PROTOCOLOS PARA FIV EN BAJA RESPONDEDORA

Med. Jefe del Servicio de Medicina Reproductiva del INMP

Máster en Reproducción Humana IVI - España

Dr. Marco Garnique Moncada

• Desde que Edwards y Steptoe lograran la primera FIV en 1978, Los retos han seguido continuando . . .

9 Años, 70 intentos

• La superovulación aporta algunas ventajas importantes, aunque sabemos que no siempre se consigue el éxito . . .

• Más aún cuando los protocolos estándar de estimulación NO TIENEN LA RESPUESTA ESPERADA . . .

BAJA RESPUESTA :

• Describe por primera vez en 1983 (1) para hacer referencia a casos en los que después de un régimen de estimulación estándar se obtienen:

– niveles de estradiol inferiores a 300 pg/ml.

– se reclutan pocos folículos.

– se recuperan pocos ovocitos.

– hay pocos embriones disponibles para transferir.

Garcia JE, Jones GS, Acosta AA, Wright G,Jr. Human menopausal gonadotropin/human chorionic gonadotropin follicular maturation for oocyte aspiration: phase II, 1981. Fertil Steril 1983;39:174-9.

• Respuesta Ideal: Entre 8 y 12 Ovocitos

• Baja Respuesta: Menor o igual a 3 Ovocitos

Ferrareti AP, et al. ESHRE consensus on the definition of “poor responder” to ovarian stimulation for in vitro fertilization: The Bologna criteria. Hum Reprod. 2011;26:1616-1624

Ferraretti AP, et al.

Female poor responders Mol Cell Endocrinol. 2000

• DEFINICIÓN:

– Normo ovuladoras que presentan una respuesta inadecuada a la EOC para TRAAC – Edad Avanzada (> 38 años), Cirugía ovárica´previa, Endometriomas.

• CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO: – BQ: E2 elevado (>75 pg/ml)

FSH elevada (>15 UI) Inhibina B dismiunida (<45 pg/ml)

– US: Eco basal < 4 fol.

Eco del HCG de 3-5 fol.

– Test Dinámico: Clomifeno: FSH3 + FSH9 >25 UI

• CRITERIOS CLÍNICOS: – Uso de altas dosis de Gonadotropinas – Obtención de menos o igual a 4 ovocitos en la aspiración folicular

Consenso de ESHRE, realizado en Bologna.

Marzo 2010. Al menos 2 de los 3 criterios:

• 1.- EDAD MATERNA AVANZADA (40 años o más), o

cualquier otro factor de riesgo para baja respuesta.

• 2.- ANTECEDENTE DE BAJA RESPUESTA en ciclo previo

(Menor o igual a 3 ovocitos).

• 3.- RESERVA OVÁRICA ANORMAL:

• HAM entre 0,5 - 1,1 ng/ml.

• CFA : menor de 5 a 7 folículos.

Ferrareti AP, et al. ESHRE consensus on the definition of “poor responder” to ovarian stimulation for in vitro fertilization: The Bologna criteria. Hum Reprod. 2011;26:1616-1624

Número Ideal de Ovocitos, meta-analysis Hum Reprod Update. 2009;15(15):5-12

• Entre 6 a 10 Ovocitos.

Verberg MF, et al. The clinical significance of the retrieval of a low number of oocytes following mild ovarian stimulation for IVF

Y la Solución ?:

– Protocolo de Estimulación que supere éste problema.

– Algún tratamiento complementario.

Necesito: – Mejorar el número. – Mejorar la Calidad.

ESTRATEGIAS

1.- INFORMACIÓN

2.- ACUMULACIÓN DE OVOCITOS

3.- ESTIMUALCIÓN SUAVE

4.- USO DE PROTOCOLOS CORTO, ULTRACORTO

5.- AGREGAR LH AL ESQUEMA DE EOC

6.- USO DE COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANDROGÉNICA

7.- HORMONA DE CRECIMIENTO

ESTRATEGIAS TERAPEÚTICAS EN LA MUJER BAJA RESPONDEDORA Incremento de la dosis de gonadotropinas.

Hiperestimulación ovárica con FSH recombinante.

Hiperestimulación sólo con HMG.

Disminución de la dosis de GnRH-a en protocolo largo.

Protocolo corto con GnRH-a

Administración de GnRH-a desde la fase lútea del ciclo previo y cese antes de

iniciar la estimulación con gonadotropinas (stop-GnRHa). Uso de antagonistas de la GnRH

Protocolos que combinan el clomifeno con HMG

Uso de inhibidores de la Aromatasa. Uso adyuvante de anticonceptivos hormonales orales.

Uso adyuvante de hormona de crecimiento u hormona liberadora de la hormona de

crecimiento.

Recuperación de folículos en un ciclo natural.

Assited Hatching

Transferencia de núcleo/transferencia de citoplasma

Maduración in vitro de ovocitos.

Donación de ovocitos.

Y cual es la tasa de Embarazo en Ciclo Convencional ?

Aproximadamente el 10%

Land J, et al. High-dose human menopausal gonadotrophin stimulation in poor responders does not improve in-vitro fertilization outcome. Fertil Steril. 1996;65:961-965. Karande V, et al. High-dose follicle-stimulating hormone stimulation at the onset of the menstrual cycle does not improve the in-vitro fertilization outcome in low-responder patients. Fertil Steril 1990;(53):486-489

Y en cuanto se podría aumentar ?

Fábregues F, etal.Transdermal testosterone move ovarian response to gonadotrophins in low-responder IVF patients: a randomized, clinical trial. Hum Reprod. 2009;24:349-359

Aproximadamente el 20% - 25% por TE

PROTOCOLOS

Agonista de GnRH: Gonapeptyl daily 0,1 mg/día

PROTOCOLOS

PROTOCOLOS

BASES FISIOLÓGICAS DE LA ESTIMULACIÓN OVÁRICA

Jefe del Servicio de Medicina Reproductiva del INMP

Máster en Reproducción Humana IVI - España

Dr. Marco Garnique Moncada

Terciario (Antral)

Graaf (pre Ovul)

• La HAM producida por la células de la granulosa de los F2 y F3.

• Desde el F2 (preantral) hasta F3 (antral) se toma +/-85 días.

• Es por ello que indicamos Andrógenos como la DHEA, como mínimo 2 a 3 meses previo a la estimulación de aquellas pacientes con RO disminuida o con bajo valor de HAM . . .

ANDRÓGENIZACIÓN OVÁRICA: Testosterona Transdermica

• La adición de testosterona en fase lútea tardia y folicular, puede tener un efecto positivo sobre los folículos antrales pequeños y mejorar la sensibilidad a la FSH. No se han encontrado datos concluyentes.

• Aumentan la expresión de FSH-R, promueven el crecimiento de Fol P y aumentan el número de folículos preantrales y antrales pequeños.

Massin N, Cedrin-Durnerin I, Coussieu C, Galey-Fontaine J, Wolf JP, Hugues JN. Effects of transdermal testosterone application on the ovarian response to FSH in poor responders undergoing assisted reproduction technique--a prospective, randomized, double-blind study. Hum Reprod 2006;21:1204-11.

ANDRÓGENOS : Dehidroepiandrosterona

• La DHEA, se produce en la corteza suprarrenal y en las células de la teca ovárica y es una prohormona esencial en la esteroidogénesis folicular.(1)

• Se ha reportado mejores niveles de E2 sérico, mayor número de embriones y una mejor calidad(2).

• Dosis 50-75mg/día por un periodo mínimo de 2 meses

1.-Casson PR, et al. Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum Reprod. 2002;15:2129-2132. 2.- Barad D, Gleicher N. Effect of dehydroepiandrosterone on oocyte and embryo yields, embryo grade and cellnumber in IVF. Hum Reprod. 2006;21:2845-2849

ACUMULACIÓN DE OVOCITOS

• Es una acumulación y Vitrificación de Ovocitos en diferentes ciclos.

• Hay una mayor tasa de embarazos.

• Menor tasa de cancelación.

Cobo A, et al. Accumulation of oocytes: a new strategy for managing low-responder patinet. Reprod Biomed Online. 2012;24(4):424-432

HORMONA DE CRECIMIENTO

• Kyrou, 2009. Adiciona GH a pacientes con RO disminuida.

• Aumenta la producción intraovárica de GIF-1, mejora la la estereidogénesis ovárica y folicular.

• Kolibianakis, 2009. Metanalis concluyendo: Mayor tasa de embarazo clínico y de recién nacido vivo.

Kyrou D, et al. How to improve the probability of pregnancy in poor responders undergoing in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2009;91:749-766. Kolibianakis EM, et al. Addition of growth hormone to gonadotrophins inn ovarian stimulation of poor responders treated by in-vitro fertilization. Hum Reprod Update. 2009;15:613-622

• Pte con 2 FIV con no exitosas por mala calidad ovárica y 1 FIV ovodonación no exitosa.

• Factor Masculino Severo

• PICSI/ICSI, con crio de embriones por P4 >1,4ng/dl --> TRNSFERENCIA DIFERIDA.

marcogarnique@yahoo.es

www.marcogarnique.com