y su intolerancia a diversos grupos funcionales2.
1.2.2. Mecanismo. Después de la observación de que la reacción de escisión-
recombinación de olefinas acíclicas hacia mitad de los años 50 y las reacciones de
polimerización de cicloalquenos eran dos versiones de la misma reacción, se dirigió
mucha atención a tratar de elucidar el mecanismo exacto para la recientemente
propuesta reacción de metátesis de olefinas. Durante los años siguientes se hizo un
gran esfuerzo investigativo y se forjó mucho debate en la literatura alrededor del tema
(29,31-35), en los cuales surgieron muchas ideas, pero ninguna que se ajustara a los
datos experimentales. La Figura 1.1 muestra algunos de los intermedios propuestos
durante ese lapso de tiempo, que luego fueron descartados como intermedios válidos
de la reacción.
A B
D CM
Calderon, 1968
M
A B
D C
Petit, 1971
M D
BA
C
Grubbs, 1972
Figura 1.1. Estructuras propuestas para justificar el mecanismo de metátesis de olefinas
En ese mismo período, Yves Chauvin y su estudiante Jean-Louis Hérisson, en el
Instituto Francés del Petróleo, propusieron que la reacción de metátesis de olefinas
debía ser iniciada por un metal-carbeno (31). Aunque la propuesta de Chauvin
explicaba bien los resultados encontrados hasta el momento, no fue acogida de
inmediato y solo varios años después fue confirmada por los trabajos de Thomas Katz
(36-38) , Richard Schrock (39-41) y Robert Grubbs (34).
2 La tolerancia a grupos funcionales se refiere a la estabilidad y reactividad de un catalizador frente a sustratos con grupos funcionales con átomos tales como oxígeno, nitrógeno, azufre, ácidos carboxílicos, aldehídos, entre otros.
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2. METÁTESIS
2. Catalizadores de Ru: mecanismo
PRIMER PASO: REACCIÓN DE INICIACIÓN
CATALIZADOR PRO-CATALIZADOR
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2. METÁTESIS
2. Catalizadores de Ru: mecanismo
SEGUNDO PASO: FORMACIÓN DEL COMPLEJO CON LA OLEFINA
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2. METÁTESIS
2. Catalizadores de Ru: mecanismo
TERCER PASO: FORMACIÓN DEL METALACICLOBUTANO
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2. METÁTESIS
2. Catalizadores de Ru: mecanismo
CUARTO PASO: FORMACIÓN DEL COMPLEJO CON LA OLEFINA
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2. METÁTESIS
2. Catalizadores de Ru: mecanismo
QUINTO PASO: REGENERACIÓN DEL CATALIZADOR
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2. METÁTESIS
2. Catalizadores de Ru: mecanismo
La actividad catalítica general depende de la velocidad de tres procesos: - La reacción de iniciación (disociación de un ligando fosfina) (k1) - La reacción de coordinación con la olefina (k2) - La recoordinación de la fosfina (k_1)
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2. METÁTESIS
2. Catalizadores de Ru: mecanismo
La actividad catalítica general depende de la estabilización del metalaciclobutano
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2. METÁTESIS
2. Catalizadores de Ru: mecanismo
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2. METÁTESIS
2. Catalizadores de Ru: mecanismo
![Page 49: Prof. Dr. Giorgio Giorgi Madrid (2019-20)](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022080104/62e63eb3d5f400359116c3e4/html5/thumbnails/49.jpg)
2. METÁTESIS
2. Catalizadores de Ru: mecanismo
Catalizador de Grubbs de segunda generación
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2. METÁTESIS
2. Catalizadores de Ru: mecanismo
Métodos empleados para la determinación del mecanismo: - Espectrometría de masas en fase gaseosa (ionización por electrospray)
- Métodos computacionales (mecánica cuántica y campos de fuerza)
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2. METÁTESIS
2. Catalizadores de Ru: mecanismo
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2. METÁTESIS
2. Catalizadores de Ru: mecanismo
Catalizador de segunda generación Catalizador de primera generación
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3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
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3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Ciclación: definición del problema sintético
FACTORES ENTÁLPICO
FACTORES ENTRÓPICOS
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3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Ciclación: definición del problema sintético
FACTORES ENTÁLPICO
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3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Ciclación: definición del problema sintético
FACTORES ENTÁLPICO
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3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Solución: Reacciones de METÁTESIS
Anillos intermedios
Macrociclos
Anillos pequeños en sistema espiránico
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3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Solución: Reacciones de METÁTESIS
Anillos intermedios
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3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Inhibidores de la proteína de shock térmico (HSP) 90: anticancerígenos (Synta Pharmaceuticals)
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3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Sulfonamidas cíclicas: anti VHB (Janssen)
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3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Sulfonamidas cíclicas: anti VHB (Janssen)
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3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Solución: Reacciones de METÁTESIS
Macrociclos
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3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Síntesis del núcleo de los inhibidores del factor XIA (Bristol-Myers Squibb): trastornos de la coagulación
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3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Síntesis del núcleo de los inhibidores del factor XIA (Bristol-Myers Squibb): trastornos de la coagulación
![Page 65: Prof. Dr. Giorgio Giorgi Madrid (2019-20)](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022080104/62e63eb3d5f400359116c3e4/html5/thumbnails/65.jpg)
3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Agentes reguladores de NRF2 (GlaxoSmithKline y Astex): EPOC
![Page 66: Prof. Dr. Giorgio Giorgi Madrid (2019-20)](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022080104/62e63eb3d5f400359116c3e4/html5/thumbnails/66.jpg)
3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Solución: Reacciones de METÁTESIS
Anillos pequeños en sistema espiránico
![Page 67: Prof. Dr. Giorgio Giorgi Madrid (2019-20)](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022080104/62e63eb3d5f400359116c3e4/html5/thumbnails/67.jpg)
3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Sistema tricíclico (Merck): anti diabetes de tipo II
![Page 68: Prof. Dr. Giorgio Giorgi Madrid (2019-20)](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022080104/62e63eb3d5f400359116c3e4/html5/thumbnails/68.jpg)
3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Sistema bicíclico (Merck): inhibidor de la proteasa de VIH
![Page 69: Prof. Dr. Giorgio Giorgi Madrid (2019-20)](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022080104/62e63eb3d5f400359116c3e4/html5/thumbnails/69.jpg)
3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Rolapitant (XX): emesis inducida por quimioterápico I
![Page 70: Prof. Dr. Giorgio Giorgi Madrid (2019-20)](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022080104/62e63eb3d5f400359116c3e4/html5/thumbnails/70.jpg)
3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO
Rolapitant (XX): emesis inducida da quimioterápico II