GENETICA DEL CANCER1. INTRODUCCION:Las clulas constantemente estn mutando, por causas externas o internas, pero hay veces que las mutaciones se dan en cierta parte de la maquinaria de la clula en la que se alteran sus funciones y se desata la proliferacin incontrolada de las clulas, que causa el cncer. La carcinognesis es un proceso en el que se piensan estn incluidos varios genes. Los genes que promueven la supervivencia y la proliferacin celular se denominan oncogenes, los que por el contrario inducen a la apoptosis e inhiben la proliferacin celular se llaman genes supresores. Los oncogenes descubiertos esta solamente relacionados con un15-30% de los tumores. por otra parte las alteraciones en los genes supresores son muy frecuentes, el 50% de los casos alteracin de p53. El ciclo celular es regulado por una serie de factores externos traducidos por receptores celulares especficos, las mutaciones que modifiquen las protenas encargadas de este proceso alteran el ciclo y favorecen la carcinognesis. Las mutaciones genticas pueden tener resultados dainos, beneficiosos, neutros y no conocidos. Las mutaciones dainas pueden aumentar el riesgo de desarrollar cncer. Las mutaciones heredadas desempean un papel de casi 5-10%de todos los canceres, es por esto que a veces pareciera que el cncer sucede en familias, esto puede sugerir la presencia de un sndrome hereditario del cncer. Con una prueba gentica se puede confirmar si una enfermedad es el resultado de un sndrome hereditario, adems se utiliza para ver si un miembro que tiene la enfermedad ha heredado la misma mutacin de un miembro portador de una mutacin asociada al cncer. Las mutaciones en los genes encargados de la proliferacin celular y los de la reparacin del ADN tienen un riesgo mayor de cncer.

2.1 DEFINICINCncer es el nombre que se da a un conjunto de enfermedades relacionadas. En todos los tipos de cncer, algunas de las clulas del cuerpo empiezan a dividirse sin detenerse y se diseminan a los tejidos del derredor.El cncer puede empezar casi en cualquier lugar del cuerpo humano, el cual est formado de trillones de clulas. Normalmente, las clulas humanas crecen y se dividen para formar nuevas clulas a medida que el cuerpo las necesita. Cuando las clulas normales envejecen o se daan, mueren, y clulas nuevas las remplazan.Sin embargo, en el cncer, este proceso ordenado se descontrola. A medida que las clulas se hacen ms y ms anormales, las clulas viejas o daadas sobreviven cuando deberan morir, y clulas nuevas se forman cuando no son necesarias. Estas clulas adicionales pueden dividirse sin interrupcin y pueden formar masas que se llaman tumores.Muchos cnceres forman tumores slidos, los cuales son masas de tejido. Los cnceres de la sangre, como las leucemias, en general no forman tumores slidos.Un aspecto especialmente novedoso e interesante del estudio gentico del cncer es la identificacin de marcadores genticos que permitan predecir qu pacientes van a responder a qu tratamientos antitumorales antes de administrarlos. Es la ciencia conocida como Farmacogentica, que tiene como finalidad administrar el frmaco adecuado, al paciente adecuado a la dosis adecuada; lo que permite rentabilizar al mximo el tratamiento, disminuyendo los efectos adversos de los mismos.Dadas las tasas de curacin que se consiguen en numerosos tumores, existe una gran preocupacin no slo por curar, sino por curar bien. En la actualidad, medios de difusin cientficos y no cientficos nos bombardean con todo tipo de medicina personalizada, esto es una realidad para el tratamiento de muchos tipos de tumores en que, con estudios genticos especficos, podemos predecir si los pacientes van a responder y en qu grado a molculas diseadas para interferir con determinados genes (anticuerpos) o a citostticos, agentes de quimioterapia convencionales (fluoropirimidinas, iriotecan, mercaptopurinas, etc).2.2 Tumores

En general, los tumores ocurren cuando las clulas se dividen y se multiplican excesivamente en el cuerpo. Normalmente, el cuerpo controla la divisin y el crecimiento de las clulas. Se crean nuevas clulas para reemplazar las viejas o para desempear nuevas funciones. Las clulas que estn daadas o que ya no se necesitan mueren para dar paso a las clulas de reemplazo sanas.Si se altera el equilibrio de divisin y muerte celular, se puede formar una masa de tejido sobrante que es lo que se llama tumor. Este puede ser benigno ( no canceroso) o maligno (canceroso). Las clulas en los tumores malignos son anormales y se dividen sin orden ni control. Estas clulas cancerosas pueden invadir y daar tejidos cercanos y diseminarse a otras partes del cuerpo ( lo que se llama metstasis).

Sntomas

Los sntomas dependen del tipo y localizacin del tumor. Por ejemplo, los tumores en el pulmn pueden ocasionar tos, dificultad respiratoria o dolor torcico. Los tumores del colon pueden causar prdida de peso, diarrea, estreimiento, anemia ferropnica y sangre en las heces.Algunos tumores pueden ser asintomticos. Otros, como el cncer pancretico, generalmente no causan sntomas hasta que la enfermedad haya alcanzado un estadio avanzado.Los siguientes sntomas pueden ocurrir con los tumores. Escalofros Fatiga Fiebre Inapetencia Malestar general Sudores fros Prdida de peso

Pruebas y exmenes

El mdico o el personal de enfermera podran observar un tumor, como el cncer de piel. Sin embargo, la mayora de los cnceres no se pueden ver durante un examen, debido a que estn localizados en lo profundo del cuerpo.Cuando se encuentra un tumor, se extrae un trozo de tejido y se examina bajo un microscopio. Esto se denomina biopsiay se hace para determinar si el tumor es canceroso (maligno) o no canceroso (benigno). Segnla ubicacin del tumor, la biopsia puede ser un procedimiento simple o una operacin seria.Una tomografa computarizada(TC) o una resonancia magntica (RM) puede determinar la ubicacin exacta del tumor y qu tan lejos se ha diseminado. Se usa otro examen imagenolgico llamado tomografa por emisin de positrones (TEP) para encontrar ciertos tipos de tumores.Otros exmenes que se pueden hacer abarcan: Exmenes de sangre Biopsia de mdula sea (muy a menudo para leucemia o linfoma) Radiografa de trax Conteo sanguneo completo (CSC)Pruebas de la funcin heptica

2.3 Formas heredables del cncer

Las pruebas indican que en un gran numero de tipos de cncer, entre ellos los ms frecuentes, no slo son importantes las influencias ambientales, sino que tambin existe una predisposicin hereditaria. En la mayora de los casos, el cncer de pulmn est claramente relacionado con el tabaco, pero se ha demostrado que la mortalidad por esta neoplasia es superior en los parientes no fumadores (padres y hermanos) de los pacientes con cncer de pulmn que en los parientes no fumadores de los testigos. Las formas hereditarias de cncer pueden dividirse en tres categoras:

Sndromes cancerosos hereditarios.Se incluyen cnceres bien definidos en los que la transmisin hereditaria de un solo gen mutante aumenta mucho el riesgo de desarrollar un tumor. La predisposicin a sufrir estos cnceres sigue un patrn de herencia autosmico dominante.El ejemplo ms espectacular es el del retinoblastoma infantil. Aproximadamente el 40 % de los retinoblastomas son familiares. El riesgo de desarrollar este tumor, generalmente de manera bilateral, es 10 000 veces mayor en los portadores de este gen que en los no portadores. Adems, corren tambin un riesgo mayor de desarrollar un segundo cncer, en especial el sarcoma osteognico. La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es otra enfermedad hereditaria marcada por un riesgo extraordinariamente alto de cncer. Las personas que heredan la mutacin autosmica dominante desarrollan, ya desde el nacimiento o poco despus, imnumerales adenomas polipoides en el colon, de los que prcticamente el 100 % se habrn transformado en carcinomas cuando el paciente alcance los 50 aos de edad.Los sndromes cancerosos hereditarios tienen varias caractersticas comunes:

En cada sndrome, los tumores afectan a tejidos y localizaciones determinadas. En el sndrome de neoplasias endocrinas mltiples (MEN) tipo 2, los rganos afectados son el tiroides, las paratiroides y las suprarrenales, pero sin predisposicin a padecer cnceres en general.

Los tumores de este grupo suelen asociarse a un fenotipo indicador especfico. En el tejido afectado pueden aparecer mltiples tumores benignos, como ocurre en la poliposis familiar del colon o en las MEN. A veces, los tejidos presentan alteraciones que no constituyen la diana de la transfonnacin (ndulos de Lisch y las manchas de caf con leche en la neurofibromatosis de tipo 1).

Como sucede en otros trastornos autosmicos dominantes, la penetrancia es incompleta y la expresividad variable.

Cnceres familiares. Los tipos frecuentes de cncer que aparecen de manera espordica se han descrito tambin en formas familiares (carcinomas de colon, mama, ovario o tumores cerebrales). Los hechos que caracterizan a los cnceres familiares son:

edad temprana de aparicin,

afectacin por un tumor similar en dos o ms parientes de primer grado del caso ndice,

aparicin de algunos tumores bilaterales o mltiples.

Los cnceres familiares no se asocian a fenotipos indicadores especficos. Al contrario de lo que sucede con el sndrome de poliposis adenomatosa familiar, los cnceres familiares de colon no proceden de plipos preexistentes. Los anlisis de segregacin de grandes familias suelen revelar que la predisposicin a los tumores es dominante, pero es imposible descartar con seguridad una herencia multifactorial. Algunos cnceres familiares podran estar relacionados con la herencia de genes mutantes (BRCA-1 y BRCA-2 en los cnceres familiares de mama y ovario).

Sndromes autosmicos recesivos con defectos de reparacin del DNA. Se caracterizan por inestabilidad de los cromosomas o del DNA. El ms conocido es el xeroderma pigmentosum, en el que existe un defecto de la reparacin del DNA.Resulta imposible calcular la contribucin de la herencia a la carga fatal del cncer humano. Sin embargo, el mejor clculoindica que las tres categoras mencionadas apenas abarcan al 5 10 % de todos los cnceres humanos. Es posible que las neoplasias malignas dependan por completo o en gran medida de los factores ambientales. Sin embargo, cada vez existe mayor convencimiento de que la ausencia de antecedentes familiares no implica la inexistencia de un componente hereditario gentico. El genotipo tambin podra influir de manera importante en la probabilidad de desarrollar cnceres inducidos por factores ambientales. Es muy probable que las variaciones hereditarias (polimorfismos) de las enzimas que metabolizan los procarcingenos hacia sus formas carcingenas activas influyan en la susceptibilidad al cncer. A este respecto, resultan interesantes los genes que codifican las enzimas citocromo P45P.

2.4 Etiologa y factores que intervienen en la etiologa

La mayora de los cnceres son el resultado de la exposicin a agentes ambientales, que son los responsables de las mutaciones en los genes que controlan el crecimiento celular. Sin embargo, no todos los individuos responden igual: a una exposicin dada, una persona puede ser ms susceptible al cncer que otra.As pues, el desarrollo de un tumor maligno requiere complejas interacciones entre factores exgenos y endgenos que, tambin, pueden producir alteraciones genticas.Se denominan carcingenos a los agentes exgenos que causan mutaciones en determinados genes. Algunos ejemplos seran:

Carcingenos segn el estilo de vida: riesgo atribuible 45%. Dentro de este grupo se incluyen el humo del tabaco (cncer de: pulmn, laringe, cavidad bucal, esfago, rin, vejiga y pncreas); mascar tabaco (cavidad bucal); alcohol (cavidad bucal, esfago, laringe, hgado); factores dietticos (colon, mama, endometrio, estmago). Dentro de la dieta tambin existen algunas sustancias que se han relacionado con un efecto protector frente al cncer (fibras, aceite de oliva, vitaminas C y E...). Factores reproductivos (mama, endometrio, ovario).

Radiaciones: riesgo atribuible 5%. Entre ellos, el radn (cncer de pulmn) o la radiacin solar (melanoma).

Carcingenos biolgicos: riesgo atribuible 4%. Los agentes infecciosos ms claramente asociados a cnceres humanos son: la infeccin crnica por virus de las hepatitis B y C con el hepatocarcinoma; el virus del papiloma humano con el cncer de cuello uterino; el virus Epstein-Barr y el Linfoma de BurKitt con el carcinoma de nasofaringe; helicobacter pylori con el cncer gstrico.

Carcingenos ocupacionales: dependen de la profesin y sus riesgos asociados. Tienen un riesgo atribuible 4%.

Frmacos: riesgo atribuible 2%. Existen una serie de frmacos cuya utilizacin se ha asociado al desarrollo de determinados cnceres. Por ejemplo, los anticonceptivos orales secuenciales y los estrgenos utilizados en la menopausia aumentan el riesgo de cncer de cuerpo uterino y de mama. Los anticonceptivos orales combinados son posibles factores de riesgo de cncer de hgado, cuello uterino y tal vez de mama, aunque reducen la incidencia de cncer de cuerpo uterino y de ovario.

Factores hereditarios: (carcingenos endgenos): adems de los anteriores factores exgenos, existen numerosas alteraciones genticas y cromosmicas que estn asociadas con el riesgo de desarrollo del cncer. La mayora de los genes que predisponen al cncer hereditario estn implicados en el control del crecimiento celular. El cncer hereditario se ha asociado con el cncer de mama, colorrectal, ovario, gstrico, endometrio, sarcomas y linfomas.

2.5 ETAPAS EN EL DESARROLLO DEL CANCER: Los estadios clnicos de una enfermedad neoplsica son: metaplasia (clula genticamente alterada), hiperplasia, displasia, cncer in situ y cncer invasivo. En cada una de estas etapas la clula experimenta modificaciones de sus caractersticas y entorno. As partiendo de un epitelio normal, pasaremos por diferentes estadios.1. METAPLASIA: As el proceso comienza con una etapa de iniciacin, en la que una clula normal sufre una mutacin gentica que altera sus caractersticas, esta etapa se conoce con el nombre de metaplasia.

2. HIPERPLASIA:Despus de esta fase inicial sigue un perodo de hiperplasia, en donde la clula alterada y su progenie conservan su apariencia normal pero se reproducen en exceso.

3. DISPLASIA:Al cabo de los aos, una de estas clulas sufre otra mutacin que le mina, todava ms, el control del crecimiento celular, reproducindose an ms. El proceso contina evolucionando de tal manera que adems de una proliferacin de manera desmesurada, la progenie de esta clula presenta un aspecto anormal en su morfologa; se dice entonces que el tejido presenta displasia.

4. CANCER IN SITU:De nuevo, y al cabo del tiempo estas clulas pueden desarrollar anomalas crecientes en su desarrollo y aspecto, y es entonces cuando empezamos a hablar de cncer. Si el tumor no ha traspasado an ninguna barrera para invadir otro tejido, se habla de un cncer in situ o cncer localizado.

5. CANCER INVASIVO:El tumor puede permanecer localizado indefinidamente, sin embargo algunas clulas pueden sufrir nuevas mutaciones y el tumor localizado puede ir adquiriendo todava ms rasgos malignos que le facilitan la capacidad invasiva del tejido circundante y la entrada de las clulas en el torrente sanguneo o en la linfa, calificamos entonces la masa tumoral como maligna. As, las clulas invasoras pueden iniciar nuevos tumores en otras partes del cuerpo (metstasis), que pueden ser letales si afectan a un rgano vital y nos encontramos en ante un cncer invasivo.

2.6 Mecanismos de Activacion Oncogenica Translocacin: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un hbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteracin en la transcripcin del DNA. Mutaciones puntuales: sustitucin de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T. Amplificacin: las clulas eucariotas estn formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En determinadas circunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresin, dando lugar a la amplificacin del gen. Es uno de los mecanismos ms habitualmente implicados en la carcinognesis. Mutagnesis por insercin: producida por la insercin del ADN del virus en el genoma del husped.

1. Tipos de Oncogenes Retrovirales: En una infeccin retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la clula infectada, previa conversin de su ARN en cadena doble de DNA en el citoplasma. El virus del sarcoma de Rous es un ejemplo tpico. Este virus posee cuatro genes: gag (codifica antgenos especficos del grupo viral) pol (codifica una polimerasa inversa) env (codifica glucoprotenas de la envuelta viral) src (tirosn-kinasa) retrovirus HTLV-1 (sndrome leucemia/linfoma de clulas T del adulto) HTLV-2 (enfermedades proliferantes malignas de clulas T)

Virus ADN: Se integran en el genoma del husped de forma permanente. Se han constatado tres tipos de virus con importancia oncognica clnica: herpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr en relacin con linfoma Burkitt y el carcinoma nasofarngeo, hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relacin con el hepatocarcinoma papilomavirus (HPV) en relacin con el carcinoma de cervix , anorrectales, esfago y piel. Oncogenes detectados por transferencia gnica: Destaca en este grupo la familia de genes Ras: H-ras, K-ras, N-ras. Es el ejemplo tpico de activacin oncognica por mutacin puntual. Estn implicados en la transduccin de seales desde la membrana al ncleo. Relacionados con el cncer de colon y pulmn. K-ras es predictor del pronstico del tumor. neu, met y trk (codifican receptores de factores de crecimiento) hst y ks3 (factores de crecimiento fbroblstico)

Oncogenes detectados por anomalas cromosmicas: Pueden producirse por dos tipos de alteraciones en los cromosomas: Translocaciones: la primera en describirse fue la del cromosoma Philadelphia (9,22) (q34,q 11), que est presente en el 95% de los pacientes con leucemia mieloide crnica. El protooncogn c-abl se trasloca desde el cromosoma 9, banda q34, hasta el cromosoma 22, banda q11. En el 75% de los linfomas Burkitt se produce tambin una translocacin que contiene el oncogn c-myc al locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas - t(8,14) (q24.13, q32.33). Otra posibilidad son las translocaciones de los genes de las cadenas ligeras lamdda y kappa de los cromosomas 22 y 2, respectivamente, hacia el cromosoma 8. Como resultado, en todos los casos tenemos la disregulacin de c- myc y el aumento de proliferacin celular.

Delecciones: la prdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes tumores. Es el caso de los retinoblastomas en los que se produce deleccin de la banda 14q del cromosoma 13, y del tumor de Wilms(banda 13p, cromosoma 11).

Tumor de Wilms El gen WT, cuyo producto gnico es un factor de deleccin, esta alterado hereditariamente en enfermos peditricos que desarrollan este tumor de rin. El segundo tipo ms frecuente decncer abdominalen nios, se presenta tpicamente en la infancia (1 de cada 200.000 nios).

Factores de crecimiento: Existe evidencia del comportamiento de determinados factores de crecimiento y receptores celulares, en circunstancias apropiadas, como oncogenes. Entre ellos estn: Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FDGF) acta como el oncogn v-sis. Receptor de un factor de crecimiento epidrmico (EGFR) como v-erbB. Receptor para M-CSF y CSF-1 como v-fms. Receptores de crecimiento de la familia de las tirosinquinasas como los oncogenes Neu, met, trk. Al estimularse tanto los receptores como los factores de crecimiento, se incrementan las seales de replicacin celular.

2. Niveles de Actuacin de los oncogenes: Los oncogenes codifican protenas que van a actuar siguiendo el esquema de funcionamiento de los genes normales de los que derivan, interviniendo en la regulacin de las rutas de sealizacin de la proliferacin celular. Esto es:

Como factores de crecimiento En condiciones normales stos se unen a receptores en la membrana celular que a su vez interaccionan con quinasas citoplasmticas que transmiten y amplifican un estmulo al interior de la clula. Como receptores de factores de crecimiento: Son receptores de membrana, con actividad tirosina quinasa, entre ellos la familia del receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGF). Como transductores citoplasmticos de seales: La transmisin de la seal en el interior de la clula hasta el ncleo, se realiza mediante una serie de reacciones en cascada en las que interaccionan protenas, dando lugar a numerosas fosforilaciones (mediadas por quinasas), defosforilaciones e hidrlisis de GTP. Como factores de transcripcin: Estos actan sobre un segundo grupo de genes involucrados en la proliferacin celular, entre los que se encuentran los oncogenes nucleares c-myc, c-fos y c-jun

2.7 Genes supresores:Ungen supresor tumorales ungenque reduce la probabilidad de que unaclulaen un organismo multicelular se transforme en una clula cancergena.1Los genes supresores detumoresse encuentran en las clulas normales y generalmente inhiben la proliferacin celular excesiva. Unamutacino unadelecinde un gen supresor tumoral, aumentar la probabilidad de que se produzca un tumor, al perder su funcin. De esa manera, un gen supresor tumoral alterado es similar a unoncogn.En las clulas normales, las protenas codificadas por los genes supresores de tumores detienen la progresin delciclo celularen respuesta a undao en el ADNo a seales de supresin del crecimiento provenientes del medio extracelular. Cuando los genes supresores de tumores estn mutados o son inactivos, las clulas no pueden responder normalmente a lospuntos de controldel ciclo celular, o son incapaces de realizarmuerte celular programadasi el dao del ADN es demasiado importante. Esto conduce a un incremento en las mutaciones y a la incapacidad de la clula de dejar el ciclo celular cuando debera convertirse en quiescente. Cuando los dosalelosde un gen supresor de tumores son inactivos, y hay otros cambios en la clula que la mantienen creciendo y dividindose, las clulas pueden convertirse en tumor gnicas. En muchostumores, estos genes estn ausentes o inactivados, por lo que no intervienen reguladores negativos de la proliferacin celular, lo que contribuye a la proliferacin anormal de las clulas tumorales.

Gen retinoblastoma:Elgende laretinoblastoma (Rb) codifica una protena que acta al alterar la actividad de los factores de transcripcin. Al interactuar con los factores de transcripcin,Rbes capaz de control la expresin gentica indirectamente. Adems de esta funcin, Rb y otras protenasrelacionadas poseen varias actividades menos documentadas. En fin, Rb y sus parientes contribuyen al control del proceso de la divisin celular. El genRbse encuentra mutado en varios tipos de cnceres. Uno de los ms estudiados es elretinoblastoma, un tipo de cncer del ojo del cual el gen obtuvo su nombre. Esta enfermedad se encuentra a menudo en nios pequeos. Dos formas de laretinoblastoma han sido clasificadas.La formaespordicade la enfermedad puede afectar a cualquiera y depende en los cambios genticos adquiridos durante la vida del individuo afectado.La formafamiliarde esta enfermedadresulta cuando los individuos afectados heredan una copia defectiva del gen de uno de sus padres. Todas las clulas en estos individuos contienen una copia defectiva y una normal del gen.Como los otros supresores de tumor, el fenotipo del cncer no es obvio a menos que ambas copias sean daadas. Mientras es improbable que una buena copia del genRbsea mutada en cualquier clula, el enorme nmero de clulas en nuestros cuerpos hace que la segunda mutacin sea ms probable de suceder. Los individuos que heredan la forma de la enfermedad a menudo sufren de varios crecimientos cancerosos diferentes, especialmente los osteosarcomas. Otros tipos de cncer asociados con mutacin enRbincluyen loscarcinomasdel pulmn, seno y la vejiga urinaria.Gen P53:El gen supresor de tumores p53, est directamente implicado en detener la formacin y desarrollo de tumores. Es el gen ms frecuentemente mutado en cncer humano. Se activa cuando la clula sufre daos en su DNA o cuando es sometida a estrs celular. Bajo estas condiciones, p53 sufre un proceso de activacin post-tranducional y muchos de sus residuos son modificados por fosforilacin, acetilacin o sumolizacin. En condiciones normales p53 est presente en bajos niveles en todas las clulas. Cuando la clula es agredida por agentes externos, p53 activa sus funciones que conlleva la parada del ciclo celular, la reparacin del DNA por dao o la entrada en apoptosis. Estos procesos son en gran medida dependientes de la capacidad de p53 de activar la transcripcin de determinados genes. Su regulacin tras la agresin celular y las funciones en las que est implicada. Analizaremos como muchas de las mutaciones presentes en tumores humanos, pueden modificar parte de estas funciones, lo que le confiere un papel esencial en el estudio de la formacin y desarrollo de tumores y repasaremos algunos aspectos recientes de su papel en la capacidad de regular el nmero correcto de cromosomas.Laprotena p53, denominada as por su peso molecular (53Kdaltons), se ha convertido en objeto de estudio intenso cuando se observ que un alto porcentaje de los cnceres humanos contenan mutaciones en p53. La protena p53 juega un papel crucial en la regulacin de la proliferacin celular y en la respuesta de la clula a estmulos de estrs; p53 induce tanto la parada del ciclo celular que previene la replicacin de DNA daado, como la activacin de la apoptosis para eliminar clulas defectuosas. De hecho, la prdida del gen p53 genera animales viables pero altamente susceptibles a padecer cncer, como es el caso de los ratones TP53-nulos. En humanos, las mutaciones de p53 se localizan mayoritariamente en clulas somticas, con mutacin de un alelo y perdida completa de la protena salvaje. La presencia de mutantes de p53 en lnea germinal se asocian con el sndrome Li-Fraumeni, una predisposicin hereditaria a padecer cncer a edad temprana.Los estudios que se estn llevando a cabo ahora en numerosos laboratorios, y a los que pretende contribuir este trabajo, se centran principalmente en descifrar mecanismos en los cuales est implicada la funcin de p53 para prevenir el cncer, cuales son las seales que activan a la protena para elaborar futuras estrategias teraputicas y su papel como modulador de la apoptosis.

2.8 ANOMALAS Y CROMOSMICAS Y CNCER: LEUCEMIA; EJEMPLOSLa investigacin de las alteraciones cromosmicas en las neoplasias ha sido fructfera, particularmente en la ltima dcada, ya que ha permitido importantes avances en el entendimiento del fenmeno de la transformacin maligna y ha conducido al descubrimiento de alteraciones citogenticas tiles en el diagnstico y el establecimiento del pronstico en las leucemias, los linfomas y los tumores slidos, lo mismo que al conocimiento de los oncogenes, los antioncogenes o genes supresores y su funcionamiento, lo que hace posible vislumbrar perspectivas alentadoras para la prevencin y el tratamiento del cncer.1

Los vnculos de las alteraciones cromosmicas con el cncer se establecieron desde los inicios de la citogentica, al reconocer que las anormalidades constitucionales presentan elevada frecuencia de cncer: los pacientes con sndrome de Down (trisoma del cromosoma 21) presentan leucemia aguda con una frecuencia 10 a 15 veces mayor que los nios normales de la misma edad; los sujetos con sndrome de Klinefelter (47, XXY) tienen frecuencia de cncer de mama similar a la de las mujeres normales, y los pacientes con el sndrome de la disgenesia gonadal mixta,2 quienes presentan un cariotipo 45, X/46, XY o 46, X, dic(Yq), (cromosoma Y dicntrico, es decir con dos centrmeros), o los que presentan disgenesia gonadal XY, tienen neoplasias del tipo del gonadoblastoma o del disgerminoma.

La otra lnea de evidencia que despert notable inters fue el descubrimiento de que las clulas malignas muestran importantes anormalidades en el nmero o en la estructura de los cromosomas. Es caracterstico encontrar en las clulas tumorales aumento (hiperdiploida), o disminucin (hipodiploida) en el nmero de los cromosomas; clulas que contienen un nmero cromosmico aparentemente normal pero presentan aberraciones estructurales (clulas pseudodiploides); numerosos rompimientos con fracturas, fragmentos acntricos, cromosomas marcadores de apariencia bizarra, cromosomas "diminutos", dicntricos, tricntricos o en anillo. Tambin puede observarse el fenmeno de la endorreduplicacin, en el cual los cromosomas se duplican pero no se separan.

En este campo, sin embargo, el aporte ms significativo de la citogentica lo constituye la demostracin de alteraciones cromosmicas especficas en las neoplasias, tanto en las leucemias y los linfomas como en los tumores slidos. La identificacin y la evolucin de estas aberraciones tienen aplicacin creciente en la clnica para el establecimiento del diagnstico y el pronstico de la neoplasia.

LEUCEMIA MIELGENA CRNICA (LMC)Es un cncer que comienza dentro de la mdula sea, el tejido blando en el interior de los huesos que ayuda a formar todas las clulas sanguneas. La LMC ocasiona una proliferacin incontrolable de clulas inmaduras que forman un cierto tipo de glbulos blancos llamados clulas mieloides. Las clulas afectadas se acumulan en la mdula sea y en la sangre.CausasLa causa de la LMC est relacionada con una anomala cromosmica llamada cromosoma Filadelfia.La exposicin a la radiacin puede aumentar el riesgo de sufrir leucemia mielgena crnica (LMC). Esto puede ser por tratamientos de radioterapia utilizados en el pasado para tratar el cncer de tiroides o el linfoma de Hodgkin o por un desastre nuclear.Pasan muchos aos antes de que se presente leucemia por exposicin a la radiacin.La mayora de las personas a quienes se les trata un cncer con radiacin no contraen leucemia.La mayora de los pacientes con LMC no han estado expuestos a la radiacin.La LMC se presenta ms comnmente en adultos de mediana edad y en nios. SntomasLa leucemia mielgena crnica se agrupa en varias fases. Crnica Acelerada Crisis hemoblsticaLa fase crnica puede durar meses o aos y la enfermedad se puede presentar con pocos sntomas o ser asintomtica durante este tiempo. La mayora de las personas reciben el diagnstico durante esta etapa, cuando les hacen exmenes de sangre por otras razones.La fase acelerada es una fase ms peligrosa durante la cual las clulas de la leucemia se multiplican con mayor rapidez. Los sntomas frecuentes abarcan:fiebre (sin infeccin), dolor seo e inflamacin del bazo.Sin tratamiento, la leucemia mielgena crnica progresa a una fase de crisis hemoblstica. Se puede presentar sangrado e infeccin debido a la insuficiencia de la mdula sea. Entre otros posibles sntomas de crisis hemoblsticaestn: Hematomas Sudoracin excesiva (sudores fros) Fatiga Fiebre Presin bajo las costillas izquierdas inferiores a causa de la inflamacin del bazo Erupcin: pequeas marcas puntiformes y rojas en la piel (petequias) DebilidadPruebas y exmenesUn examen fsico a menudo revela una inflamacin del bazo. Un hemograma o conteo sanguneo completo (CSC) muestra un incremento en el nmero de glbulos blancos con presencia de muchas formas inmaduras y con un aumento en la cantidad de plaquetas. stas son partes de la sangre que ayudan en la coagulacin.Otros exmenes que se pueden realizar abarcan: Biopsia por aspirado medular. Pruebas de sangre y de mdula sea para detectar la presencia del cromosoma Filadelfia. Conteo de plaquetas.TratamientoEl primer tratamiento para la LMC son generalmente los medicamentos que ataquen la protena anormal formada por el cromosoma Filadelfia. Estos medicamentos se pueden tomar como las pastillas.Algunas veces, se utiliza primero la quimioterapia para reducir el conteo de glbulos blancos si est muy alto en el momento del diagnstico.La fase de crisis hemoblstica es muy difcil de tratar, debido a que hayun conteo muy alto de glbulos blancos inmaduros (clulas leucmicas). La nica cura conocida para la leucemia mielgena crnica es un trasplante de mdula sea o de clulas madre. Sin embargo, la mayora de los pacientes no necesitan trasplante porque los medicamentos que atacan la enfermedad son eficaces. Analice las opciones con su onclogo.Es posible que usted y su mdico deban manejar muchos otros asuntos o preocupaciones durante el tratamiento para la leucemia, como: Estar en casa durante la quimioterapia Manejo de las mascotas durante la quimioterapia Problemas de sangrado Comer suficientes caloras al estar enfermo Hinchazn y dolor en la boca Alimentacinsegura durante el tratamientodel cncer

2.9 ANOMALAS CROMMICAS Y TUMORES SLIDOS: EJEMPLOSEn la actualidad numerosos estudios en humanos establecen una clara asociacin de las alteraciones cromosmicas con los tumores slidos y blandos de diferente origen histolgico. Muchas de ellas se consideran marcadores especficos para un gran nmero de neoplasias. Lo anterior no slo es importante para un mejor diagnstico clnico, sino tambin para el pronstico y el tratamiento de determinada entidad. Entre los diferentes mecanismos en la etiologa del cncer, las alteraciones cromosmicas juegan un papel importante, puesto que la mayora de los tumores exhiben un cariotipo anormal.La citogentica del cncer es un rea que se ha especializado en la identificacin de los cambios numricos y estructurales de los cromosomas en diferentes neoplasias humanas. Hasta el presente las leucemias son las ms estudiadas, pero tambin se han identificado numerosas alteraciones cromosmicas en linfomas, tumores slidos y blandos, tanto malignos como benignos, la mayora de ellas muy complejas.En las ltimas dcadas se ha concluido que las alteraciones cromosmicas tienen un origen clonal, es decir, la formacin de una poblacin de clulas que proviene de una misma clula progenitora y con una dotacin cromosmica anormal, la cual no ocurre al azar. Hallazgos recientes muestran cmo el funcionamiento anormal del telmero favorece la aparicin de alteraciones cromosmicas complejas en tumores slidos, concluyendo que la disfuncin del mismo promueve la inestabilidad genmica como un evento temprano en la gnesis tumoral.CNCER COLORRECTALEl cncer colorectal representa la segunda causa de mortalidad por cncer en el mundo industrializado. En 1.995 en los Estados Unidos de Norteamrica se reportaron alrededor de 160.000 casos nuevos y 60.000 muertes por esta enfermedad. En Venezuela se ubica como la cuarta causa de muerte por cncer.Los tumores colorectales progresan hacia carcinoma a travs de una serie de estados clnicos e histopatolgicos, estos se presentan a partir de lesiones que pueden ir desde simples lesiones crpticas hasta pequeos tumores benignos como por ejemplo los plipos adenomatosos. Esta progresin es debida a una serie de eventos que involucran tanto activacin de oncogenes como inactivacin de genes supresores de tumores. Las anormalidades cromosmicas clonales han sido reportadas en ms de 100 adenomas colorectales espordicos y en ms de 300 adenocarcinomas. Varias alteraciones recurrentes han sido identificadas. Estos cambios cromosmicos son siempre muy complejos y es imposible determinar de primera intencin cuales son primarios y cuales secundarios, desconocindose el orden en que ocurren las alteraciones cromosmicas. Por otra parte los cariotipos son siempre descritos de manera incompleta presumiblemente debido a la dificultad para obtener cromosomas tcnicamente de buena calidad. Sin embargo es importante la identificacin de estos cambios ya que constituyen no solo eventos fundamentales en la carcinogenesis sino que adems son altamente informativos como marcadores de clonalidad tumoral. Nosotros utilizamos el anlisis de bandeo G cromosmico para identificar las alteraciones cromosmicas encontradas en los plipos benignos y relacionarlas con las encontradas en los canceres colorectales.

CANCER Y AMBIENTE:Existen variados factores en el medio ambiente capaz de provocar o de facilitar la carcinognesis (desarrollo del cncer). Algunos de ellos existen naturalmente en el ambiente, tales como algunas radiaciones, microrganismos, sustancias qumicas naturales producidas por organismos vivos, minerales como el asbesto, radioactividad natural. Otros han sido producidos o incrementados directa o indirectamente por el impacto de las actividades del hombre sobre el ambiente; como los subproductos de la combustin del petrleo, sustancias qumicas artificiales, aditivos o pesticidas residuales en las comidas, algunas drogas y medicamentos, modificaciones atmosfricas, etc.

En este aspecto, los factores ambientales pueden ser divididos en diversas categoras:

Agentes infecciosos: virus o bacterias que provocan el cncer. Los ms comunes son virus tales como virus papiloma (relacionado con el cncer de cuello de tero), los virus de la hepatitis B y C (relacionados con los hepatomas) y en menor medida el virus Epstein Barr, agente etiolgico de la mononucleosis. La nica bacteria a la que se le ha encontrado hasta ahora una relacin con el cncer es el Heliobacter pylori, que puede dar origen a cncer gstrico en parte por causar lceras gstricas.

Radiaciones: Todas las radiaciones ionizantes de intensidad suficiente son capaces de causar daos en el material gentico, lo que a su vez puede desencadenar un cncer con el tiempo. As se han asociado aumentos en la incidencia de cnceres en personas expuestas a radioactividad, tanto provocada por el hombre, como las vctimas de los bombardeos de Hiroshima y Nagasaki, como las de Chernobyl, como las radiaciones provenientes del gas radn (que se acumula en las casas poco ventiladas de aquellas partes del mundo donde este gas abunda en el suelo), como radiacin electromagntica proveniente de lneas de alta tensin o de electrodomsticos. Sin embargo, a excepcin de los casos de cncer de tiroides provocados por absorcin de I131 (Iodo 131) emitido luego de accidentes o bombardeos nucleares, todos estos factores tienen un peso muy bajo en la incidencia general de cncer.

La mayora de los casos de cncer provocados por las radiaciones son causados por la exposicin excesiva a los rayos ultravioletas tipo B del sol, causantes en su mayor parte de melanoma y responsables quizs de hasta un 2% de las muertes por cncer.

Muchos investigadores creen que la frecuencia de quemaduras solares durante la niez es ms importante para la generacin de melanomas en la vida adulta que la exposicin acumulativa a la luz solar. As las personas que se broncean sin quemarse tienen un riesgo mucho menor.

Minerales y compuestos qumicos: Algunos minerales tales como el asbesto, han sido relacionados con el cncer de pulmn. Otras sustancias qumicas como las emisiones de la combustin del petrleo y sus derivados, los pesticidas arsenicales y no arsenicales, las pinturas, el holln, los aceites minerales, etc. han sido asociados al cncer de pulmn y de piel. Medicamentos como todas las sustancias con actividad estrognica (entre ellas ciertos anticonceptivos orales) y compuestos capaces de convertirse en estrgenos en el organismo, como algunos pesticidas (DDT) y en general hidrocarburos clorados han sido relacionados en mayor o menor medida con el riesgo de cncer en el tracto genital femenino y en mama. Sin embargo la evidencia no indica una participacin importante de estos productos en la incidencia general de cncer y la formulacin de los medicamentos que contienen estrgenos se ha modificado de manera tal que los riesgos de contraer cncer por un tratamiento prolongado con los mismos, ha disminuido tambin.

Es interesante el caso de los anticonceptivos orales (y otros tratamientos con combinaciones de estrgenos y progestgenos), que pueden aumentar ligeramente el riesgo de cncer de mama y de hgado, pero por otro lado reducen el riesgo de cncer de ovario y endometrio, y posiblemente cncer de colon y recto.