PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA...

PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA EN RECIDIVA O

REFRACTARIA, EN PEDIATRIA (Recidivas LAL/SEHOP-2008)

Sociedades Españolas de Hematología y Oncología Pediátricas

Versión 3 Septiembre 2010

Responsable protocolo: Dra Isabel Badell Serra

PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008 2

INDICE

1. Introducción 3

2. Objetivos 7

3. Estudio em la recidiva 8

4. Definición de grupos de tratamiento 10

5. Esquemas generales del protocolo 13

6. Descripción del protocolo, según grupos de riesgo 16

7. Normas de administración de fármacos 17

8. Tratamiento de soporte 46

9. Evaluación de la toxicidad 51

10. Comité grupo SHOP de Leucemias y otros colaboradores 52

11. Centros de referencia para estudios biológicos 53

12. Consentimiento informado 55

13. Acondicionamientos GETMON del TPH en LAL 60

14. Bibliografía 64

15. Hojas de recogida de datos 66


1.-INTRODUCCIÓN

El grupo SHOP fue fundado en el año 1989 por miembros de las Sociedades Españolas

de Hematología y Oncología Pediátricas, bajo la dirección de los Dres. Cubells y

Bezanilla. El grupo SHOP fue creado con el objetivo de mejorar el diagnóstico y

tratamiento de la Leucemia y el Linfoma en el niño. Este grupo cooperativo español está

constituido actualmente por treinta y nueve centros que tratan a sus pacientes

pediátricos afectos de leucemia o linfoma siguiendo los protocolos SHOP.

Desde el año 1989 hasta la actualidad, se han desarrollado cuatro protocolos

terapéuticos sucesivos SHOP para la leucemia aguda linfoblástica infantil. Se trata de los

protocolos LAL/SHOP-89, LAL/SHOP-94, LAL/SHOP-99 y LAL/SHOP-2005 en los que

se han incluido un total de 1559 pacientes hasta Mayo 2009.

Los aspectos más destacables de estos protocolos se resumen en la Tabla 1. El primer

protocolo LAL/SHOP-89 incluyó un total de 250 pacientes con edades entre uno y

dieciocho años, diagnosticados de leucemia aguda linfoblástica entre 1989 y 1993 en

diecinueve hospitales. El segundo protocolo LAL/SHOP-94, incluyó un total de 423

pacientes diagnosticados en veinticuatro centros, durante los años 1994 al 1998. El

tercer protocolo del grupo, el LAL/SHOP-99, incluyó un total de 527 pacientes

pertenecientes a veinticinco centros. El protocolo más reciente del grupo, y actualmente

vigente, es el LAL/SHOP-2005 que ha incluido hasta Mayo del 2009 un total de 359

pacientes pertenecientes a treinta y nueve centros.

La supervivencia libre de evento (SLE) en la serie global de pacientes en el protocolo

LAL/SHOP-89 es del 0,57 + 0,03 a 20 años; en el protocolo LAL/SHOP-94 es del 0,68 +

0,02 a 15 años y en el protocolo LAL/SHOP-99 es del 0,77 + 0,02 a 10 años. En el

protocolo actual LAL/SHOP-2005 es del 0,83 + 0,04 a 4 años. Se observa diferencia

significativa entre SHOP-89 y SHOP-94 (p=0,0082), entre SHOP-89 y SHOP-99

(p=0,000) y entre SHOP-89 y SHOP-2005 (p=0,0005). También se observa diferencia

significativa entre SHOP-94 y SHOP-99 (p=0,0109) y entre SHOP-94 y SHOP-2005

(p=0,0076), Se expone también la mediana de tiempo de seguimiento de los sucesivos

protocolos. (Fig.1)


Tabla 1. Características de los pacientes de los protocolos de LAL/SHOP.

PROTOCOLOS LAL

SHOP

Remisión completa (RC)

(%)

Exitus en inducción

(%)

Exitus en RC

(%)

Refractariedad

(%)

Recidiva

(%)

Segundo tumor

(%)

SHOP-89

(n=250)

95,6 0,8 0,4 3,6 38 --

SHOP-94

(n=423)

96,5 1,9 3,3 1,7 24,6 0,4

SHOP-99

(n=527)

95 4,2 4,2 0,8 12,3 1

SHOP-2005

(n=359)

96,9 1,1 1,9 1,7 3,9 --

Figura 1. SLE de la serie global de pacientes de los protocolos sucesivos.

Mediana de seguimiento: SHOP-89: 203,1 meses SHOP-94: 141,6 meses SHOP-99: 74,2 meses SHOP-2005: 16,6 meses

-- SHOP - 89: 0,57 ± 0,03 (n=250)

-- SHOP - 99: 0,77 ± 0,02 (n=527)

-- SHOP - 94: 0,68 ± 0,02 (n=423)

-- SHOP - 2005: 0,83 ± 0,04 (n=359)

p=0,0000

p=0,0082

p=0,0109

Supervivencia libre de evento (meses)264 240 216 192 168 144 120 96 72 48 24 0

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

p=0,0005

Probabilidad


Los pacientes con recidiva de leucemia aguda linfoblástica han recibido un tratamiento

homogéneo desde la instauración de los protocolos de recidiva SHOP de la LAL. Los

resultados obtenidos con los sucesivos protocolos de Recidivas de LAL se exponen en

las Figuras 2 a 4. La SLE en el protocolo de Recidivas LAL/SHOP-94 fue del 0,33 + 0,04

a 15 años. En el protocolo de Recidivas LAL/SHOP-2003 han sido incluidos pacientes

con recidiva procedentes de protocolos SHOP, pero también pacientes procedentes de

otros protocolos como PETHEMA. En este protocolo los pacientes con recidivas tardías

(>30 meses) eran 22 (56,4%), 4 con recaída precoz (24-30 meses) (10,3%) y 13 con

recaída muy precoz (<24 meses) (33,3%). Según la localización de la recidiva, ésta era

medular aislada en 30 pacientes (76,9%), recaída en sistema nervioso central un

paciente (2,6%), recaída en testes 2 pacientes (5,1%) y en otras localizaciones o

combinadas en 6 pacientes (15,4%). En el protocolo de Recidivas LAL/SHOP-2003 la

SLE fue del 0,39 + 0,09 a 6 años. Se observa diferencia significativa entre la SLE

alcanzada en pacientes con recidiva tardía respecto a la precoz (p=0,0051).

Figura 2. SLE de 106 pacientes afectos de LAL en recidiva y tratados según el protocolo de Recidivas LAL/SHOP-94.

Probabilidad

0,33 ± 0,04 (n=106)

Mediana de seguimiento: 153,10 meses

Supervivencia libre de evento 211916141297420

1,

,

,

,

0,


Figura 3. SLE de 39 pacientes afectos de LAL en recidiva y tratados según el protocolo de Recidivas LAL/SHOP-2003.

Probabilidad

Figura 4. SLE de 39 pacientes afectos de LAL en recidiva y tratados según el protocolo de Recidivas LAL/SHOP-2003, según el tiempo de recidiva.

Probabilidad

Mediana de seguimiento: 43,13 meses

0,39 ± 0,09 (n=39)


1,

,

,

,

,

0,

Log rank = 8,51p= 0,0142

p=0,0051

Precoz 24-30 m: 0,18 ± 0,15 (n=13)

Muy precoz <24 m: 0 (n=4)

Tardía >30m: 0,53 ± 0,12 (n=22)


1,

,

,

,

,

0,


2.-OBJETIVOS:

1.-Elaborar un protocolo adecuado para los pacientes con recidiva de los protocolos

SHOP de leucemia aguda linfoblástica, especialmente para llos pacientes con recaídas

del protocolo LAL/SHOP-2005.

2.-Individualizar el tratamiento de la recidiva según la localización y el tiempo de

presentación. En recidiva extramedular tardía se considera la posibilidad de finalizar el

tratamiento con un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. En recidiva

medular aislada o combinada y en recidivas extramedulares precoces se propone

finalizar el tratamiento con un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.

3.-Seguir el esquema del protocolo LAL/SHOP-2005 con algunas variaciones: a) en la

fase de Inducción, la administración de daunorrubicina se realizará semanalmente y en 1

hora de infusión; b) se suprime la fase de Consolidación, ya que en los Bloques de

Intensificación ya se administran metotrexate y ara-c a altas dosis; c) se introducen

nuevos fármacos para mejorar la calidad de vida del paciente, disminuyendo el número

de punciones intramusculares como es en el caso de la asparaginasa E. Coli nativa

sustituida por la asparaginasa pegilada y disminuyendo también el número de punciones

intratecales con la administración de la citarabina liposomal.

4.-Introducción de un protocolo específico para la leucemia aguda linfoblástica con

recidiva muy precoz presentada antes de 6 meses del diagnóstico y para leucemias

agudas refractarias, es decir en las que no se consigue la remisión citológica completa

con el protocolo de inducción establecido. En el protocolo de leucemia aguda

linfoblástica refractaria se considera la introducción de la clofarabina, asociada a

ciclofosfamida y etoposido, siguiendo el esquema de St. Jude. En caso de leucemia

aguda bifenotípica refractaria con características predominantes de leucemia aguda

mieloblástica, se aconseja la asociación de Clofarabina (40 mg/m2/día x5 días) con altas

dosis de ARA-C (1 g/m2/día x5) y teniendo la precaución de administrar la citarabina

liposomal 72 horas después de la última dosis de ARA-C.


3.-ESTUDIO EN LA RECIDIVA: 3.a.-ESTUDIO GENERAL:

• Hemograma completo: incluyendo porcentaje de blastos en sangre periférica.

• Estudio básico de hemostasia: plaquetas, TP, TTPA y Fibrinógeno.

• Bioquímica: electrolitos, LDH, ácido úrico, urea, creatinina, calcio, fósforo, GOT,

GPT y bilirrubina.

• Radiografía de tórax.

• Examen de LCR. 3.b.-ESTUDIO ESPECIFICO (a nivel de médula ósea y/o sangre periférica):

• Estudio morfológico: aspirado medular con tinción de May-Grünwald-Giemsa y

clasificación siguiendo el esquema FAB/OMS. Se debe describir el porcentaje de

blastos en médula ósea.

• Estudio inmunofenotipo: caracterizar la leucemia como LAL y determinar su estirpe

(B o T), su grado de maduración y la presencia de antígenos pertenecientes a otras

estirpes (antígenos mieloides, leucemia bifenotípica). La positividad se define como la

observación de un marcador en >20% de los blastos. Hay que tener en cuenta la

posibilidad de cambios respecto al diagnóstico inicial.

El panel mínimo incluye los siguientes marcadores: CD79a, CD3, IgM, TdT y MPO

(citoplasma/nuclear), CD10, CD20, CD19, CD33, CD13, CD117, CD22, CD45, CD66,

CD8, CD4, CD3, CD5, CD7, CD38 y HLA-DR.

• Estudio citogenético y molecular: Es imprescindible su estudio. En el caso de no

poderse realizar en el centro, debe contactarse con un hospital de referencia (ver

centros de referencia). Hay que tener en cuenta la posibilidad de nuevos hallazgos

respecto al diagnóstico inicial.


3c.- Tipaje HLA: debe realizarse en la recidiva, para comprobar la posibilidad de

donante HLA idéntico familiar o para iniciar la búsqueda de donante no emparentado de

progenitores hjematopoyéticos.

3d.-OTROS ESTUDIOS: Es aconsejable realizarlos pre-tratamiento, sobretodo en

función de la clínica que presente el paciente.

Ecografía TC tóraco- abdominal TC craneal / RM cerebral Fondo de ojo Ecocardiografía


4.-DEFINICIÓN DE GRUPOS DE TRATAMIENTO: Se establecen 3 grupos de riesgo para el tratamiento, definidos en función del tiempo y

de la localización de la recidiva:

1. Grupo BR (Bajo) 2. Grupo RI (Intermedio) 3. Grupo AR (Alto)

Tiempo de recaída: 1. Muy Precoz (en tratamiento, es decir antes de 24 meses del diagnóstico)

2. Precoz (entre 24 y 30 meses del diagnóstico)

3. Tardía (> 30 meses del diagnóstico) Localización de recaída: 1. Extramedular

2. Medular aislada o combinada

Tipo de recaída Extra-Medular Medular aislada o combinada

Muy precoz (<24 meses) Precoz (24-30 meses) Tardía (>30 meses)

Grupo RI Grupo AR Grupo RI Grupo AR Grupo BR Grupo AR

GRUPO 1.- BAJO RIESGO: EXTRAMEDULAR TARDÍA (TESTES O SNC).

1a.-EXTRAMEDULAR TARDÍA EN TESTES:

-Si presenta afectación testes unilateral: orquiectomía unilateral teste afecto + biopsia

contralateral, y si ésta es negativa, radioterapia testicular.

-Si presenta afectación testes bilateral se indica una de las siguientes opciones:

orquiectomía bilateral o radioterapia a dosis alta.

-En ambas situaciones, se indica: INDUCCIÓN + 3 Bloques de CONSOLIDACIÓN A, B y

C + MANTENIMIENTO hasta 1 año con metotrexate y mercaptopurina.


1b.- EXTRAMEDULAR TARDÍA EN SNC:

Se indica INDUCCIÓN (incluyendo dos dosis de citarabina liposomal intratecal) + 3

Bloques de CONSOLIDACIÓN A, B y C (incluyen 1 dosis de citarabina liposomal

intratecal/ciclo) seguido de una de las siguientes opciones: radioterapia cráneo-espinal

seguida de mantenimiento hasta 1 año o trasplante autólogo de progenitores

hematopoyéticos incluyendo irradiación corporal total en el acondicionamiento.

GRUPO 2.-RIESGO INTERMEDIO: EXTRAMEDULAR PRECOZ O MUY PRECOZ (testes o SNC):

Se indica: INDUCCIÓN + 3 Bloques de Consolidación A, B y C, seguido de un trasplante

de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico familiar o autólogo (según

disponibilidad de donante), incluyendo preferentemente la irradiación corporal total en el

acondicionamiento. La aplicación además de radioterapia cráneo-espinal previa al TPH,

se realizará siguiendo el protocolo de cada centro.

En caso de afectación del SNC, la aplicación adicional de radioterapia cráneo-espinal

previa al TPH, se realizará siguiendo el protocolo de cada centro. En caso de afectación

de testes, se seguirán además las indicaciones expuestas en el apartado de recaída

estramedular tardía en testes.

GRUPO 3.- ALTO RIESGO: MEDULAR AISLADA O COMBINADA (MUY PRECOZ,

PRECOZ O TARDÍA): Se indica: INDUCCIÓN + 3 Bloques CONSOLIDACIÓN A, B y C + TPH Alogénico:

Familiar compatible o bien de Donante no emparentado de Médula Ósea (MO), de

Sangre periférica (SP), de Sangre de cordón umbilical (SCU). Si se asocia afectación del

SNC, debe efectuarse preferentemente el acondicionamiento con radioterapia corporal

total.

Si no se dispone de donante adecuado, puede plantearse la opción de realizar un

trasplante Haploidéntico de SP con depleción T/B.


→ EN CASO DE RECAÍDA MUY TARDÍA (>36 meses del fin de tratamiento): se

considerará la posibilidad de realizar TPH autólogo o quimioterapia de mantenimiento hasta 2 años, en ausencia de un donante alogénico adecuado. → EN CASO DE RECAÍDA MUY PRECOZ (<6 meses del diagnóstico) o bien en caso

LAL REFRACTARIA (es decir si no se consigue remisión completa citológica tras la inducción): se aplicará el protocolo de LAL REFRACTARIA.

→ En pacientes con LAL Philadelphia+, se administrará desde el inicio de la inducción

Imatinib en dosis de 260 mg/m2/día en una sola toma, en dosis máxima de 400 mg, y

con ajuste según toxicidad hematológica.


5.-ESQUEMAS GENERALES DEL PROTOCOLO:

INDUCCIÓN

CONSOLIDACIÓN: BLOQUE A


CONSOLIDACIÓN: BLOQUE B

CONSOLIDACIÓN: BLOQUE C


PROTOCOLO DE LAL REFRACTARIA: ESQUEMA GENERAL:

1º CICLO

Blastos al final del ciclo %

ERM al final del ciclo 2º CICLO (Reducción de dosis, si se consigue remisión completa tras primer ciclo)

/ día

/día

Fecha: (dd/mm/aa)

Fecha: (dd/mm/aa)

Blastos al final del ciclo %

ERM al final del ciclo

Fecha: (dd/mm/aa)


6.-DESCRIPCIÓN DEL PROTOCOLO, SEGÚN GRUPOS DE RIESGO: GRUPO 1: BAJO RIESGO: 1a.-EXTRAMEDULAR TARDÍA EN TESTES:

-Afectación testes unilateral: orquiectomía + biopsia contralateral y si es negativa,

Radioterapia teste.

-Afectación testes bilateral: orquiectomía bilateral o Radioterapia dosis alta.

-Esquema: INDUCCIÓN + 3 Bloques CONSOLIDACIÓN A, B y C + MANTENIMIENTO

hasta 1 año con metotrexate (MTX) y mercaptopurina (MP).

-INDUCCION- Daunorrubicina ev: 30 mg/m2/dosis semanal x 4, en 1hora, días +1,+ 8, +15 y +22

Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 20 minutos, los días +1, +8,+15 y

+22. Dosis máxima 2 mg.

Prednisona ev u oral: 60 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 28 días (+1 a +28)

con disminución a 30 mg/m2/día durante 4 días (+29 a +32) y a 15 mg/m2/día durante 4

días más (+33 a +36) y retirada.

Ciclofosfamida ev: 1.000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, el día +15 y +29 (ver

anexo para hidratación + MESNA).

Asparaginasa pegilada im: 2.500 u/m2/día, día +15, (máximo 3.750 u).

Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +1 y +15.

• Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg.

• Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg.



Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, días +1 y +15, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa

aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de

hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la

administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.


Debe efectuarse un control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar la fase de Inducción.

-CONSOLIDACION-

BLOQUE A:

Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, durante 6 días, (días +1 a +6).

Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima

2 mg.

Metotrexato ev*: 5 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 4,5 g/m2 en 24 horas, seguido

del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +1.

Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4

dosis, durante los días +5 y +6.

Asparaginasa pegilada im: 1.000 u/m2/día, dosis única día +6.

Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +9. Pacientes menores de 1

año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años,

dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg.

Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, el

día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte

0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de



Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis

máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13.

*Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles

heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a

3 g/m2.

Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el Bloque A de consolidación.


BLOQUE B:

Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, diaria durante 6 días, (días +1 a +6).


2 mg.

Daunorrubicina ev: 60 mg/m2, en 1 h, día +1.

Ciclofosfamida ev: 200 mg/m2/día x 5, en infusión de 1 hora, (días +2 a +6) (ver anexo

para hidratación + MESNA).

Metotrexato ev*: 5 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 4,5 g/m2 en 4 horas, seguido del

rescate con ácido folínico, según anexo), el día +6.


Citarabina Liposomal intratecal: dosis según edad, día +9.




• Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg)

Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte








3 g/m2.

Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el Bloque B de consolidación.


BLOQUE C:




VP-16 ev: 100 mg/m2/12 horas, en infusión de 2 horas, un total de 5 dosis, (días +3 al

+5).


Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +7.











Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el Bloque C de consolidación.

-MANTENIMIENTO- Metotrexato im u oral: 20 mg/m2/dosis semanal, hasta completar 1 año de tratamiento

desde el diagnóstico de la recidiva.

Mercaptopurina oral: 60 mg/m2/día, en una toma diaria nocturna, hasta completar 1 año

de tratamiento desde el diagnóstico de la recidiva.

Control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el tratamiento.


1b.- EXTRAMEDULAR TARDÍA EN SNC:

Esquema: INDUCCIÓN (incluyendo dos dosis de citarabina liposomal intratecal) + 3

Bloques Consolidación A, B y C (incluyen 1 dosis de citarabina liposomal intratecal/ciclo),

seguido de RT cráneo-espinal seguida de mantenimiento hasta 1 año o bien trasplante

autólogo de progenitores hematopoyéticos incluyendo irradiación corporal total en el

acondicionamiento.

Si no se dispone en el momento del diagnóstico de citarabina liposomal, se puede

administrar una dosis de triple intratecal con metotrexate, ARA-C e hidrocortisona, según

pauta estándar del protocolo de LAL.

-INDUCCION-

Daunorrubicina ev: 30 mg/m2/dosis semanal x 4, en 1hora, días +1,+ 8, +15 y +22




















-CONSOLIDACION-

BLOQUE A:



2 mg.


















3 g/m2.



BLOQUE B:



2 mg.




















3 g/m2.



BLOQUE C:





+5).














FINAL DEL PROTOCOLO: RADIOTERAPIA CRÁNEO-ESPINAL o TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS AUTÓLOGO Tras bloque C puede seguirse una de las siguientes opciones: radioterapia cráneo-

espinal seguida de mantenimiento hasta 1 año con Methotrexate y Mercaptopurina o bien

trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos incluyendo irradiación corporal total

en el acondicionamiento.


GRUPO 2.-RIESGO INTERMEDIO: EXTRAMEDULAR PRECOZ O MUY PRECOZ (SNC o testes)

Esquema: INDUCCIÓN + 3 Bloques Consolidación A, B y C + RT cráneo-espinal o

realizando preferentemente un TPH Autólogo o Alogénico familiar (según donante), con

irradiación corporal total en acondicionamiento.

En caso de afectación del SNC, la aplicación adicional de radioterapia cráneo-espinal

previa al TPH, se realizará siguiendo el protocolo de cada centro. En caso de afectación

de testes, se seguirán además las indicaciones expuestas en el apartado de recaída

estramedular tardía en testes.

-INDUCCION-

Daunorrubicina ev: 30 mg/m2/dosis semanal x 4, en 1hora, días +1,+ 8, +15 y +22




















-CONSOLIDACION-

BLOQUE A:



2 mg.


















3 g/m2.



BLOQUE B:



2 mg.




















3 g/m2.



BLOQUE C:





+5).













.


FINALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO: TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS ALOGÉNICO FAMILIAR O AUTÓLOGO (según disponibilidad de donante), incluyendo preferentemente irradiación corporal total en el

acondicionamiento (ver esquemas de acondicionamiento de TPH).

Según el criterio individual de cada centro se podrá añadir radioterapia cráneo-espinal

previa al trasplante


GRUPO 3.- ALTO RIESGO: MEDULAR AISLADA O COMBINADA (MUY PRECOZ,

PRECOZ O TARDÍA): Esquema: INDUCCIÓN + 3 Bloques CONSOLIDACIÓN A, B y C + TPH Alogénico por

este orden, según donante: Familiar compatible MO, SP, SCU o Donante no

emparentado MO, SP, SCU o Haploidéntico SP con depleción T/B.

Debe tenerse en cuenta la afectación extramedular para el acondicionamiento.

-INDUCCION- Daunorrubicina ev: 30 mg/m2/dosis semanal x 4, en 1hora, días +1,+ 8, +15 y +22




















-CONSOLIDACION-

BLOQUE A: Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, durante 6 días, (días +1 a +6).


2 mg.


















3 g/m2.



BLOQUE B:



2 mg.




















3 g/m2.



BLOQUE C:





+5).


Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, día +7.












FINALIZACiÓN DEL PROTOCOLO: TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS ALOGÉNICO Se procederá, según donante a:

1.-TPH Alogénico Familiar compatible de MO, SP, SCU

2.-TPH Alogénico de Donante no emparentado MO, SP, SCU

3.-TPH Haploidéntico SP con depleción T/B

(Debe tenerse en cuenta la afectación extramedular para el acondicionamiento)


PROTOCOLO LAL REFRACTARIA: Debe aplicarse cuando no se consigue remisión completa tras la inducción con el

protocolo establecido actualmente LAL/SHOP 2005 o bien cuando presenta recidiva en

los primeros 6 meses de tratamiento.

El esquema de tratamiento consta de dos ciclos de inducción seguido de un trasplante

alogénico de progenitores hematopoyéticos familiar o no emparentado, según

disponibilidad de donante.

Simultáneamente al inicio del protocolo debe iniciarse la búsqueda de donante no

emparentado, si no se dispone de donante familiar HLA idéntico.

1er CICLO DE INDUCCIÓN: Clofarabina ev: 40 mg/m2/día, infusión en una hora x 5 dosis, (días +1 a +5)

VP-16 ev: 100 mg/m2/día, en infusión de 2 horas x 5 dosis, (días +1 a +5).

Ciclofosfamida ev: 450 mg/m2/día, en infusión de 1 hora x 5 dosis (días +1 a +5) (ver













Debe efectuarse un control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar esta fase de Inducción. .


2º CICLO DE INDUCCIÓN: (reducir dosis de Clofarabina a 20 mg/m2 y de VP-16 a 75

mg/m2, si se ha conseguido la remisión con el primer ciclo de inducción)

Clofarabina: 20 mg/m2/día, infusión en una hora x 5 dosis, (día +1 a +5)

VP-16 ev: 75 mg/m2/día, en infusión de 2 horas x 5 dosis, (días +1 a +5).

Ciclofosfamida ev: 340 mg/m2/día, en infusión de 1 hora x 5 dosis (días +1 a +5) (ver













Debe efectuarse un control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar esta fase de Inducción. FINALIZACIÓN DEL PROTOCOLO: TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS ALOGÉNICO Se procederá, según donante y en este orden a:

1.-TPH Alogénico Familiar compatible de MO, SP, SCU

2.-TPH Alogénico de Donante no emparentado MO, SP, SCU

3.-TPH Haploidéntico SP con depleción T/B


7.-NORMAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS METOTREXATO A ALTAS DOSIS:

• Condiciones previas para la administración de Metotrexato (MTX):

• Hemograma adecuado • Función renal normal para su edad • Función hepática: transaminasas y bilirrubina en nivel <3 de toxicidad • pH orina alcalino • Suspender medicamentos que puedan interaccionar con el MTX como AINES,

aspirina y sulfamidas durante la administración del MTX. • Tener en cuenta la monitorización más prolongada en caso de terceros

espacios

• Dosis: 5 g/m2, en dos esquemas de administración:

1.- en infusión ev de 24 horas, de la siguiente forma

• 0,5 g en ½ hora

• 4,5 g en 23 y ½ horas (en bomba de infusión)

2.- en infusión continua ev de 4 horas

*En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para

mutaciones del gen de la MTHFR, así como en aquellos pacientes que presenten

toxicidad grave atribuible al fármaco, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m2 .

• Hidratación y alcalinización urinaria: Desde 12 horas antes de la infusión del MTX hasta la finalización del tratamiento de

rescate, debe administrarse de forma continuada 3.000 ml/m2/día de una solución

bicarbonatada, con el objetivo de mantener un pH en orina alcalino, es decir > 7. La

solución puede ser una de las siguientes:

• Suero Glucosado 5% 500 ml + • Bicarbonato Sódico 1M 20-25 mEq + • Cloruro Potásico 10 mEq + • Cloruro Sódico 20% 5 ml


o bien

• Suero Glucosalino 1/3 500 ml + • Bicarbonato Sódico 1 M 25 mEq + • Cloruro Potásico 10 mEq

En caso de pH < 7, se aumenta la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.

Si se precisa alcalinización rápida puede administrarse una carga de bicarbonato (6 ml/Kg

de Bicarbonato sódico 1/6 M en 30-60 minutos)

En caso de pH > 8, se disminuye la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.

• Administración del Acido Folínico: 1.-En el primer esquema de administración de 5 g/m2 de MTX en 24 horas:

A las 36 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración de Acido

Folínico en dosis de 15 mg/m2/6 horas, continuando su administración hasta que los

niveles séricos de MTX sean inferiores a 0,2 μmol/l o < 2 x10-7 M.

En caso de niveles tóxicos de MTX, debe seguirse el Normograma de Bleyer para la

dosis de Acido Folínico a administrar.

2.-En el segundo esquema de administración de 5 g/m2 de MTX en 4 horas:

A las 24 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración de Acido

Folínico en igual forma que en el anterior esquema.

• Monitorización del MTX: La toxicidad del MTX está más en función del tiempo que actúa que de la concentración

plasmática alcanzada. En este protocolo la administración del MTX en 24 horas hace que

el tiempo de rescate de la alta toxicidad, provocado por una insuficiente eliminación del

fármaco, sea relativamente corto.

A las 48 horas del inicio de su administración pueden haberse instaurado graves

secuelas. Es importante identificar, en las primeras horas de finalizada la administración

del MTX, los pacientes con riesgo de presentar toxicidad y así poder instaurar

precozmente las medidas terapéuticas encaminadas a minimizar dichas secuelas:

aumento de la dosis del Acido Folínico, tratamiento de la insuficiencia renal, etc…


Se realizan extracciones para determinar niveles de MTX, por vía distinta de la de

infusión, a las 2, 6 y 24 h después de finalizada la infusión (tanto para infusión de 4 como

de 24 horas)

Después, en ambos casos, se continúan efectuando determinaciones cada 6-12 horas, a

fin de detectar lo más precozmente posible los niveles < 0,2 μmol/l de MTX y evitar

administraciones innecesarias de Acido Folínico.

En caso de presentar un tercer espacio (ascitis, derrame pleural…), se continúa la

monitorización del MTX durante 24 horas más, después de haber alcanzado el nivel <

0,2 μmol/l de MTX, por si fuera necesario reanudar el Acido Folínico.

• Toxicidad del Metotrexato: La eliminación del MTX se produce en tres fases: primera atribuible a la distribución del

fármaco, segunda a la excreción renal y la tercera a la cesión tisular lenta, circulación

entero-hepática, metabolismo dosis-dependiente y otros factores de menor interés.

Con las determinaciones a las 2 y 6 horas de finalizado el MTX, se puede calcular la vida

media de eliminación inicial, que constituye uno de los parámetros de riesgo de toxicidad.

La vida media se define como el tiempo necesario para que la concentración de un

fármaco se reduzca a la mitad.

Un método fácil y práctico para el cálculo de la vida media, se realiza con un método

gráfico en papel semilogarítmico. Se trasladan a la gráfica las concentraciones de MTX

(ordenadas) a las 2 y 6 horas (abscisas) de finalizado el MTX. Se unen con una línea y se

calcula el tiempo que tarda en pasar de una determinada concentración a la mitad (ver

ejemplo gráfico).

La utilidad de este parámetro es la de predecir el riesgo de toxicidad del MTX de una

forma precoz y evitar secuelas. Se aconseja que

1.-Si la vida media inicial es >3,5 horas debe iniciarse el tratamiento de rescate con

Acido Folínico de inmediato.

2.-Si el paciente presenta a las 48 horas niveles de MTX > 2 μmol/l o > 2 x10-6

M, debe continuarse la administración de Acido Folínico, siguiendo el Normograma de

Bleyer, o el esquema adjunto del St Jude Children’s Hospital. Las equivalencias de

concentraciones de MTX son:


• 1 x10-7 M = 0,1 μmol/L • 1 x10-6 M = 1 μmol/L • 1 x10-5 M = 10 μmol/L • 1 x10-4 M = 100 μmol/L

Esquema basado en las recomendaciones del St Jude Children’s Hospital.

Horas desde inicio delMTX

Niveles de MTX Dosis Ácido Folínico

> 42 h

0,2 – 1 μmol/L 1,1 - 5 μmol/L 5,1 – 10 μmol/L 10,1 – 20 μmol/L 20,1 -50 μmol/L > 50 μmol/L

15 mg/m2 /6h 30 mg/m2 /6h 100 mg/m2 /6h 200 mg/m2 /6h 500 mg/m2 /6h Medidas especiales

NORMOGRAMA DE BLEYER

/ / / / / / / 0 20 40 60 80 100 120 horas Tiempo transcurrido desde el inicio de la perfusión del MTX

Concentración plasmática de MTX (Molar)

10-3 - 10-4 - 10-5 - 10-6 - 10-7 - 10-8 -

Dosis de Acido Folínico

No precisa Acido Folínico

10 mg / m2 / 3 horas

100 mg / m2 / 3 horas

1000 mg / m2 / 6 horas 5 x10-5

5 x10-6

10 mg / m2 / 6 horas 5 x10-7

10-7


EJEMPLO GRAFICO DEL CALCULO DE LA VIDA MEDIA DEL MTX

La semivida de eliminación (T½) también puede calcularse con la siguiente fórmula:

T ½ (h) = ln C2h – ln C6h / 4

T ½ = Vida media, ln = logaritmo neperiano, C2h = concentración a las 2 h, C6h =

concentración a las 6 h

102 4 2 101

8 6 4 2

/ / / / / / / / / / / / / 0 6 horas de finalización infusión de MTX

t ½ = 1,8 horas

Ejemplo para la determinación gráfica de la vida media (t ½) inicial del MTX en papel semilogarítmico. Representamos un paciente que a las 2 horas de finalizar la infusión de MTX presenta unos niveles de 15 μmol/l y a las 6 horas de 3 μmol/l. Se unen con una recta los dos niveles representados en sus horas respectivas. Para calcular la vida media se mide el tiempo que se tarda en que la concentración se reduzca a la mitad, es decir en este caso el tiempo que tarda en alcanzar la concentración de 7,5 μmol/l. Trasladado al eje de las abcisas, es de 1,8 horas, tiempo que no representa riesgo de toxicidad por ser inferior a 3,5 horas.

[MTX] a 2 horas de fin infusión: 15 μmol/l

[MTX] a las 6 h de fin infusión: 3 μmol/l

[MTX]: 7,5 μmol/l


NOTA: Debido a la fotosensibilidad, debe evitarse la exposición solar durante todo el

tiempo de administración del Metotrexato. Aplicar fotoprotección extrema todo el año,

especialmente en los meses de verano en que se aplicará protección ultra.

Preparación y estabilidad:

Estabilidad Sueros Temperatura Concentración

5 días SG 5% Ambiente 1-10 mg/ml

30 días SG 5% Nevera 0,225-24 mg/ml

5 días SF Ambiente 1,25-12,5 mg/ml

30 días SF Nevera 0,225-24 mg/ml

CARBOXYPEPTIDASA G2 Nombres alternativos: CPG2, VORAXAZE, GLUCARPIDASE Mecanismo de acción La carbopeptidasa-G2 abre el terminal glutamato de los folatos y los análogos de los

folatos tales como el metotrexato. En el caso del metrotexato la accion de la CPDG-2

provoca la producción de un metabolito inactivo (DAMPA). Tiene una afinidad mucho

mayor por el metotrexato que el leucovorin y no interfiere con la accion del leucovorin

circulante. La CPG2 puede ser utilizada para tratar pacientes con disfunción renal

provocada por el metotrexato que causa excreción retardada del metotrexato y consigue

una intensa disminución de los niveles de metotrexato (MTX) en suero en pocos minutos Consideraciones previas a su admimistración El uso de la CPG2 queda al criterio del médico responsable en pacientes de cualquier

edad. Su utilización debe ser considerada precozmente en caso de fallo renal producido

por MTX y consecuente excreción retardada del MTX. La toxicidad severa no renal en el

contexto de una excreción retardada del MTX es también una indicación a considerar

para su uso.

Los siguientes criterios justifican el uso precoz de la CPG2 :


1) Concentración de metotrexato en plasma >10 micromoles / l, 48 horas después de la

aplicación del MTX

2) Incremento de la creatinina del 100% o más dentro de las 24 horas tras la

administración de MTX

Efectos adversos En menos del 5% de los pacientes puede aparecer un rash o una reaccion de

hipersensibilidad en las primeras 24-48 horas tras su administración.

Dosis, vía de administración y reconstitución CPG2 se administra por vía intravenosa a la dosis de 50 unidades/kg. Dosis sucesivas

son muy raramente necesarias La CPG2 está disponible en la mayor parte de los paises en viales de 1000 unidades

(2mg de proteina). Debe ser reconstituido en 1-2ml de cloruro sodico al 0,9 % ó en agua

destilada y administrada en 3-5 minutos

Farmacocinética y farmacodinámica La CPG2 reduce los niveles de MTX en el cuerpo en un 98% en 15 minutos. La GPG2 se

elimina completamente del organismo en 8 horas. No se han detectado anticuerpos frente

al CPG2 en más de 300 pacientes testados hasta ahora

Disponibilidad Dado el elevado costo del producto y que su biodisponibilidad es sólo de 3 meses, se

están haciendo gestiones para su almacenamiento en 2 o 3 farmacias hospitalarias

distribuidas geográficamente de modo estratégico.

Entre tanto, ante cualquier necesidad, ponerse en contacto con la Farmacia del Hospital

La Paz o con el representante en España del producto:

Manuel Lherminier, PhD PROTHERICS Calle Javier del Quinto, 10. 28043 MADRID

Tel: 915030669 Móvil: 655832991

E-mail: [email protected] Web: www.protherics.com


ARABINOSIDO DE CITOSINA A ALTAS DOSIS: Requiere hiperhidratación y tratamiento antiemético. Puede observarse rash cutáneo o

fiebre, que deben tratarse sintomáticamente sin necesidad de modificación de dosis. Es

aconsejable la administración simultánea de un colirio de Dexametasona u otro corticoide

desde el inicio del Ara-C hasta 2-7 días después de finalizado.

Para dosis altas, al igual que para la administración intratecal, no se puede utilizar el

diluyente con alcohol benzílico.

Dosis total acumulativa >30 g/m2 se ha asociado con toxicidad cerebelosa irreversible.


Estabilidad Sueros Temperatura Concentración

28 días SG 5% Ambiente/Nevera 1,25-25 mg/ml

28 días SG 5% /SF Ambiente/Nevera 0,05-10 mg/ml

CICLOFOSFAMIDA: En niños con la administración de dosis de 600-1000 mg/m2 es aconsejable la

hiperhidratación (3000 ml/m2/día), alcalinización urinaria y administración de Mesna como

profilaxis de la cistitis hemorrágica. La dosis de Mesna aconsejada, en pacientes

pediátricos con la Ciclofosfamida (CFM) a estas dosis, es del 40% de la dosis de CFM

administrada unos 15-30 minutos antes de la dosis de CFM y repetición de 2 dosis más a

las 4 y 8 horas.


En Suero Fisiológico a concentración de 2-20 mg/ml estable 24 horas a temperatura

ambiente y 7 días en nevera.

ASPARAGINASA PEGILADA Las dosis especificadas en este protocolo se refieren a la Asparaginasa derivada de E.

Coli pegilada y se aconseja por vía intramuscular ya que produce menos reacciones de

hipersensibilidad que su administración por vía intravenosa.


El volumen máximo de la administración intramuscular de Asparaginasa es de 2 ml, en

caso de dosis superiores se recomienda que se administre dividida en dos lugares

distintos de inyección.


Para administración IM de la Asparaginasa debe diluirse el vial en 2 ml de SF (5000

UI/ml) y es estable 24 horas. La PEG-Asparaginasa se administra IM sin diluir.

ASPARAGINASA ERWINIA En caso de hipersensibilidad a la Asparaginasa E. Coli, se administrará la Asparaginasa

Erwinia, cuya dosis deberá ser incrementada en un 50% respecto a la dosis equivalente

de Asparaginasa E-Coli convencional, así como número de dosis indicadas en el

protocolo de LAL/SHOP-2005 en el grupo de alto y muy alto riesgo en las diferentes fases

inducción o bloques de consolidación.

Debe tenerse en cuenta que dicha hipersensibilidad es más frecuente cuando se

reintroduce asparaginasa de nuevo en el tratamiento, tras un periodo de latencia.

ETOPOSIDO o VP-16 Debe administrarse en un mínimo de 2 horas, vigilando la aparición de una posible

reacción alérgica, sobretodo en la primera administración.

Se recomienda la administración a través de un filtro de 0,22 micras ya que el riesgo de

precipitación es elevado.

Es irritante/vesicante, si se presenta extravasación puede producir necrosis (ver

tratamiento de extravasación en anexo).


Estable en Suero Fisiológico y Glucosado 48h horas a temperatura ambiente a

concentraciones ≤0,4 mg/ml y 7 días a concentraciones entre 0,05-0,2 mg/ml.


DAUNORRUBICINA

La Daunorrubicina a dosis de 30 mg/m2 en 1 hora, no precisa de un catéter por vía central

para su administración.

Es vesicante, si se presenta extravasación puede producir necrosis (ver tratamiento de

extravasación en anexo).


Estable en Suero Fisiológico y Glucosado 28 días a temperatura ambiente a

concentración de 0,1 mg/ml y 7 días en nevera a concentración de 0,016 mg/ml.

MERCAPTOPURINA

Debe administrarse por la noche en dosis única. (ver modificación de dosis)

Tomar preferentemente con el estómago vacío (una hora antes o dos horas después de

las comidas). Mantener protegida de la luz. Si se administra junto con alopurinol debe

reducirse la dosis de mercaptopurina a 1/3 (reducir 60-75%).

VINCRISTINA Dosis máxima endovenosa de 2 mg. Debe vigilarse la aparición de neurotoxicidad (íleo

paralítico, secreción inadecuada de ADH…).

Es vesicante, si se presenta extravasación puede producir necrosis (ver tratamiento de

extravasación en anexo).


Estable en Suero Glucosado 30 días en nevera a concentración de 0,08 - 1 mg/ml y 5

días a temperatura ambiente a concentración de 0,08-,1 mg/ml.

CITARABINA LIPOSOMAL DepoCyte®, citarabina liposomal, es una nueva formulación de citarabina de liberación

prolongada que, tras su administración intratecal, se distribuye adecuadamente en el LCR

manteniendo concentraciones citotóxicas durante períodos ≥14 días.

Citarabina liposomal es la formulación de citarabina de liberación prolongada basada en

la tecnología DepoFoam®. En esta formulación, la citarabina se encapsula en cámaras


acuosas microscópicas y esféricas de una matriz compuesta por fosfolípidos, triglicéridos

y colesterol, con un diámetro de 3-30 μm.

Con la administración de citarabina liposomal, se consigue, por tanto:

• Mejor distribución de citarabina en LCR.

• Niveles citotóxicos de citarabina durante al menos 2 semanas en adulto y en

niños durante al menos 8 días.

• Disminución del número necesario de punciones lumbares, lo que implica

mayor calidad de vida para los pacientes y menor utilización de los recursos

sanitarios.

Las precauciones generales en la administración del DepoCyte®, que se han de tener

presentes son: • Administrar, al menos, 1 día después de altas dosis de MTX.

• Administrar, al menos, 72 horas después de altas dosis de ARA-C.

• Administrar glucocorticoides (oral, IV o IT) para prevenir la aparición de la aracnoiditis

química. Tener en cuenta el límite de la dosis máxima de corticoides intratecal y oral a

administrar. Se recomienda no superar la dosis de 4 mg/dosis de dexametasona oral o

intratecal y 20 mg/dosis de hidrocortisona intratecal.

• Se recomienda no administrar concomitantemente con Radioterapia, aunque puede

hacerse de forma secuencial.

• En caso de toxicidad neurológica tras una primera dosis de DepoCyte®, se aconseja

reducción de dosis a la mitad en sucesivas administraciones.

Preparación y estabilidad: DepoCyte®, citarabina liposomal, se presenta en viales de 5ml que contienen 50 mg de

citarabina. Debe almacenarse entre 2 y 8 °C y nunca debe congelarse ni calentarse.

Debido a que el vial no contiene agentes bacteriostáticos, debe utilizarse durante las

4horas posteriores a la apertura del vial y se debe descartar cualquier cantidad no

utilizada del producto.


CLOFARABINA

La Clofarabina a dosis de 40 mg/m2 se administra en 2 horas, si bien en niños con peso

inferior a 20 kg se aconseja su administración en más tiempo. No precisa de un catéter

por vía central para su administración.

Puede provocar toxicidad hepática, estando contraindicado en pacientes con insuficiencia

hepática grave.


El concentrado estéril diluido es química y físicamente estable durante 3 días a

temperatura de 2-8ºC y a temperatura ambiente. Se presenta en viales de 20 mg en 20

ml de solución estéril. Se diluye con suero fisiológivco para su administración.


8.-TRATAMIENTO DE SOPORTE

1.- En los pacientes diagnosticados de recidiva de LAL y teniendo en cuenta la

manifestación clínica puede precisarse hiperhidratación por vía endovenosa con 3

litros/m2/día, con solución glucosalina alcalinizante a fin de mantener un adecuado flujo

renal y evitar la nefropatía úrica. Dicha hiperhidratación se mantiene hasta 8 días

después de iniciado el tratamiento. Se reinstaura con la administración de altas dosis de

Ciclofosfamida, de Metotrexato y de Arabinósido de Citosina.

Se puede aumentar el Bicarbonato hasta conseguir alcalinización de la orina y mantener

pH orina 7-7,5 que es imprescindible para iniciar la quimioterapia.

Puede administrarse Acetazolamida ev, 5 mg/kg/día, en caso de dificultad en la

alcalinización de la orina. Hay que tener en cuenta los riesgos de una excesiva

alcalinización: favorece los síntomas de hipocalcemia y se tiene un mayor riesgo de

precipitación del fósforo en el túbulo renal.

Inicialmente no se debe añadirse Potasio en el suero, hasta observar la evolución clínico-

analítica.

2.- Instaurar balance de líquidos y control de pH de la orina cada 3-4 horas.

3.- Monitorización de urea, creatinina, uratos, sodio, potasio, calcio y fósforo.

4.-Alopurinol oral a dosis de 300 mg/m2/día (en 1-3 dosis/día), que puede aumentarse

hasta 500 mg/m2/día, en caso de hiperuricemia (Dosis máxima 800 mg/día). Administrar

después de las comidas con abundante líquido. Se recomienda iniciar con la

quimioterapia y mantener durante el tiempo necesario.

*Si se precisa administración ev, sustituir por Rasburicasa, indicada en la profilaxis y

tratamiento de la hiperuricemia aguda en pacientes con neoplasia hematológica maligna,

con elevada carga tumoral, y riesgo de lisis o reducción tumoral rápida al inicio de la

quimioterapia, así como en intolerancia oral. Sólo debe utilizarse durante el inicio de la

quimioterapia de inducción, dado que actualmente no existen suficientes datos como para

recomendar ciclos múltiples de tratamiento.


Dosis de Rasburicasa: 0,20 mg/kg/día. La duración del tratamiento oscila entre 5 y 7 días,

según evolución clínica y el riesgo de lisis tumoral.

Se administra una vez al día en una perfusión intravenosa, en 50 ml de solución de suero

fisiológico, durante 30 minutos. En casos de riesgo importante de síndrome de lisis

tumoral, puede administrarse la misma dosis cada 12 horas durante las primeras 72

horas. No se precisa alcalinización si se utiliza Rasburicasa.

5.-Diuréticos: Con una adecuada hidratación, se puede administrar:

-Furosemida 1 mg/kg/día, contínuo o dividido en 2-3 dosis.

-Manitol: 0,5 g/kg/6-8 horas (diluido a ½ en suero fisiológico)

6.-En pacientes con alto riesgo de Síndrome de Lisis Tumoral, como son la

hiperleucocitosis o la existencia de masas tumorales o megalias importantes:

• Instaurar tratamiento único durante 24-48 horas con Prednisona, junto con las

medidas de hiperhidratación, alcalinización y administración de Rasburicasa, antes de

iniciar el resto de quimioterapia.

• Vigilar estrictamente: balance de líquidos, pH orina y analítica (urea, creatinina, uratos,

sodio, potasio, calcio y fósforo).

• Ante la aparición de las siguientes alteraciones, debe considerarse la instauración de

hemofiltración o hemodiálisis:

• Hiperkaliemia >6 mmol/l

• Sobrecarga hídrica (oliguria, balance líquidos positiva)

• Hiperfosfatemia >8 mg/dl

• Hipocalcemia <7 mg/dl

• Aumento de urea y creatinina séricas

• Hiperuricemia

7.- La hipocalcemia no debe corregirse si es asintomática. Si es sintomática, proceder a

la administración en 1-2 horas de Gluconato Cálcico ev 10 mg/kg, diluido en 100 ml de

Suero Fisiológico, y sin mezclarse con la solución bicarbonatada. Repetir si persiste

sintomatología clínica.


Transfusiones: Se debe mantener cifra de Hemoglobina superior a 7-8 g/dl, sobretodo en presencia de

trombopenia y/o clínica hemorrágica.

Mantener cifra de plaquetas superior a 20 x109/l en situación de riesgo hemorrágico, e

inclusive superior a 50 x109/l, en caso de hemorragia o procedimiento invasivo como

colocación de catéter o punción lumbar.

Administración de FILGRASTIM: Tiene como objetivo el reducir los días de neutropenia y conseguir el cumplimiento del

protocolo en dosis y tiempo, lo más ajustadamente posible.

Se aconseja la administración de Filgrastim en dosis de 5 μg/kg/día por vía subcutánea o

bien endovenosa. Por vía endovenosa se administra en 30 minutos y diluyendo el vial de

30 millones UI en 20 ml de Suero Glucosado 5% (incompatible en suero fisiológico). Si se

requiere administrar en más tiempo y más volumen debe añadirse albúmina a la solución

para que el medicamento no quede adsorbido al plástico o cristal.

Debe administrarse de forma empírica tras 3-4 días de finalizada una quimioterapia

considerada como potencialmente mielosupresora, o bien al observar neutropenia

(neutrófilos <0,5 x109/l), manteniendo la administración de Filgrastim hasta 48 horas

después de recuperada la misma.

Debe evitarse administrar quimioterapia en la fase de leucocitosis y neutrofilia post-

administración de Filgrastim.

Las fases subsidiarias de tratamiento empírico son:

• Inducción: después del día +28, administrar durante 4-6 días sólo en caso de

precisar recuperación rápida. Debe tenerse en cuenta la dificultad de valoración

del aspirado medular tras la administración de CSF-G.

• Bloques de Consolidación: durante 7 días tras finalizar cada Bloque.

Soporte anti-infeccioso: Ante fiebre superior a 38,5º o febrícula mantenida, realizar cultivos e iniciar de inmediato

un tratamiento antibiótico empírico dirigido en primer lugar a la cobertura frente a Bacilos

Gram negativos, en segundo lugar frente a Cocos Gram positivos y también según la


clínica, frente a anaerobios. Si el cultivo es positivo para bacilo Gram negativo, añadir

cobertura antibiótica con segundo fármaco. Ante la persistencia de fiebre tras 5 días del

inicio de la antibioticoterapia y en ausencia de cultivos positivos, valorar la posibilidad de

iniciar tratamiento antifúngico empírico.

Profilaxis de la infección por Pneumocystis carinii: Se realiza con Cotrimoxazol oral en dosis de 5 mg/kg/día de Trimetroprim, repartido en 2

tomas diarias, durante tres días a la semana (alternos o consecutivos) Dosis máxima

diaria 320 mg TMT (1600 mg sulfametoxazol).

Debe mantenerse dicho tratamiento profiláctico durante todo el tratamiento quimioterápico

y proseguir en la fase post-trasplante.

Profilaxis antiemética: Se aconseja la administración de Ondansetrón ev u oral en dosis de 5 mg/m2 cada 8

horas, con inicio 30 minutos antes del inicio de la tanda de quimioterapia considerada

como emetizante.

Equivalencia de dosis de corticoides

Prednisona (Dacortin®) 5 mg

Metilprednisolona (Urbason®) 4 mg


ANTÍDOTOS RECOMENDADOS EN CASO DE EXTRAVASACIÓN FÁRMACO VESICANTE

ANTÍDOTO

MODO DE ADMINISTRACIÓN

Doxorrubicina Daunorrubicina Dactinomicina Mitomicina-C Amsacrina Idarrubicina Epirrubicina Mitoxantrone

Dimetilsulfóxido(DMSO) tópico + FRÍO

Aplicar DMSO 99,9% tópico (1,5 ml o 52

gotas) sobre la superficie de la zonaafectada, dejando secar al aire.

Repetir cada 6 horas durante 14 días, Aplicar compresas frías, en ciclos de 15-30

minutos, 3-4 veces al día durante 24 -48horas

Dejar elevada la extremidad afectada.

Vincristina Vindesina Vinblastina Vinorelbina Etopósido Tenipósido

Hialurodinasa (Wyase®) 150 U/ml subcutáneo + CALOR

Reconstituir el vial de hialuronidasa con 1

ml de suero fisiológico 0,9%. Administrar 1 ml de solución de

hialuronidasa 150 U/ml en infiltracionessubcutáneas de 0,2 ml alrededor de la zonaafectada con aguja de 25 G.

Aplicar compresas calientes durante 15minutos, una vez.

Dejar elevada la extremidad afectada.

Mecloretamina Cis-Platino

Tiosulfato sódico 1/6 M subcutáneo

Administrar la solución de tiosulfato a

través del catéter si es posible. Se tienenque administrar al menos 2 ml de soluciónpor cada miligramo de mecloretamina o decisplatino extravasado.

Si no es posible por el catéter, administrarpor vía subcutánea alrededor de la zonaafectada con aguja 25 G.


9.-EVALUACION DE LA TOXICIDAD En cada fase se evaluarán los siguientes parámetros, adaptados de la escala WHO de

toxicidad. Se indicará el grado de afectación máxima.

Toxicidad:

Hematológica: Hemoglobina (g/dl): 0. >=11 g/dl; 1. 9,5-10,9 g/dl; 2. 8-9,4 g/dl; 3. 6,5-7,9 g/dl;

4. <6,6 g/dl

Neutrófilos (mm3): 0. >=2.000; 1. 1.500-1.900; 2. 1.000-1.400; 3. 500-900; 4. <500

Plaquetas (mm3): 0. >=100.000; 1. 75.000-99.000; 2. 50.000-74.000;

3. 25.000-49.000; 4. <25.000

Digestiva: Bilirrubina: 0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN* GOT/GPT: 0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN*

Mucositis: 0. no; 1. dolor, eritema; 2. eritema, ulceras (puede comer sólidos); 3. úlceras (sólo dieta líquida); 4. alimentación imposible

Diarrea: 0. no; 1. transitoria <2 días; 2. tolerable, pero >2 días; 3. intolerable, precisa tto. 4. hemorragia, deshidratación

Náuseas / Vómitos: 0. no; 1. náuseas; 2. vómitos pasajeros; 3. vómitos que requieren tto.; 4. vómitos intratables

Renal: Creatinina: 0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN* Neurológica: Neuropatía periférica: Convulsiones: Ileo paralítico: SIADH: Otras Toxicidades: Hiperglucemia: Alt. Coagulación: Tiflitis: Hipoproteinemia: Exantema: Hemorragia Digestiva: R. Anafiláctica: Cardiotoxicidad: Hemorragia Cerebral: Otras: Infección / Fiebre: Nº de episodios: Episodio nº 1: 1. fiebre sin foco; 2. con foco Localización: 1. Sepsis 2. Cutánea 3. Gastroenteritis 4. Neumonía 5. Urinaria 6. ORL 7. Catéter 8. Meningitis 9. Otros

Germen: 1. Bacteria 2. Virus 3. Hongo 4. Parásito Especificar germen: Episodio nº 2: 1. fiebre sin foco; 2. con foco Localización: 1. Sepsis 2. Cutánea 3. Gastroenteritis 4. Neumonía 5. Urinaria 6. ORL 7. Catéter 8. Meningitis 9. Otros

Germen 1. Bacteria 2. Virus 3. Hongo 4. Parásito Especificar germen

Nº Transfusiones Hematíes: Nº Transfusiones Plaquetas:

N* = límite alto de la normalidad

N* = límite alto de la normalidad

1. Sí 2. No

1. Sí 2. No

1. Sí 2. No


10.-COMITE DEL GRUPO SHOP DE LEUCEMIAS Y OTROS COLABORADORES Dra. Isabel Badell E-mail: [email protected]

Dr. Jesús Estella E-mail: [email protected]

Dr. Rafael Fernández-Delgado E-mail: [email protected]

Dra. Amparo Verdeguer E-mail: [email protected]

Dra. Encarna Bureo E-mail: [email protected]

Dr. José Miguel Couselo E-mail: [email protected]

Dra. Purificación García Miguel E-mail: [email protected]

Dr. Pedro Gomez E-mail: [email protected]

Dr. José Mª Indiano E-mail: [email protected]

Dra. Blanca Lopez-Ibor E-mail: [email protected]

Dra. Montserrat Melo E-mail: [email protected]

Dr. Javier Molina E-mail: [email protected]

Dr. Mª José Moreno E-mail: [email protected]

Dr. Arturo Muñoz E-mail: [email protected]

Dra. Aurora Navajas E-mail: [email protected]

Dra. Susana Rives E-mail: [email protected]

Dra. María Tasso E-mail: [email protected]

OTROS MIEMBROS COLABORADORES DEL GRUPO Dr. Josep Nomdedeu E-mail: [email protected]

(Inmunofenotipo, Molecular y ERM. Hospital Sant Pau)

Dra. Anna Aventín E-mail: [email protected]

(Citogenética. Hospital Sant Pau)

Dra. Mireia Camós E-mail: [email protected]

(Inmunofenotipo, Molecular y ERM. Hospital Sant Joan de Deu)

Dra. Rosa Farré E-mail: rfarre@ hsjdbcn.org

(Farmacia. Hospital Sant Joan de Deu)


11.-CENTROS DE REFERENCIA PARA ESTUDIOS BIOLÓGICOS Se exponen seguidamente los centros de referencia para los diversos estudios biológicos

de la LAL, para aquellos centros que no dispongan de estas metodologías en su centro.

Para el estudio de ERM se referirá una muestra de sangre medular de 3 ml en heparina

Na, bien agitada, tras contactar con el centro de referencia.

Para los otros estudios, contactar previamente con el centro.

Dr. Josep Nomdedeu. Laboratorio de Hematología. Hospital Sant Pau. Barcelona.

E-mail: [email protected]

Dra. Mireia Camós. Laboratorio de Hematología. Hospital Sant Joan de Deu.

Barcelona.Tfno 932532104


Dra. Belén Vidrales. Hospital Universitario de Salamanca


Dr. Félix García Sánchez Unidad de Histocompatibilidad y Biología Molecular

Centro de Transfusión de Madrid Avda de la Democracia s/n 28032 Madrid

Tfno: 913017200 Ext 7255


Dra. Amparo Sempere. Hospital La Fé. Valencia


Dra. Marta Riñón Martinez Gallo Hospital Cruces. Bilbao.


Dra. Mª Angeles Cuadrado. Hospital Marqués de Valdecilla. Santander



Dra. Mª Luz de la Sen. InmunologíaHospital General de Alicante.


Dr. Francisco Ortuño. Servicio de Hematología. Hospital Murcia


Dra. Isabel Abuín. Hospital Clinico. Santiago de Compostela


Dr. Ernesto Roldán. S. Inmunología. Hospital Ramón y Cajal

E-mail:[email protected] Telf: 91 3368154 Fax:91 3368809


12.-CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA EL TRATAMIENTO DE RECAÍDA DE LEUCEMIA AGUDA LINFOBlÁSTICA

El paciente ___________________________________________________ del cual es

usted padre, madre o representante legal, ha sido diagnosticado de recaída de leucemia

aguda linfoblástica en nuestra unidad de

___________________________________________________________

Se trata de una recaída de una enfermedad maligna cuyo tratamiento y pronóstico está

influenciado por múltiples factores: edad, tipo de leucemia, momento de presentación de

la recaída, localización de la enfermedad, respuesta al tratamiento, situación clínica del

paciente, etc... Todos estos puntos le serán explicados por el/los médicos responsables

de su tratamiento.

Los pediatras onco-hematólogos de este centro, en colaboración con otros centros

oncológicos de nuestro país y extranjeros, trabajan conjuntamente para diseñar el mejor

tratamiento para esta enfermedad. El tratamiento se basa fundamentalmente en la

Quimioterapia y en algún caso también Radioterapia. La utilidad de cada uno de estos

tratamientos y su indicación en este proceso específico, le será explicada por los

profesionales responsables en cada momento. Posteriormente, en la mayoría de recaída,

se indicará un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

BENEFICIOS POTENCIALES DEL TRATAMIENTO El empleo de las distintas modalidades terapéuticas: combinación de agentes

quimioterápicos, radioterapia y trasplante de progenitores hematopoyéticos, según el

caso, se aplican para intentar conseguir la curación de la enfermedad. No podemos

recomendar ningún tratamiento alternativo al propuesto.

RIESGOS DEL PROCEDIMIENTO Y DEL TRATAMIENTO

El tratamiento específico lleva asociado una serie de procedimientos y riesgos, que

probablemente ya conocen de la primera fase de la enfermedad y que son los siguientes:


1.- Derivados del estudio para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad: 1.1. Extracciones de sangre para el diagnóstico, valoración de la respuesta al

tratamiento y seguimiento de los posibles efectos secundarios derivados del uso de

los medicamentos a utilizar. 1.2. Estudios de médula ósea mediante aspirado y/o biopsia en la cresta ilíaca o

esternón que pueden conllevar dolor en la zona de la punción y en circunstancias

excepcionales infección secundaria o formación de hematoma. 1.3. Pruebas radiológicas cuyos riesgos potenciales les serán explicados por los

profesionales responsables de su realización. 1.4. Punciones lumbares para administrar medicación y tratar la enfermedad en el

sistema nervioso central o para comprobar la evolución de la misma. Los riesgos

potenciales de este procedimiento son dolor local, infección secundaria, hematomas,

vómitos, cefaleas y síntomas neurológicos derivados de la medicación administrada o

de la irritación que puede producir la propia punción.

1.5. Cirugía con fines diagnósticos y/o terapéuticos cuyos riesgos potenciales les

serán explicados por los profesionales responsables de su realización. 2. Derivados del tratamiento quimioterápico.

2.1. Colocación de catéter venoso central o reservorio subcutáneo: Imprescindible

para la administración de determinados fármacos y para facilitar el acceso venoso

para sueroterapia, quimioterapia y otras medicaciones, transfusiones y extracciones,

mejorando la calidad de vida del paciente.

2.2. Se llama quimioterapia a la administración de diversos medicamentos que

tratan de destruir las células cancerosas. Suelen usarse en combinación para

aumentar su efectividad, constituyendo la poliquimioterapia. Todos ellos tienen

probada eficacia frente a la enfermedad que su hijo/a padece, formando parte de un

protocolo de tratamiento llevado a cabo por múltiples centros de onco-hematología

infantil españoles y extranjeros. La finalidad de la quimioterapia es destruir las células

leucémicas tratando de evitar su proliferación. Estas células por su alto nivel de

multiplicación, son más susceptibles a la quimioterapia que las células sanas. Aunque

estos medicamentos van dirigidos a dañar las células leucémicas, también dañan a


células "normales" de nuestro organismo, especialmente las que comparten con las

leucémicas algunas características, como es el rápido crecimiento (células de la

sangre, células del aparato digestivo, folículos pilosos...), constituyendo lo que se

llaman "efectos secundarios de la quimioterapia". Estos efectos indeseados pueden

aparecer a pesar de usar los medicamentos a las dosis correctas en función del peso,

la edad y las circunstancias especiales del paciente. Estos efectos secundarios

pueden ser divididos en:

2.2.1. Inmediatos: Los que se presentan muy próximos a la administración del

fármaco. Son principalmente vómitos, pérdida del apetito, cambio de humor, molestias

abdominales, dolores musculares, reacciones alérgicas, fiebre, flebitis y dolor en la

zona de administración, etc... Todos ellos son habitualmente de poca intensidad, bien

tolerados y existen medidas de apoyo y medicamentos para hacerlos llevaderos. Un

efecto indeseado es el que se deriva de la posible extravasación local de un

medicamento y el consiguiente riesgo de quemadura de la piel y tejidos circundantes a

la zona de extravasación. Este riesgo se reduce con el uso de catéteres centrales. En

el caso de su hijo/a el médico le explicará la conveniencia o no de colocar un catéter y

de que tipo, variando en función de los quimioterápicos a usar, edad del paciente,

duración total del tratamiento, etc...

2.2.2. Mediatos: Los que aparecen en los días posteriores al tratamiento. Los más

frecuentes son la caída del cabello, que habitualmente se recupera al finalizar el

tratamiento, y la toxicidad sobre la médula ósea. Esta toxicidad es transitoria y se

recupera pasados unos días. Durante estos días se produce un descenso de las cifras

de hemoglobina que puede hacer necesario el uso de transfusiones de glóbulos rojos.

Igualmente descienden las plaquetas que son las células sanguíneas que participan

en la coagulación de la sangre. Su descenso puede dar origen a hemorragias y hacer

preciso el uso de transfusiones de plaquetas para evitar riesgos. Las transfusiones de

glóbulos rojos y plaquetas, que suelen ser imprescindibles, pueden ocasionar

reacciones alérgicas, a veces severas, e infecciones (como hepatitis), aunque todas

las medidas contempladas por la ley para control y manejo de estos productos, son

observadas en este hospital. Finalmente también disminuyen los glóbulos blancos que

son los responsables de defender al organismo frente a las infecciones. Contra ésto


se utiliza una medicación que acelera la recuperación de los leucocitos y otras

medidas de apoyo que pueden incluir antibióticos. A pesar de ello, estas infecciones

en ocasiones pueden ser muy graves y comprometer la vida del paciente.

Estos efectos secundarios comentados son los que con más frecuencia se presentan,

pero existen otros específicos para cada fármaco y que a veces son dependientes de

la propia idiosincrasia (predisposición) del paciente, pudiendo producirse situaciones

no deseadas a pesar de la correcta dosificación y adecuada administración del

medicamento. Son conocidos y para evitar sus riesgos se ponen en marcha medidas

de apoyo y prevención. A pesar de todo, algunos pueden ser graves y poner en riesgo

vital al paciente o determinar algunas secuelas a largo plazo.

2.2.3. Tardíos: Se deben a la toxicidad específica sobre órganos especialmente

sensibles a algunos fármacos (pulmón, aparato cardio-circulatorio, sistema hormonal,

sistema reproductor, etc...). Para evitarla se aplican medidas de prevención durante

los tratamientos, se realizan controles clínicos y/o analíticos antes, durante y después

de dichos tratamientos y finalmente se realiza un seguimiento a lo largo de años en la

consulta externa de la unidad.

Las toxicidades sobre estos órganos, son las más frecuentes aunque existen otras

muchas de mucha menor frecuencia y a veces imprevisibles, porque son

dependientes de la idiosincrasia de cada individuo.

Otro efecto tardío puede ser el desarrollo de un segundo tumor: Existe el riesgo de

desarrollar en muy raras ocasiones una enfermedad maligna secundaria distinta a la

inicial, que aparece años después del tratamiento y que pueden relacionarse con el

empleo de algunos quimioterápicos y de la radioterapia.

3. Existe el riesgo de que la enfermedad no responda adecuadamente al tratamiento,

o de que se observe refractariedad y/o o progresión de la misma durante el tratamiento o

una vez finalizado éste.

CONSENTIMIENTO (Declaración del padre o tutor)


Yo, Dª/D ____________________________________________declaro que me han sido

explicados de forma satisfactoria la naturaleza, propósitos y complicaciones más

frecuentes y/o más importantes del procedimiento. También se me han explicado los

riesgos específicos derivados de la situación particular de mi hijo/a. Todo ello lo he

comprendido y asumo el riesgo de posibles consecuencias desfavorables.

Doy mi consentimiento para la realización del procedimiento descrito, junto a las medidas

complementarias que se consideren y que me han sido explicadas.

Doy mi consentimiento para que los datos evolutivos de mi hijo sean introducidos en la

base de datos del protocolo nacional o internacional correspondiente, manteniendo la

protección de datos que indica la ley,

Doy mi consentimiento para efectuar extracciones de sangre para realizar los estudios

diseñados en cada protocolo para la consecución de mejores resultados.

Puedo retirar este consentimiento en el momento que lo desee y se me garantiza la

confidencialidad de todo lo relacionado con la enfermedad y procedimientos a realizar.

Deseo que se respeten las siguientes condiciones:

Consideraciones derivadas de la situación clínica específica del paciente:

En _________________ a _______de__________________ 20______

Firma del médico que informa Firma del padre/madre o tutor

Fdo. Dr. ______________ Fdo. Dª/D:_____________


13.-ACONDICIONAMIENTOS GETMON DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS EN LAL


DOSIS DE FÁRMACOS EN ACONDICIONAMIENTOS GETMON DE LAL: Se exponen las dosis de los fármacos aplicados en los acondicionamientos del TPH en

LAL, según los esquemas propuestos en el grupo GETMON. Debe tenerse en cuenta el

peso magro del paciente, al calcular la dosis por kg.

No se indican los días de aplicación, ya que depende de la estrategia aplicada en cada

centro en cuanto al orden de administración de la radioterapia, ya sea antes o después de

la quimioterapia.

Irradiación corporal total o ICT: Las dosis más frecuentemente aplicadas son de 12 a 14 Gy en 6 fracciones durante 3

días, con protección pulmonar a partir de 9 Gy.

Ciclofosfamida: Dosis ev de 60 mg/kg/día, durante 2 días, teniendo em cuenta administración de Mesna.

VP-16: Dosis ev de 40 mg/kg/día, durante 1 día.

Busulfan: Salvo en caso de que se disponga de estudios farmacocinéticos para ajustar la dosis a la

AUC (área bajo la curva), se recomienda utilizar el Busulfan por vía intravenosa.

Se puede administrar de dos formas:

1ª.-Una dosis única diaria en infusión ev de 3 horas, según la siguiente tabla:

Tabla de dosificación del Busulfán IV recomendada en niños (1 dosis/día)

Peso

corporal real

< 9 Kg 9 a 16 Kg 16 a 23 Kg 23 a 34 Kg > 34 Kg

Dosis de

Busilvex®

4,0 mg/ Kg 4,8 mg/ Kg 4,4 mg/ Kg 3,8 mg/ Kg 3,2 mg/ Kg


2ª.-Administración ev en 4 dosis/día en infusión ev de 2 horas, hasta un total de 16 dosis,

según el siguiente esquema:

Tabla de dosificación del Busulfán IV recomendada en niños (4 dosis/día)

Peso

corporal

real

< 9 Kg 9 a 16 Kg 16 a 23 Kg 23 a 34 Kg > 34 Kg

Dosis de

Busilvex®

1,0 mg/ Kg 1,2 mg/ Kg 1,1 mg/ Kg 0,95mg/ Kg 0,8 mg/ Kg

Nota: Si se decide utilizar el Busulfán fraccionado en 4 dosis/día (16 dosis en total), se iniciará el acondicionamiento un día antes para administrar el primer día las 2 primeras dosis y el quinto las 2 últimas (total: 5 días). Debe tenerse en cuenta además:

1. En pacientes obesos con peso >34 Kg (como en los adultos obesos) la dosis se debe calcular para el peso ideal o peso ideal ajustado (peso ideal + 50% de la diferencia entre peso actual e ideal) si el peso real supera en más del 25% al ideal.

2. Se debe añadir profilaxis con Clonazepam desde las 12-24 horas anteriores al primer

Busulfán. La primera dosis a 0,025 mg/kg VO (vigilar reacciones paradójicas) y después 0,05 mg/kg cada 12 horas VO hasta 24-48 horas después de la última dosis de Busulfán.

En caso de administración de Busulfan oral: Dosis de 1 mg/kg/6 horas, durante 4 días

(total 16 mg/kg), con ajuste de dosis según estudio farmacocinética, teniendo las mismas

precauciones de profilaxis anticonvulsivante.

Tiotepa: Administración ev de 5 mg/kg/día durante 2 días o 10 mg/kg durante 1 día.

ATG de conejo: Administración ev de 2 mg/kg/día, durante 3 días, finalizando 48 horas antes del TPH.

14.-BIBLIOGRAFÍA


Balduzzi A, Gooley T, Anasseti C et al. Unrelated donor marrow transplantation in children. Blood 1995; 86:3247-56. Badell I, Ortega JJ, Muñoz A, et al. Trasplante alogénico de médula ósea versus autotrasplante en la leucemia aguda linfoblástica en segunda remisión en 113 niños. Resultados del Grupo Español de Trasplante de médula ósea en el niño (GETMON). Sangre 1996; 41:101-8. Oakhill A, Pamphilon DH, Potter MN, et al. Unrelated donor marrow transplantation for children with relapsed acute lymphoblastic leukaemia in second complete remission. Br J Haematol 1996; 94:574-8. Davies SM, Wagner JE, Shu XO et al. Unrelated donor transplantation for children with acute leukaemia. J Clin Oncol 1997; 15:557-65. Borgmann A, Baumgarten E, Schmidt H et al. Allogeneic bone marrow transplantation for a subset of children with acute lymphoblastic leukaemia in third remission. A conceivable alternative?. Bone Marrow Transplant 1997; 20:939-944. Bordignoni P, Esperou H, Souillet G, et al. Total body irradiation-high-dose cytosine arabinoside and Melphalan followed by allogeneic bone marrow transplantation from HLA-identical siblings in the treatment of children with acute lymphoblastic leukaemia after relapse while receiving chemotherapy: a Société Française de Greffe de Moelle study. Br J Haematol 1998; 102:650-65. Lausen BF, Heiman C, Vindelov L et al. Outcome of acute lymphoblastic leukaemia in Danish children after allogeneic bone marrow transplantation. Superior survival following transplantation with matched unrelated donor grafts. Bone Marrow Transplant 1998; 22:325-30. Boulad F, Steinherz P, Reyes B et al. Allogeneic bone marrow transplantation versus chemotherapy for the treatment of childhood acute lymphoblastic leukaemia in second complete remision: a single–institution study .J Clin Oncol 1999; 17:197-207. Zecca M, Pession A, Messina C et al. Total body irradiation, thiotepa and cyclophosphamide as a conditioning regimen for children with acute lymphoblastic leukemia in first or second remission undergoing bone marrow transplantation with HLA- identical siblings. J Clin Oncol 1999; 17:1839-46. Saarinen-Pihkala UM, Gustafsson G, Rindgen O, et al .No disadvantage in outcome of using matched unrelated donors as compared with matched sibling donors for bone marrow transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. J Clin Oncol 2001; 19:3406-14. Bunin N, Carston M, Wall D et al. Unrelated marrow transplantation for children with acute lymphoblastic leukaemia in second remission. Blood 2002; 99: 3151-3157. Al-Kasim FA, Thornley I, Rolland M et al. Single–centre experience with allogeneic bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukaemia in childhood: similar survival after matched-related and matched-unrelated donor transplant. BrJ Haematol 2002; 116:483-490. Dini G, Valchessi MG, Micalizzi C et al. Impact of marrow unrelated donor search duration on outcome of children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. Bone Marrow Transplant 2003; 32: 325-31. Veys P, Amrolla P, Rao K. The role of haploidentical stem cell transplantation in the management of children with haematological disorders. Br J Haematol 2003; 123:193-206. Borgmann A, Baldy C, von Stalkelberger A et al. Unrelated donor stem-cell transplantation compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukaemia in second remission: a matched pair analysis.Blood 2003; 17:635-650.


Jamieson CHM, Amylon MD, Wong RM et al. Allogeneic hemopoietic cell transplantation for patients with high-risk acute lymphoblastic leukaemia in first or second remission using fractionated total-body irradiation and high –dose etoposide: a 15-years experience. Exp Hematol 2003; 31:981-986. Badell I, Muñoz A, Ortega JJ, et al. Long-term outcome of allogeneic or autologous haemopoietic cell transplantation for acute lymphoblastic leukaemia in second remission in children. GETMON experience 1983-1998. Bone Marrow Transpl 2005; 35:895-901. Gaynon PS. Childhood acute lymphoblastic leukaemia and relapse. Br J Haematol 2005; 131:579-89. Hahn T, Wall D, Camitta B et al. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukaemia in children: an evidence –base review. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11:823-61. Henze G, von Stackelberg A. Relapsed acute lymphoblastic leukemia. En Pui CH (editor) Childhood Leukemias.Cambridge University Press Edit (2ª edición) 2006, pág 473-86. Muñoz A, Diaz-Heredia C, Diaz MA, Badell I, et al. Allogeneic hemopoietic stem cell transplantation for childhood acute lymphoblastic leukemia in second complete remission-similar outcomes after matched related and unrelated donor transplant: a study of the Spanish Working Party for Blood and Marrow Transplantation in Children (GETMON). Pediatr Hematol Oncol. 2008; 25:245-59. Methha PA, Davies SM. Hematopoietic cell transplantation for acute lymphoblastic leukaemia in children. En: Thomas ED, Blume KG, Forman SJ (eds.). Hematopoietic cell transplantation. Wiley-Blackwell Edit (4ª edición), 2008; pág: 806-26.


15.-HOJAS DE RECOGIDA DE DATOS Se enviarán los datos iniciales del paciente antes de finalizar la inducción. Dichos datos

constituyen la cabecera de la hoja 1 de recogida de datos.

Debe evitarse el envío del nombre completo para cumplir con la normativa de la ley de

protección de datos. Escribir nombre completo seguido de las letras iniciales de los dos

apellidos, especificando el número de historia clínica del centro.

A medida que se cumplimenten las fases sucesivas de tratamiento, se enviarán las hojas

de recogida de datos, para facilitar su tabulación:

En todos los pacientes, semestralmente se solicitarán actualizaciones hasta superados 5

años fuera de tratamiento y posteriormente actualizaciones anuales.

Los datos se enviarán por FAX o Correo, a la Central de Recogida de Datos de

Leucemias del SHOP, cuya dirección es:

CLEVER INSTRUMENTS Dr. Agustí Martí

C/ Bruc 127, 2º 1ª

08037 – Barcelona

Tel: 93-4583800 / 93-2080000

Fax: 93-4590997

Seguidamente se incluyen los esquemas del protocolo LAL/SHOP-2005 que, para facilitar

el trabajo, se han diseñado a su vez para que sirvan para remitir los datos de los

pacientes. La valoración de la toxicidad también se ha incluido en las hojas de recogida

de datos.

PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA...

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