FANIOOMRON

PRESENTACION

Puesta al día

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ResumenEl descubrimiento reciente del geno-ma humano ha permitido identificarel grado de influencia de las varia-ciones genéticas en las respuestas alas drogas. En este contexto, los fac-tores de predicción genética como lospolimorfismos de nucleótido único(SNP) pueden modular la eficacia yseguridad de los fármacos en los ni-veles farmacocinético y farmacodi-námico.

La farmacogenética es el estudio delefecto de un medicamento en relacióncon un grupo definido de genes. Lafarmacogenética de la hipertensiónestudia los factores de predicción ge-nética de las respuestas a las drogas.Los fármacos más estudiados son losinhibidores de la enzima convertido-ra de angiotensina y los betabloquean-tes, seguidos de los bloqueantes de laangiotensina II, diuréticos, agonistasalfa-adrenérgicos y bloqueantes de loscanales de calcio.

En este artículo, se describe en quémedida estos conceptos se aplican altratamiento individualizado del pa-ciente hipertenso.

IntroducciónLa elevación crónica de la presión ar-terial es una causa importante de mor-bilidad y mortalidad y la terapia anti-hipertensiva solamente disminuye di-cho riesgo en forma parcial. Históri-camente, los médicos han observadoque cada paciente responde de ma-nera diferente a una misma droga.La variación interindividual encuanto a la eficacia y al perfil de efec-tos adversos de los medicamentospuede estar influenciada por causasgenéticas.

Existen fuertes evidencias que unabase genética subyace a otras influen-cias para el desarrollo de la hiperten-sión arterial (HTA) o predispone a lamisma. Esto significa la posibilidadque la transmisión poligénica de untrastorno específico, hormonal, neu-ral o renal, pueda ser afectada pornumerosas variables y así expresarsede múltiples formas. Los estudios po-blacionales de variaciones de la pre-sión arterial se han visto dificultadospor esta determinación multifactorial,con variaciones genéticas y ambien-tales. La posibilidad de una determi-nación multigénica o de una expresiónfenotípica variable de un gen único al-terado contribuyen a esta confusión.

En definitiva, mientras que el feno-tipo resultante de la hipertensiónpuede ser similar entre los distintossujetos, los determinantes heredita-rios que subyacen a la elevación dela presión arterial son poligénicos yheterogéneos.

A través de los años ha quedado claroque la hipertensión esencial no es untrastorno mendeliano de gen único,sino un rasgo complejo que resulta dela interacción entre el medio ambien-te y la herencia. Los alelos de muchosloci diferentes probablemente contri-buyan a la característica final de laenfermedad y las combinaciones es-pecíficas de alelos causales puedenvariar de persona a persona.

Las guías actuales para el tratamientoantihipertensivo recomiendan enfáti-camente una meta terapéutica de 140/90 mm Hg o menos según el recien-temente publicado Seventh Report ofthe US Joint Nacional Comitee on thePrevention, Detection, Evaluation andTreatment of High Blood Pressure(JNC-7), ya que por debajo de estosvalores se previenen la rigidez de lasparedes arteriales y el daño renal.

Pero estas guías basan sus recomen-daciones en virtud de la evidencia pro-vista por estudios realizados en gran-des poblaciones de pacientes con di-ferentes predisposiciones hereditariasy, por lo tanto, la respuesta individuala un medicamento específico no sepuede predecir con facilidad.

Bases genéticas para el tratamiento de lahipertensión arterial

– Farmacogenética y farmacogenomia –

Dr. Ricardo Miguel FerrariEspecialista en Medicina Interna.Grupo Universitario de Farmacología Cardiovascular.1ª Cátedra de Farmacología. Prof. Dr. Pedro S. LipszycFacultad de Medicina. UBA. Argentina.

Abstract

The recent human genome discovery has made possible the identification of thedegree to which genetic variations influence drug response. In this context, thegenetic predictors like single nucleotide polymorphisms (SNPs) can regulate theefficacy and security of such drugs at pharmacokinetic and pharmacodynamic level.Hypertension pharmacogenetics seeks to find genetic predictors of drug response.Angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta blockers have been mostfrequently studied, followed by angiotensin II blockers, diuretics, adrenergic alpha-agonists and calcium channel blockers. In this article, we describe how these issuesare related to the tailored therapy of hypertensive patients.

Key Words: pharmacogenetics, pharmacogenomics, hypertension, single nucleotidepolymorphism, antyhipertensive drugs

Paraguay 2155, 15º Piso, Buenos Aires,rferrari@fmed.uba.ar

Hipertensión y farmacogenomia

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Como resultado, el manejo tradicio-nal de la hipertensión ha consistido enla aplicación del método de “ensayoy error", en donde los pacientes eraninicialmente medicados y, de no ob-tener una eficacia terapéutica, se plan-teaba la rotación o el agregado de otrofármaco. En este contexto, las drogasantihipertensivas no sólo deben dis-minuir la presión arterial sino tambiénreducir las complicaciones cardiovas-culares, del sistema nervioso centraly las renales, características de la con-dición hipertensiva. Cinco grupos defármacos han demostrado su eficaciay se los considera drogas de primeraelección: los diuréticos, los inhibido-res de la enzima convertidora de an-giotensina II (IECA), los betablo-queantes, los bloqueantes de los ca-nales de calcio y los bloqueantes delreceptor tipo 1 de la angiotensina II(AT1-R).

Estas drogas probablemente exhibanefectos de clase y, por lo tanto, dife-rentes preparados dentro de una mis-ma clase deberían ser intercambiablescuando se considera la eficacia; sinembargo, no todas han demostradocriterios de valoración (end points)“duros” en los ensayos clínicos.

La predicción del efecto individual deuna droga se constituye, entonces, enun objetivo deseado. En tal sentido, sehan propuesto factores de predicciónbioquímicos, como el perfil de reninay factores demográficos como la edad,sexo y raza. Sin embargo, estos facto-res no han mostrado un impacto im-portante en la práctica clínica.

Una alternativa racional la constituyeel realizar una predicción individua-lizada basada en las variantes genéti-cas conocidas como los polimorfis-mos de nucléotido único (SNP).

La farmacogenomia es la rama de lagenética humana que se ocupa de es-tudiar los determinantes hereditariosen la respuesta a las drogas. Los tér-minos farmacogenomia y farmacoge-nética se utilizan a menudo como si-nónimos, pero la farmacogenomiaalude a las posibilidades que emer-gen del enfoque genético amplio paracomprender los efectos de la heren-cia sobre cualquier fenotipo, lo quequizás permita descubrir las influen-cias aditivas o sinérgicas de múltiplesgenes sobre los efectos de las drogas.La potencialidad de la farmacogeno-mia como herramienta reside en sucapacidad para predecir la respuestade un paciente a un fármaco disponi-ble, previamente a su administración,y esto en un grado antes nunca ima-ginado. (Figura 1)

Conceptos BásicosEl dogma central de la farmacogeno-mia es que la respuesta de un pacien-te a un determinado fármaco está in-fluenciada por las variaciones en lasproteínas codificadas por el genoma.Los mecanismos por los cuales estasproteínas determinan el efecto de unadroga se dividen en dos categorías:“farmacocinéticas” y “farmacodiná-micas”. Los factores farmacocinéti-cos son procesos que influencian la

llegada de una droga a su destino(blanco o receptor), como la absor-ción, distribución, metabolismo y ex-creción.

Por el contrario, la farmacodinamiadetermina los efectos de una droga eno posteriormente a su sitio de acción.Por lo tanto el enfoque farmacodiná-mico hace hincapié en blancos talescomo las enzimas o los receptores demembrana, o bien las vías de señali-zación post-receptor u otros mecanis-mos intracelulares por los cuales lasdrogas producen modificaciones en lafunción celular (Figura 2). Por ejem-plo, los efectos del agonista β-1 adre-nérgico isoproterenol en el nódulo si-nusal sobre la frecuencia cardíacapueden estar influenciados por varia-bles cuali o cuantitativas en alguno delos productos genéticos de señaliza-ción de la droga.

Históricamente, los estudios de farma-cogenética se han basado sobre lospolimorfismos de gen único (SNP)que afectaban el metabolismo de unadroga y demostraban una herencia detipo mendeliano. Posteriormente, losinvestigadores descubrieron que losseres humanos podían ser clasificadosen “metabolizadores rápidos o len-tos”, no solamente respecto de dro-gas específicas sino también de fami-lias enteras de fármacos. Un ejemplode tal polimorfismo es la hidroxila-ción del inhibidor adrenérgico debri-soquina a través del citocromo P-450(CYP), 2D6. En la década de los 80los investigadores descubrieron que lacapacidad individual de metabolizarla debrisoquina, a su vez, predecía labiotransformación de otros medica-mentos que utilizaban las mismas víascatabólicas. Aquellos individuos queeran metabolizadores lentos de la de-brisoquina también presentaban untiempo de eliminación aumentado dedrogas como los betabloqueantes(propranolol, metoprolol).

El descubrimiento de determinantesgenéticos únicos del metabolismo dedrogas sentó las bases racionales dela farmacogenética clásica y los locide importancia son, en muchos de loscasos, enzimas de la familia CYP, lasuperfamilia de enzimas que integrael metabolismo de fármacos de“fase I” (oxidación e hidroxilación).

Alrededor de media docena de CYPestán involucrados en la mayoría delas hidroxilaciones de las drogas uti-lizadas terapéuticamente: CYP1A2,modificado de Phillips KA, Implications of Pharmacogenomics for Health Services Research,

Health Services Research, 2000, 35:5, Part III.

Figura 1

Principales Usos de la Información Genética

GRAMON BAGODIOVAN

IMPAR PREFERENTEMENTE !!

NATURAL LIFEOMEGA 3

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CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19,CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,CYP3A7. Las enzimas que metabo-lizan las reacciones de fase II catali-zan el agregado de sustituyentes através de procesos tales como la ace-tilación, metilación, sulfatación yglucuronidación. Un ejemplo impor-tante en la hipertensión es la N-ace-tilación de la hidralazina por la N-acetiltransferasa 2 (NAT-2); los “ace-tiladores lentos” eliminan la drogatan lentamente que se constata unaumento de la eritematosis lúpicainducida por drogas.

Esta variabilidad en los procesos defase I y II influye directamente en elmetabolismo de varias drogas antihi-pertensivas utilizadas en la actualidad,incluyendo las ya mencionadas.

La genotipificación de los loci respon-sables de estos hechos no se efectúafrecuentemente en la práctica clínica,en parte debido a la gran variedad depolimorfismos existentes en aquellosque pueden influenciar la actividadenzimática.

Un caso particular es el del CYP2D6,para el cual se han descrito numero-sos polimorfismos inactivadores (pér-didas de función, como el truncamien-to prematuro) o activadores (ganan-cia de funciones, como la duplicaciónen tándem).

En el caso de muchas drogas, el me-tabolismo per se quizás no sea el prin-cipal determinante de su eficacia. Lasrespuestas a las drogas probablemen-te reflejen la influencia de numerososfactores, tanto hereditarios como am-bientales, antes que el efecto de unaenzima. Es más, el ejemplo de losbetabloqueantes revela que, si bienestos fármacos pueden diferir en suspropiedades farmacocinéticas (en es-pecial la vida media (t1/2) plasmáti-ca), los miembros de una misma cla-se de drogas antihipertensivas se dis-tinguen muy poco en su capacidadpara disminuir la presión arterialcuando se los administra a dosis con-vencionales.

Con las dosis más altas, las curvasdosis-respuesta se hacen más aplana-

das y la eficacia máxima es similarpara las drogas del grupo.

En este aspecto, la concentración plas-mática de una droga puede no corre-lacionarse con su eficacia. Dicho deotro modo, la respuesta a un fármacoes en parte atribuible a eventos queocurren luego de la llegada del fár-maco a la biofase.

Por este motivo, las investigacionesactuales de los factores de prediccióngenéticos de eficacia farmacológica secentran en los efectos farmacodiná-micos y los loci candidatos.

FarmacogenómicavsFarmacogenéticaLa disponibilidad de nuevas y másveloces tecnologías génicas ha hechoque sea posible estudiar cómo contri-buyen distintos loci a la modulaciónde la expresión de la respuesta a unadroga, por lo que el término “farma-cogenomia” (estudio multi loci, o den-tro del genoma de los genes que afec-tan la respuesta) es preferible al clá-sico “farmacogenética” (un gen = unarespuesta farmacológica).

Polimorfismo deNucleótido UnicoCon el fin de estudiar estos loci, elelemento genotípico que ha resultadoser más útil es la forma más frecuentede variación genética interindividual,el Polimorfismo de Nucleótido Uni-co (SNP).

Los SNP son variantes de la secuen-cia del ADN que posiblemente resul-ten de errores en la replicación, en lacual un nucleótido es sustituido porotro del mismo grupo, típicamente unapurina por otra (A x G) o entre piri-

IVAXINSTITUCIONAL

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Mecanismos farmacocinéticos y farmacodinámicospor los cuales las proteínas codificadas en el genomadeterminan el efecto de una droga (ver texto).

Figura 2

NATURAL LIFECO ENZIMA Q10

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LAZARSIMULTAN 160

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midinas (C x T). Para los estándaresde referencia los SNP son bastantecomunes, con frecuencias de aproxi-madamente un SNP cada 1000 paresde bases. De hecho, un grupo ha co-municado recientemente la existenciade alrededor de 1.420.000 SNP.

Los SNP pueden influir sobre larespuesta de un individuo a un fár-maco de diferentes maneras. Porejemplo, un polimorfismo en el ni-vel de la región codificadora de ungen (SNP codificador) puede resul-tar en una alteración cualitativa dela estructura proteica (y por lo tantode la función) si los SNP codificado-res cambian los aminoácidos especi-ficados por el codón (denominado“no sinónimo” o SNP codificador dereemplazo).

Se ha estimado que aproximadamen-te el 20-30% de los SNP codificado-res no sinónimos pueden resultar enuna alteración de la función de unaproteína. Aún los polimorfismos queocurren en las regiones no codifica-doras del ADN pueden ser de impor-tancia, de modo tal que estos SNPpuedan ocurrir en motivos crucialesdel ADN para una transcripción ade-

cuada, el corte y empalme correctoso la traducción eficiente del ARNm.

SistemaRenina-Angiotensina-AldosteronaDesde el principio de la década de los90, la mayor parte de los estudios far-macodinámicos-farmacogenéticosrealizados en hipertensos se centrali-zaron en el análisis de los genes quecodifican para los elementos del Sis-tema Renina-Angiotensina-Aldoste-rona (SRAA).

Dos ejemplos de polimorfismos quehan sido estudiados en poblaciones depacientes, y que quizás posean impor-tancia clínica, son la inserción o dele-ción del gen que codifica para la en-zima convertidora de angiotensina I(ECA) y el polimorfismo Met235Thrdel angiotensinógeno.

En 1990 Rigat y cols. describieron laexistencia de un polimorfismo en ellocus de la ECA que consistía tantoen la inserción como en la deleción(es decir presencia o ausencia) deaproximadamente 250 pares de basesrepetidas en el intrón 16 del gen. Los

autores encontraron que los indivi-duos podían ser genotipificados siposeían 2 alelos de inserción (I/I), unalelo de inserción y otro de deleción(I/D) o dos alelos de deleción (D/D)en el locus ECA del cromosoma17q23.Se mostró que el genotipo con-tribuyó con aproximadamente el 47%de la variancia fenotípica en los nive-les séricos de la ECA.

Más recientemente, el estudio SIL-VHIA (Swedish Irbesartan Left Ven-tricular Hypertrophy Investigationversus Atenolol) evaluó el polimorfis-mo I/D de la ECA como un factor depredicción potencial de la respuestade la presión arterial al tratamientocon el antagonista del receptor tipo 1de la angiotensina II irbesartán o elbetabloqueante atenolol. Este estudiofue un ensayo prospectivo, doble cie-go, en el cual 101 pacientes hiperten-sos adultos con hipertrofia ventricu-lar izquierda fueron aleatorizados a 3meses de tratamiento con los fárma-cos arriba mencionados.

Los 101 participantes fueron genoti-pificados para el locus de la ECA.Dentro del grupo tratado con irbesar-tán hubo una caída significativamen-

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te mayor de la presión arterial diastó-lica en los individuos que poseían elgenotipo I/I. Tal asociación no se ob-servó con el atenolol, indicando queel genotipo I/I fue un factor de pre-dicción específico de la respuesta alirbesartán.

También se han investigado los poli-morfismos existentes en el nivel delgen que codifica para el angiotensi-nógeno (AGT). La variaciónMet235Thr representa un SNP en elcodón 235 dentro del exón 2 del lo-cus AGT. Los sujetos pueden ser tipi-ficados como Met/Met, Met/Thr oThr/Thr, dependiendo de la versión dequé proteína esté codificada por cadaalelo. Los portadores del alelo Thr(genotipos Met/Thr y Thr/Thr) tien-den a exhibir mayores niveles plas-máticos de AGT.

En el estudio SILVHIA no se encon-traron asociaciones entre este poli-morfismo y la respuesta al irbesartán.Sin embargo, otros han sugerido queesta variante genética puede ser unimportante factor de predicción de larespuesta de los pacientes al trata-miento inhibidor de la ECA. Un estu-dio llevado a cabo por Hingorani ad-ministró una terapia inhibitoria a 125pacientes hipertensos por 4 semanas,observando que la caída promedio dela presión arterial sistólica había sidode más de 5 mm Hg (P = 0.004, ANO-VA de comparación de genotipos) enlos pacientes con los genotipos Thr/Thr o Thr/Met en comparación a lavariante Met/Met. Sin embargo estaasociación no ha podido ser corrobo-rada en otros estudios.

Estudios recientesde genes candidatosLa literatura de la farmacogenomia dela hipertensión publicada en los últi-mos años se ha centrado fundamen-talmente en tres áreas de interés: lahipertensión sensible a la sal, la pre-dicción genética de la respuesta a losdiuréticos y la prevención del dañoorgánico en las fases avanzadas de lahipertensión.

Hipertensiónsensible a la salLa restricción dietética de la sal es unarecomendación frecuente para los su-jetos con hipertensión y los estudiosrecientes han mostrado que la presiónarterial promedio dentro de una po-blación puede disminuir significativa-

mente a través de la reducción de laingesta de Na+.

Sin embargo, la respuesta individuala la restricción salina es menos pre-decible y se ha estimado que aproxi-madamente el 50% de los pacientesresponderán a estas maniobras.

Poch y cols. han comunicado recien-temente dos polimorfismos que po-drían ser útiles como factores de pre-dicción clínicos de la hipertensiónsensible a la sal. Uno corresponde alde la ECA I/D ya descrito y otro es elG534A de la 11-β hidroxiesteroidedeshidrogenasa tipo 2 (HSD11B2),locus cuyas mutaciones pueden pro-ducir una forma rara de hipertensiónmonogénica sensible a la sal. Estosautores fenotipificaron a 71 pacienteshipertensos como “sensibles a la sal”(n = 35) o “resistentes a la sal” (n =36) en base a la respuesta de la pre-sión arterial, con un régimen de 14días, en los cuales se incrementó lacantidad de sal en la dieta. Posterior-mente los participantes fueron geno-tipificados en el locus HSD11B2 dela ECA. La prevalencia de hiperten-sión sensible a la sal fue significati-vamente superior (p = 0.003) en pa-cientes con los genotipos I/I (68%) oI/D (59%) en el locus de la ECA com-parados con los hipertensos D/D(19%).

Además, el aumento promedio de lapresión arterial tras el comienzo de ladieta fue significativamente más ele-vado en los hipertensos I/I e I/D queen los D/D (promedio de las diferen-cias de TA ± SEM: 8.3 ± 2.1, 5.2 ±1.5 o 1.6 ± 1.3 mm Hg para los suje-tos I/I, I/D o D/D; p = 0.031). Cuandose tomó en cuenta al polimorfismoG534A del gen HSD11B2, los indivi-duos con el genotipo G/G exhibieronun aumento mayor en la presión arte-rial sistólica inducido por la sal queaquellos con el genotipo G/A (prome-dio de las diferencias de TA ± SEM:5.4 ± 1 para G/G versus -1.3 ± 3 paraG/A, en mm Hg, p = 0.039).

Predicción de larespuesta a diuréticosTurner y cols. comunicaron el poli-morfismo C825T en el locus de lasubunidad inhibitoria β3 de la proteí-na G, la cual parece predecir la res-puesta de los pacientes a los diuréti-cos tiazídicos. Se piensa que este po-limorfismo puede relacionarse con unaumento de la transducción de seña-

les y con la actividad del contratrans-porte sodio-protón. Los autores men-cionados evaluaron el polimorfismoen 387 hipertensos adultos (197 deraza negra, 190 de raza blanca, no his-pánicos), los cuales fueron sometidosa 4 semanas de tratamiento con hidro-clorotiazida. Luego de la genotipifi-cación, la respuesta de la presión ar-terial a la terapia diurética fue com-parada en 3 grupos (homocigotos C/C, heterocigotos C/T y homocigotosT/T).

Cuando los 3 grupos se compararondentro de la muestra apareada de su-jetos de raza negra y blanca, la reduc-ción promedio de la presión arterialfue significativamente superior en loshomocigotos T/T y heterocigotos C/T comparados con los hipertensos C/C (16.3, 13.6 y 10.3 mm Hg, respec-tivamente; p < 0.001). El alelo T apa-reció con mayor frecuencia en los pa-cientes de raza negra (76.1 vs 28.9%;p < 0.001).

Sin embargo, los autores notaron unaasociación entre el alelo 825T y lareducción de la presión arterial en to-das las categorías de raza y sexo, ex-cepto para las mujeres de raza negra.

Prevención dehipertensión terminaly daño orgánicoLos polimorfismos genéticos prontoserán utilizados, no sólo para prede-cir los efectos de los medicamentosen términos de reducción de mm Hg,sino también respecto de la reduccióndel riesgo de la morbimortalidad car-diovascular.

Otro locus que parece relacionarsecon la respuesta a los diuréticos es elde la proteína de transducción únicadel citoesqueleto α-aducina (ADD1)en la que la variante Gly460Trp hasido asociada con la hipertensión sen-sible a la sal y recientemente evalua-da como una herramienta potencialpara minimizar el riesgo de infarto demiocardio y accidente cerebrovascu-lar (ACV). Psaty y cols. analizaroneste polimorfismo en un estudio decasos y controles de hipertensos in-cluidos en un servicio asistencial deSeattle, Washington. En los hiperten-sos que portaban el alelo Trp460 (unao dos copias) la terapia diurética (de-finida tanto por el uso de tiazidas odiuréticos de asa) se asoció con unareducción significativa del riesgo deinfarto de miocardio o ACV (OR 0.49,

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IC95 0.32-0.77) comparados conotros tratamientos antihipertensivos.

No se observó tal asociación en pa-cientes con el genotipo salvaje (ho-mocigotas Gly460). Es más, el efectoprotector aparente de los diuréticos enlos portadores del alelo Trp460 resul-tó independiente de la edad, sexo,raza, diabetes u otros factores de ries-go cardiovasculares. Se observó queel polimorfismo presentaba una pre-valencia alta (casi 1/3 de los partici-pantes), aunque la población estudia-da incluyó individuos de dos razasúnicamente (negra y blanca).

Otra complicación de la hipertensiónde gran interés es la hipertrofia ven-tricular izquierda, la cual es bastantefrecuente en los pacientes con hiper-tensión de larga data y que se correla-ciona con el aumento de la morbimor-talidad cardiovascular independiente-mente de otros factores de riesgo.

Aunque las ventajas potenciales derevertir tal condición a través del tra-tamiento todavía están en evaluación,algunos estudios prospectivos sugie-ren que la regresión de la hipertrofiaventricular izquierda sí es beneficio-sa. Kurland y cols. han comunicadorecientemente el hallazgo de polimor-fismos en los genes del angiotensinó-geno y del receptor 1 de la angioten-sina II (ATR1) como factores de pre-dicción de la regresión de la masaventricular izquierda con los blo-queantes del receptor mencionado.

Los autores analizaron los genotiposde los genes para la angiotensina

(Met235Thr y Thr174Met), el ATR1(A1116G) y ECA (I/D) en 84 de los101 pacientes del estudio SILVHIA.Todos los pacientes tenían hipertro-fia ventricular izquierda confirmadaal momento de la inclusión y recibie-ron un tratamiento de 3 meses con ir-besartán (n = 41) o atenolol (n = 43).Al final de dicho tratamiento se eva-luó ecocardiográficamente la reduc-ción del índice de masa ventricularizquierda (LVMI). Entre los pacien-tes tratados con irbesartán, aquelloscon el genotipo Thr/Met en el codón174 de la angiotensina, presentaronuna reducción mayor del LVMI quelos sujetos con el genotipo Thr/Thr(promedio de las diferencias delLVMI -23 ± 31 vs 0.5 ± 18 g/m2; p =0.005). No se observaron pacientescon el genotipo Met/Met (relativa-mente poco frecuente) para realizarcomparaciones.

La asociación de la reducción delLVMI con el genotipo Met174Thr nofue observada en el grupo tratado conatenolol, indicando un efecto de cla-se específico; la asociación tambiénresultó ser independiente del grado dereducción de la presión arterial.

Asimismo, se observó una asociaciónsimilar entre el genotipo y la reduc-ción de la hipertrofia ventricular iz-quierda luego del tratamiento con ir-besartán en los portadores de los ale-los AGT235Thr o ATR1 1166, en losque la reducción del promedio de lamasa ventricular izquierda no fue tanpronunciada como en los portadoresdel 174Met.

BetabloqueantesHasta hace no mucho, los betablo-queantes y los diuréticos constituían losagentes antihipertensivos de primeraelección. La estimulación beta adrenér-gica afecta a la presión arterial al au-mentar el crono e inotropismo cardía-co así como la estimulación de reninapor las células yuxtaglomerulares dela nefrona. Si bien los betabloquean-tes pueden ejercer sus efectos antihi-pertensivos al inhibir cualquiera deestas vías, existe una variabilidad dela respuesta individual a este grupo defármacos por edad y raza. Diversosestudios identificaron polimorfismosgenéticos candidatos (ver atrás) en elreceptor beta-1, la subunidad alfa dela proteína GS, la subunidad β3 de laproteína G, la enzima convertidora deangiotensina y en el angiotensinóge-no, los cuales operarían como factoresinductores potenciales de la acciónagonista beta o la respuesta betablo-queante. La variabilidad de la respuestaantihipertensiva a los betabloqueantespodría involucrar a alteraciones gené-ticamente heredadas del complejo pro-teína G-receptor β1 y los polimorfis-mos responsables incluyen la varianteArg389 del receptor β1, la varianteFOKI(+) de la subunidad alfa de laproteína GS o el tipo salvaje β3 de laproteína G (C/C).

DiscusiónLa genética puede modular los efec-tos de los fármacos antihipertensivosa través de alteraciones en los blan-

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Hipertensión y farmacogenomia

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cos farmacológicos (niveles del recep-tor, post-receptor), en el metabolismode las drogas (CYP) u otros mecanis-mos que incluyen cambios en la ex-presión o la acción de componentesque regulan las presiones sistólica ydiastólica (sistema nervioso central,autónomo, renal, cardíaco o vascular).

Pero, en términos generales, los da-tos indican que los esfuerzos realiza-dos para predecir la respuesta de lapresión arterial con una base genéticahan sido un tanto limitados. Los re-sultados mostraron una heterogenei-dad aún con el polimorfismo mejorestudiado (la variante ECA I/D) y lasconclusiones han sido en algunos ca-sos contradictorias.

Existen muchos factores relacionadoscon el aspecto experimental que po-drían explicar estas diferencias. Larelativa poca cantidad de estudios lle-vados a cabo hasta el momento se hacentrado en un número pequeño degenes candidatos y muy pocos SNPfueron analizados.

Por lo tanto es posible que los lociinvolucrados, los SNP o haplotipos demayor importancia, todavía no esténidentificados.

Es más, muy pocos estudios han po-dido determinar de qué manera unpolimorfismo genético dado se tradu-ce en la alteración de una funciónmolecular que provoque la modifica-ción de una función celular, que a suvez lleve a la transformación de unafunción tisular; y que ésta, finalmen-te, sea responsable del fenotipo ob-servado.

También existen razones por las cua-les en muchos estudios se pudieronhaber obtenido resultados falsos po-sitivos. Las variantes particulares pu-dieron haber contribuido con efectospequeños, por lo cual la mayor partede los reportes exhibieron un poderestadístico bajo. Además, la mayorparte de estos estudios empleó un nú-mero relativamente pequeño de in-dividuos. La magnitud de los efec-tos y las diferencias involucradas enel control de la presión arterial au-menta en relación directa al númerode sujetos experimentales evaluados.

Los factores ambientales y las inte-racciones gen a gen se tomaron al azary, como ejemplo, los polimorfismosdel sistema renina-angiotensina po-drían haber actuado de manera tal queuna ECA más activa (presencia delalelo D) sería mejor detectada con unamayor cantidad de substrato presente(una mayor ingesta de sal que activaal sistema renina-angiotensina, o si seproduce una cantidad mayor de angio-tensinógeno), o bien si el receptor tipoI para la angiotensina II fuera mássensible (debido a polimorfismos quelo regulan en más).

Otros factores incluyen la heteroge-neidad de las poblaciones estudiadasy los efectos específicos de las etnias.Esto podría resolverse cuando se plan-tee la realización de estudios aparea-dos apropiados y la utilización demarcadores étnicos.

Un último factor que dificulta el aná-lisis de estos estudios es el denomi-

nado “desequilibrio de conexión", enel cual una variante particular de po-limorfismos se asocia con un factorgenético real pero desconocido.

ConclusionesLas estrategias terapéuticas y preven-tivas en las grandes poblaciones pue-den mejorar significativamente a tra-vés de la evaluación personalizada desus antecedentes genéticos.

Pero si bien la información genéticapara predecir la respuesta de la pre-sión arterial a la medicación antihi-pertensiva todavía no puede utilizar-se con bases sólidas, las investigacio-nes se están desarrollando en el senti-do de la identificación de los genescandidatos.

Estos métodos posibilitarán la crea-ción de una base de datos de SNPcompleta, los que probablementeconstituirán la herramienta clave paradefinir los mecanismos genéticos quesubyacen a una determinada enferme-dad. Esto a su vez permitiría identifi-car aquellos loci responsables de in-fluenciar la respuesta individual al tra-tamiento y, por lo tanto, los nuevosblancos farmacológicos para el desa-rrollo de nuevas drogas.

El desafío consistirá, entonces, enverificar las funciones de los genes dedescubrimiento reciente, evaluar elgrado e impacto de sus polimorfismose identificar qué productos génicosserán válidos como blancos terapéu-ticos.

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GADORLOXARLIBRE

Los disturbios minerales y del metabolismo óseo son comunes en pacien-tes con enfermedad renal crónica. Los procesos causantes de los desór-denes del metabolismo y de la enfermedad ósea tienen su inicio en losprimeros estadios de la enfermedad renal crónica y continuan a lo largo dela pérdida progresiva de la función renal. A medida que la función renaldisminuye, los riñones pierden la habilidad de convertir la 1,25 vitamina Den su forma activa (calcitriol). Cuando esto sucede, las glándulas parati-roideas segregan hormona paratiroidea (iPTH) de manera de mantener lahomeostasis del calcio (Ca) y fósforo (P). Dado que los niveles de calciopermanecen incontrolados, las células de las glandulas paratiroideas co-mienzan un proceso de hiperplasia de la glándula, tanto difusa como nodu-lar. Esta rápida reproducción celular causa errores en la replicación resul-tando en menor número de receptores de calcio y fósforo y así una dismi-nución en la sensibilidad al calcio y calcitriol. La progresiva resistencia alcalcitriol resulta en hiperplasia nodular muy difícil de tratar, y la remociónquirúrgica de las glándulas puede hacerse necesaria de manera de contro-lar los efectos deleterios de los altos niveles de PTH con todas las compli-caciones posteriores.1

Si se deja sin tratamiento el hiperparatiroidismo secundario, ya en los esta-dios precoces, los niveles aumentados de iPTH causan a largo plazo com-plicaciones cardiovasculares, esqueléticas y del sistema nervioso, entreotras.1

El impacto del SHPT en las tasas de morbilidad y mortalidad es debidotanto a los altos niveles de PTH como al disbalance en los niveles de Ca yP. El aumento de los niveles de Ca y P conduce a la calcificación extra-esquelética y cardiovascular agregándose efectos indirectos sobre la ge-neración de anemia, stress oxidativo y alteraciones nutricionales.1

Los niveles aumentados de PTH actúan en los aumentos de la movilizaciónósea de Ca y P y conduce a dolor óseo y fracturas. La mayoría de lospacientes con falla renal, tienen algún grado de enfermedad ósea renal(osteodistrofia). El desarrollo de osteodistrofia renal está relacionado a lacompleja interrelación entre los disturbios mineral, óseo y paratiroideo, asícomo al tratamiento con quelantes de fósforo con calcio, niveles de calcioen los dializados y terapia con activadores de los receptores de vitamina D.Los altos niveles de PTH estimulan la desmineralización ósea y aumentanel recambio del hueso, formando una matriz ósea estructuralmente inferiorque reemplaza a la estructura ósea laminar normal. Como resultado de laacelerada formación y resorción de hueso, se desarrolla osteítis fibrosacística, en la que el hueso se vuelve blando, se deforma y puede desarro-llar quistes. Sin tratamiento, la enfermedad ósea renal puede producir do-lor, especialmente en la espalda, caderas, piernas, y rodillas, y un mayorriesgo de fracturas.Los pacientes con IR en estadio terminal han demostrado tener una densi-dad ósea mineral menor y un factor de riesgo de fracturas mayor que en lapoblación general.1

La elevación de los niveles de P y PTH están ambas asociados con unaumento en las tasas de mortalidad.11 Las enfermedades cardiovascularesson comunes en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal. Lospacientes con enfermedad renal crónica tienen 2 a 5 veces más calcifica-ciones coronarias que los pacientes con enfermedad coronaria pero sinenfermedad renal terminal. La morbilidad y mortalidad cardiovascular sonsustancialmente mayores en los pacientes en diálisis que en la poblacióncon función renal normal y la enfermedad cardiovascular ocurre en casi lamitad de todas las muertes entre los pacientes en diálisis.2, 3 La poblacióngeneral tiene tasas menores de muerte debido a enfermedad cardiovascu-lar en comparación a aquellos en diálisis. A su vez, la tasa de muerte porenfermedad cardiovascular en pacientes en diálisis, es mucho más altaque en la población general independientemente de la edad.4, 5

Situación en Uruguay: El hiperparatiroidismo secundario (SHPT) esuna condición seria que afecta a una gran población de pacientes coninsuficiencia renal crónica. En Uruguay, en los datos del registro Na-cional de Diálisis del 2005 6 se observa que se hemodializaron 2721pacientes. De ellos 56% presentaba hiperfosfatemia, 23,5% hipercal-cemia y 27,6% hiperparatiroidismo severo (iPTH mayor a 500 pg/ml).En el grupo de iPTH entre 151-500 se encontraron 39,7% de los pa-cientes hemodializados.Según el informe anual 2004 7 de Diálisis Crónica del Fondo Nacional deRecursos, en su página 55 menciona lo siguiente “Entre las causas demortalidad, la causa cardiovascular ha sido la predominante desde 1982,dando cuenta de 21 a 51% de la mor talidad total y en los últimos 10años, ha constituido más del 30% de la mor talidad específica. En el pe-ríodo 1981-2004 esta causa fue la responsable de 33% de la mortalidadespecífica.”¿Cuáles son las limitaciones del tratamiento utilizado actualmenteen nuestro país para SHPT?El tratamiento óptimo del SHPT debe tener en cuenta no solo los niveles dePTH, sino también los niveles de Ca, P y del producto Ca x P. Todos estosparámetros deben ser mantenidos dentro de los valores objetivo dado enlas guías prácticas actuales.

En el mercado actual existen tres clases de terapias disponibles para eltratamiento del SHPT:• ARVD no selectivos (Activadores no selectivos de los receptores de

Vitamina D) en los que se encuentran calcitriol que imita la hormonaendógena y alfacalcidol y doxercalciferol que necesitan activación he-pática previo a unirse a los RVD.• ARVD selectivos está integrado exclusivamente por paricalcitol, Zem-plar® que ya está activo.• Calcimimético que aumenta la sensibilidad del receptor sensor delcalcio a la activación por parte del calcio extracelular. Es usado con-comitantemente con ARVD en pacientes en hemodiálisis.

a) Ventana terapéutica estrecha: 8,9, 13, 14, 15Las limitaciones en la prácticade la terapia con ARVD no selectivos (calcitriol, alfacalcidol) se centranalrededor de sus excesivas propiedades calcémicas y fosfatémicas, lo quees debido a sus ventanas terapéuticas estrechas. Como indicaron los au-tores Delmez y Slatopolsky, a las dosis que disminuyen los niveles de PTH,el potente efecto de calcitriol a nivel de la reabsorción intestinal de calcio yfósforo y la movilización mineral a nivel óseo, generalmente lleva a desa-rrollar hipercalcemia e hiperfosfatemia descartando así, la terapia con cal-citriol. La hiperfosfatemia ya es un problema persistente en pacientes sintratamiento y se puede agravar con el uso de calcitriol. La hipercalcemia sepuede exacerbar con el uso de quelantes de fosfato que contienen calcio.Como fue sugerido por las guías KDOQI12, el tratamiento de SHPT conalgunos esteroles de la ARVD, incluyendo calcitriol y alfacalcidol, puedeser interrumpido por episodios de hipercalcemia y/o hiperfosfatemia. Lasinterrupciones del tratamiento significan que la SHPT, que es multifactorial,no puede ser completa y efectivamente manejada. De esta manera, losniveles de PTH, calcio y fósforo son manejados individualmente, con unenfoque más independiente y no global de la enfermedad.Las guías KDOQI reconocen la necesidad de minimizar las interrupcionesdel tratamiento y por lo tanto recomiendan el uso de ARVD que tenganmenos efectos calcémicos y/o fosfatémicos, mientras mantengan la efica-cia de suprimir los altos niveles de PTH. Esta ventana terapéutica estrechaes considerada como un inconveniente del tratamiento actual con ARVDno selectivos.b) Dificultad para tratar a los pacientes:16 Si bien calcitriol ha sido consi-derado el tratamiento de referencia para SHPT, un número sustancial depacientes con hipercalcemia (Ca > 9.5 mg/dl) e hiperfosfatemia (P> 5.5mg/dl) no pueden ser tratados con esta terapia, debido a producir un em-peoramiento de la condición o a falta de respuesta a la terapia. Además, enestos pacientes es en los cuales calcitriol falla en reducir los niveles dePTH a los valores objetivo.c) Poca adherencia al tratamiento con productos orales: Los pacientescon insuficiencia renal que están en tratamiento de sustitución de la fun-ción renal, tienen regimenes de tratamiento muy complicados, y están obli-gados a tomar un gran número de comprimidos en diferentes momentosdel día. Existe considerable cantidad de evidencia que sugiere que la adhe-rencia con las recomendaciones de tratamiento es pobre.d) Complicaciones surgidas por el pobre control: Las limitaciones deltratamiento actual se traduce en pobre control de la enfermedad, que estáasociada con complicaciones tales como: morbilidad cardiovascular, com-plicaciones esqueléticas, calcifilaxis y/o paratiroidectomías como fue yamencionado.¿Qué ventajas posee paricalcitol (Zemplar®)sobre calcitriol y alfacalcidol?

• Paricalcitol tiene una ventana terapéutica 3 veces más ancha quecalcitriol. Paricalcitol tiene una acción selectiva en la glándula parati-roidea, con poco efecto en la movilización mineral del hueso y en laabsorción intestinal de minerales. Por lo tanto, las dosis que afectanlos niveles de PTH, tienen mínimos efectos sobre el calcio y fósforo.Paricalcitol tiene una ventana terapéutica 3 veces más ancha que cal-citriol, ya que se necesitan 10 veces más de paricalcitol para observarlos mismos aumentos de Ca y P vistos con calcitriol, mientras quesolo 3 veces más de paricalcitol se necesita para alcanzar la mismareducción de PTH.10, 16, 17,18,19

• Paricalcitol alcanza los valores objetivos de PTH, Ca y P. Paricalci-tol ofrece beneficios para todos los pacientes con SHPT dado quereduce efectiva y rápidamente los niveles de PTH con impacto mínimoen los niveles de Ca y P. El perfil de paricalcitol es consistente paraalcanzar los valores objetivo (determinados por las guías) de PTH, Ca,P y producto Ca x P y esto ayuda a reducir el riesgo de mortalidad ymorbilidad cardiovascular así como dolor óseo y fracturas. Paricalci-tol es efectivo en pacientes difíciles de tratar. Reduce efectivamentelos niveles de PTH en pacientes con SHPT severo resistentes a calci-triol, proporcionando una opción farmacéutica a los pacientes que deotra manera necesitan paratiroidectomía. Es efectivo en reducir la PTHen pacientes con hiperfosfatemia. 10, 16, 17, 18, 19

• Paricalcitol esta asociado con mejoría de la tasa sobrevida y des-censo de la tasa de hospitalización comparado con calcitriol. Pari-

Hiperparatioridismo Secundario:Nuevos Tratamientos

calcitol está asociado a una mejoría en la tasa de sobrevida en com-paración a calcitriol IV: un prolongado estudio observacional mostró15- 20% menos muertes en pacientes tratados con paricalcitol en com-paración a calcitriol. Esa ventaja en la sobrevida fue también vista enpacientes que fueron cambiados de calcitriol IV a paricalcitol IV. Pari-calcitol IV esta asociado a un menor número de hospitalizaciones porcualquier causa y días de hospitalización en comparación a calcitriolIV. Los pacientes que comenzaron el tratamiento con paricalcitol tu-vieron 14% menos de posibilidad de ser hospitalizados que los pa-cientes que recibieron calcitriol.20, 21, 22

Dosificación del paricalcitol intravenoso: Zemplar® solución para inyec-ción contiene 5 ¼ g de paricalcitol por ml y se presenta en unidades de 5ampollas x 1 ml y 2 ml.Es administrado por vía intravenosa no más frecuentemente que un día síun día no, usualmente por la vía de acceso de hemodiálisis en la últimahora de la diálisis. Para los pacientes que no tienen acceso para hemo-diálisis, se administra por inyección intravenosa lenta por no menos de30 segundos. La dosis inicial de paricalcitol puede calcularse de dosmaneras: 22

- Basada en el peso del paciente: La dosis inicial recomendada es de0.04 mcg/kg a 0.1 mcg/kg siendo la dosis promedio de 0.07 mg/kg.

- Basada en los niveles iPTH:Dosis inicial (¼ g)= nivel basal de iPTH en pg/ml

80La dosis necesitará ser modificada, en la evolución, de manera de alcanzarlos valores objetivo para iPTH (150-300 pg/ml) mientras se mantengan losvalores de Ca, P y Ca x P dentro de los valores límites aceptables.Si una respuesta satisfactoria no es observada, la dosis inicial se debe aumen-tar entre 2 a 4 ¼ g en intervalos de 2 a 4 semanas. La dosis se debe disminuira medida que los niveles de PTH disminuyen en respuesta a la terapia.Los valores límite aceptables de calcio y fósforo indicados en el prospectoson: Ca< 11.2 mg/dl, P< 6.5 mg/dl, producto Ca x P < 75 dada la selec-tividad del producto.La dosis de conversión paricalcitol/calcitriol es 3:1Por todo lo dicho, la incorporación local del paricalcitol al arsenalterapéutico del hiperparatiroidismo secundario, es de suma importan-cia. Permitirá que los pacientes puedan ser tratados en forma conti-nua sin necesidad de tener que suspender el tratamiento debido alaumento de los niveles de calcio y fósforo, como sucede actualmenteen mucho de ellos. Por último, pero no por ello menos importante,paricalcitol ha demostrado mejorar la sobreviva cardiovascular.

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