¿Qué aporta

Aflibercept en el

tratamiento del cáncer

colorrectal

metastásico?

Dra. Carmen Guillén Ponce

Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

*GLOBOCAN 2012 (IARC) (10-02-2014)

● CCR es el más frecuente en España

● Incidencia estimada en 2014: 33.938 nuevos casos

● CCR es la segunda causa de mortalidad por cáncer

● CCR es una prioridad sanitaria de primer orden

Cueto C. et al. Journal of American colleage of surgery. Inpress 31-May-2011

Surgery

Surgery

Adjuvant Chemotherapy

65% Cured

Stage I Stage IIa Stage IIb Stage III Stage IV

15% 10% 35% 25% 15%

progresions

Metastatic

Treated 1L

Treated 2L

Treated 3L

91%

53%

34% BSC

1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 +

BSC

5-FU

Irinotecan

Capecitabina

Oxaliplatino

Cetuximab

Bevacizumab

Regorafenib

Aflibercept

Panitumumab Beneficio en supervivencia de 6 meses

a 24-30 meses

Braun MS, et al. Ther Adv Med Oncol. 2011;3:43-52.

Avances en el tratamiento del CCR metastásico

ANGIOGÉNESIS

1. Adapted from Hanahan. Cell. 2000;100:57–70.

EVADING APOPTOSIS

LIMITLESS REPLICATIVE POTENTIAL

SELF-SUFFICIENCY IN GROWTH

SIGNALS

INSENSITIVITY TO ANTI-GROWTH

SIGNALS SUSTAINED

ANGIOGENESIS METASTASIS

EL PROCESO CONTINUO DE LA CARCINOGÉNESIS

Apoptotic cell Tumor cell Normal cell Macrophage Drug-resistant tumor cell

1. Adapted from http://www.med.unibs.it/~airc/sandra/process.html. Accessed January 2011.

EXTRACELLULAR MATRIX

Hypoxia, acidosis activates hypoxia response genes (eg, VEGF-A)

Cytokines, chemokines and angiogenic enzymes

Proteolytic processing: Plasminogen, Prolactin, Procollagen XVIII, MMP-2

Proteolysis of ECM: MMPs, tPA, UPA, PAI,TIMPs

Integrins mediate ECM interactions

EC-specific growth factors: VEGFs A–D, placental growth factor (PlGF)

Regulates sprouting and branching: Dll4

Synthesis of new ECM: tenascin, type IV collagen, laminin

PEX

Angiostatin*

Thrombospondin

Troponin

Ang-1 Ang-2**

CXC-chemokines (eg, IP-10, PF4)

Recruitment of monocytes and leukocytes by chemokines promotes inflammation

TNFα

BLOOD VESSEL LUMEN

Low dose

High dose

Indirect-acting factors: TGF-α, TGF-β, aFGF, bFGF, PDGF, IL-8

TUMOR CELL

Data is equivocal for the role of these factors: *Endostatin, 16 KDa prolactin. **Ang-3, Ang-4. ? Binding partner for troponin on endothelial cells is unknown.

o VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PlGF,

and their receptors VEGFR-1, VEGFR-2, and

VEGFR-3 are the major mediators of

angiogenesis¹.

o VEGF-A primarily interacts with VEGFR-1 and

VEGFR-2¹.

o VEGF-A binds to VEGFR-2 with the highest

relative affinity².

o PlGF and VEGF-B interact with VEGFR-1².

Thurston. Br J Cancer. 2008. 2. Brave. Angiogenesis. 2010;13:337–347. 1. Lohela et al. Current Opinion in Cell Biology 2009, 21:154–165; 2. Autiero et al. Nature Medicine 2003; 9 (7): 936-943; 3.Zhang et al. PNAS 2009; 106 (15): 6152–6157c. 4. Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11; 5. Kanda et al. Journal of Surgical Oncology 2008; 98: 190–196

VEGFR-2

P P

P P

Angiogenic Factors in Solid Tumors

Lymphangiogenic Factors

VEGF-B VEGF-A PIGF VEGF-D VEGF-C

VEGF

VEGF-A Activa la angiogénesis induciendo la

proliferación, supervivencia y

migración de las células endoteliales1

Está relacionado con la

supervivencia del vaso y su

vascularización3

VEGF-B

PIGF Actúa sobre los genes relacionados

con la angiogénesis, la proliferación y

la apoptosis2

1. Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11

o El bloqueo mantenido de VEGF-A aumenta los niveles de PlGF y VEGF-B1.

o Niveles elevados de VEGF-B y PlGF se relacionan con mecanismos de escape a tratamientos anti-VEGF-A1.

o El bloqueo simultáneo de VEGF-A, VEGF-B y PlGF podría ser una estrategia clínicamente efectiva1.

Células tumorales

Mecanismos compensatorios

de resistencia al tratamiento

Crecimiento tumoral

independiente de VEGF-A

Bevacizumab

Sutinib

Sorafenib, etc..

Agentes anti-VEGF-A

Producción elevada

VEGF-A

PIGF

VEGF-B

Niveles elevados de PlGF y VEGF-B se relacionan con peor pronóstico

y resistencia al tratamiento

AFLIBERCEPT

Diseño de Aflibercept

o Proteína de fusión recombinante

humana de los principales

dominios de los receptores 1 y 2

del VEGF humano con el Fc de

una IgG humana¹.

o Está diseñada especialmente para

bloquear todas las isoformas de:

VEGF-A; VEGF-B y PLGF2. 1.Holash. Proc Natl Acad Sci. 2002;99:11393-11398.

2.Tew. Clin Cancer Res. 2010;16:358-366.

o Afinidad elevada -> se une al

VEGF-A y al PlGF con mayor fuerza

que los receptores naturales.

o Contiene secuencias de

aminoácidos humanas¹.

Actividad de Aflibercept en modelos xenográficos de CCR de 3 pacientes que habían progresado a bevacizumab

Tumor Volumes Over Time in Control Animals and Animals That Continue on Bevacizumab or Switch to Ziv-Aflibercept

Chiron et al. Poster presented at AACR-NCI-EORTC 2013

o El cambio o “switch” al

tratamiento con aflibercept

tras progresión a

bevacizumab, en modelos

PDX, mostró una mayor

respuesta tumoral que el

tratamiento continuo con

bevacizumab.

o Estos resultados preclínicos

son consistentes con los

observados en la clínica.

o 47 patients treated/7 dose levels explored1

DOSE LEVEL

NO. PATIENTS WITH DLT/ NO. TREATED

DOSE LIMITING TOXICITIES

(CYCLES 1 AND 2)

0.3 mg/kg 0/3 –

1.0 mg/kg 1/7 Grade 3 dysphonia and arthralgia

2.0 mg/kg 1/6 Grade 3 dyspnea

3.0 mg/kg 0/7 –

4.0 mg/kg 1/7 Grade 3 hypertension

5.0 mg/kg 0/4 –

7.0 mg/kg 2/13 Grade 3 hypertension Grade 2 rectal ulcer

o Less than 2 patients per dose level experienced DLT up to 5 mg/kg1

o DLTs have been generally manageable and reversible1

SAFETY PROFILE

o Hypertension

o Dysphonia

o Epistaxis

o Proteinuria

o Headache

o Musculoskeletal discomfort

o Fatigue o Hypertension and proteinuria are class effects of

VEGF/VEGFR inhibitors

o Majority of reported adverse events were mild to moderate in severity

o Adverse events are consistent with VEGF blockade

o 1. Lockhart, et al. J Clin Oncol. 2010;28:207-214.

Fase I en monoterapia en pacientes con tumores sólidos

ESTUDIO VELOUR

PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD

MUERTE

FACTORES DE ESTRATIFICACIÓN: Prior Bevacizumab (Y/N)

ECOG PS (0 vs 1 vs 2)

Pacientes con cáncer colorrectal metastásico después del fracaso de un régimen basado en

oxaliplatino1,2

R 1:1

612 pts

614 pts

Aflibercept 4 mg/kg IV + FOLFIRI q 2 semanas

Placebo + FOLFIRI q 2 semanas

Población de estudio: 1226 randomizados, 1216 tratados Análisis final de 863 eventos SG

Objetivo primario: SG

Objetivos secundarios: TR, SLP, seguridad, FC

VELOUR es un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, según elevados estándares de calidad, incluye revisión de los datos por un comité independiente

*VELOUR acrónimo: VEGF Trap(aflibercept) with irinotecan in colorectal cancer after failure of oxaliplatin regimen.

1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.

Fase III

POBLACION ITT(%) PLACEBO/FOLFIRI

(N = 614) AFLIBERCEPT/FOLFIRI

(N=612)

EDAD (años)

Mediana (rango) 61.0 (19–86) 61.0 (21–82)

Edad >65 38.8 % 33.5 %

GÉNERO (%)

Hombres 57.5 59.6

Mujeres 42.5 40.4

ECOG PS* (%)

0 57.0 57.0

1 40.7 40.8

2 2.3 2.1

*Según se reportaba por Sistema de Respuesta Interactiva (IVRS) 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.

Características demográficas

POBLACION ITT(%) PLACEBO/FOLFIRI

(N=614) AFLIBERCEPT/FOLFIRI

(N=612)

SITIO PRIMARIO

Colon 49.2 47.2

Rectosigmoide 22.1 20.1

Recto 28.3 32.2

Otras 0.3 0.5

>1 sitio metastásico 54.9 57.8

PRINCIPALES ÓRGANOS AFECTADOS DE METASTASIS

Hígado (sobre las demás) 70.2 75.0

Hígado sólo 23.8 25.0

Pulmón 45.1 44.3

Peritoneo 14.3 11.1

1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.

Características de la enfermedad

POBLACION ITT(%) PLACEBO/FOLFIRI

(N=614) AFLIBERCEPT/FOLFIRI (N=612)

QUIMIOTERAPIA 100 100

Solo adyuvancia (recaída < 6 meses desde finalizar adyuvancia)*

10.4 9.8

Adyuvante + metastásico 17.6 16.7

Solo metastásico 72.0 73.5

ÚLTIMA QUIMIOTERAPIA PREVIA A LA ALEATORIZACIÓN

Basada en oxaliplatino 99.8 99.8

Oxaliplatino agente único 0.7 0.3

Oxaliplatino + fluoropirimidinas únicamente 64.5 66.8

Oxaliplatino + fluoropirimidinas + biológico 34.9 32.7

Bevacizumab previo 30.5 30.4

* Se podía seleccionar a los pacientes que se convirtieran en metastásicos dentro de los 6 meses posteriores a haber recibido la adyuvancia

Esquemas de quimioterapia previa

POBLACIÓN DE SEGURIDAD PLACEBO/FOLFIRI

(N=605) AFLIBERCEPT/FOLFIRI

(N=611)

Número total de ciclos 6127 6362

Mediana (intervalo) 8.0 (1–67) 9.0 (1–50)

INFUSIONES DE AFLIBERCEPT O PLACEBO

Número total 6035 5632

Mediana (intervalo)* 8 (1–67) 7 (1–35)

Intensidad de dosis relativa, % 92 83

Pacientes ≥1 modificación de dosis** % 4.8 16.7

PACIENTES CON ≥1 MODIFICACIÓN DE DOSIS*, %

Irinotecan 22.6 37.2

5-FU 21.7 39.1

*Dose adjustment and/or cycle delay were planned in case of toxicity. Dose adjustments were made according the worst grade toxicity. **Dose reduction or dosing omission.

Exposición al tratamiento

1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.

POBLACION ITT(%) PLACEBO/FOLFIRI

(N=614) AFLIBERCEPT/FOLFIRI

(N=612)

DISCONTINUACIÓN DEL TRATAMIENTO DE ESTUDIO 97.4 96.9

Progresión de la enfermedad 71.2 49.8

Efectos adversos 12.1 26.6

Otros 0.3 0.5

Por petición del paciente 7.0 12.6

Por decisión del investigador 3.4 3.3

Cirugía de las metástasis 1.6 2.0

Otras causas* 2.1 2.6

TRATAMIENTO DE ESTUDIO EN CURSO 1.8 2.3

*Retirada del consetimiento, pérdida del seguimiento, mala cumplimentación y otras razones no clasificadas

Discontinuación del tratamiento

1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.

Ruff et al. Poster presented at ASCO 2013

Time (months)

Ziv-Aflibercept/FOLFIRI vs Placebo/FOLFIRI

HR (95% CI)

0 ≤ t ≤ 6 0.860 (0.664-1.114)

6 < t ≤ 12 0.838 (0.673-1.043)

12 < t ≤ 18 0.782 (0.582-1.050)

T > 18 0.676 (0.463-0.988)

Análisis de la SG en el tiempo

614 355 171 94 46 24 9

612 420 247 99 43 17 7

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

NUMBER AT RISK

Stratified HR = 0.758 [99.99% CI, 0.578–0.995] Log-rank P = 0.00007

Censor

Aflibercept/FOLFIRI: median = 6.9 months Placebo/FOLFIRI: median = 4.67 months

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

KA

PLA

N-M

EIE

R

ES

TIM

AT

E

TIM

E (m

ont

hs)

Cut-off date: May 6, 2011

Evaluado por un Comité Independiente de Revisión 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.

Supervivencia libre de progresión (población ITT)

POBLACIÓN EVALUABLE* (%) PLACEBO (N=530) AFLIBERCEPT (N=531)

MEJOR RESPUESTA GLOBAL

Respuesta completa 0.4 0

Respuesta parcial 10.8 19.8

Enfermedad estable 64.9 65.9

Progresión enfermedad 21.5 10.4

No evaluable 2.5 4.0

TASA RESPUESTA GLOBAL

CR or PR 11.1 19.8

95% CI 8.5–13.8 16.4–23.2

P-value** 0.0001

*Evaluable population: Patients with measurable target lesions that have agreed for third party review. **Stratified, Cochran Mantel test. 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.

Tasas de respuesta

1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506. 2. Tabernero J.et al European Journal of Cancer, 2014, 50: 320-331

OS

PFS

Un valor de p >0,1 indica la ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los subgrupos para cada factor

Un valor de p >0,1 indica la ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los subgrupos para cada factor

Análisis de subgrupos preplanificado según factores de estratificación

Supervivencia Global según el patrón de tratamiento previo

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

adjuvant only* 1st line only adjuvant + 1st line

Mediana SG y quimioterapia administrada previamente

placebo

aflibercept

64 60 442 450 102 108

Med

ian

OS

(mo

nth

s)

12,4

13,9

11,4 13,1

14,1

16,7

Δ: 1,7 mo Δ: 2,6 mo Δ: - 1,5 mo

* Pacientes con recaída < 6 meses después de un tratamiento adyuvante con oxaliplatino • 17 de ellos recibierona bevacizumab en la adyuvancia (8 en el brazo de placebo y 11 en el brazo aflibercet)

*Joulain F et al, ESMO, 2012

Fuente: Ficha técnica ZALTRAP®

* pacientes que progresaron durante o dentro de los 6 meses de terapia

∆ 1.9 meses

(n=552) (n=550)

HR 0.78 (0,68 a 0,90)

(10,88 a 13,01) (12,68 a 15,49]

Evaluado por un Comité independiente de revisión

Supervivencia global excluyendo los pacientes con tratamiento

adyuvante* (población ITT)

Van Cutsem et al. Poster presented at ESMO 2013

Análisis post-hoc de SG en pacientes pretratados con

bevacizumab

Los AAs más frecuentes ocurrieron en un pequeño número de ciclos. La mayoría de los AAs ocurrieron sólo una vez,

indicando que fueron bien manejados. La mayoría de los AAs grados 3-4 ocurrieron en los primeros ciclos de

tratamiento. Globalmente, en el estudio VELOUR, la incidencia de eventos grado 4 fue similar entre ambos grupos de

tratamiento (21.4% vs 17.4%).

28

*Excluyendo eventos de clase anti VEGF. *TP: término preferido; SOC: sistema órgano clase; TAN: término de alto nivel; Agrupación de TPs seleccionados. †De laboratorio.

POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO+FOLFIRI

N = 605

AFLIBERCEPT+FOLFIRI

N = 611

TP, SOC, TAN** Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4

Anemia 91.1 3.5 0.8 82.3 3.3 0.5

Diarrea 56.5 7.6 0.2 69.2 19.0 0.3

Neutropenia 56.3 19.1 10.4 67.8 23.1 13.6

Neutropenia complicada 3.0 1.7 1.2 6.5 4.4 1.3

Astenia (TAN) 50.2 10.4 0.2 60.4 16.0 0.8

Estomatitis y ulceración (TAN) 34.9 5.0 0.0 54.8 13.6 0.2

Trombocitopenia 33.8 0.8 0.8 47.4 1.7 1.7

Infecciones (SOC) 32.7 6.1 0.8 46.2 11.0 1.3

Pérdida de apetito 23.8 1.7 0.2 31.9 3.4 0.0

Pérdida de peso 14.4 0.8 0.0 31.9 2.6 0.0

Eritrodisestesia palmoplantar 4.3 0.5 0.0 11.0 2.8 0.0

Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506; Ferry et al, poster presented at WCGI 2013

Efectos adversos más frecuentes* (No asociados a anti-VEGF)

29

POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO+FOLFIRI

N = 605

AFLIBERCEPT+FOLFIRI

N = 611

Agrupación de Términos, TP Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4

Hipertensión 10.7 1.5 0 41.4 19.1 0.2

Hemorragia 19.0 1.7 0 37.8 2.8 0.2

Epistaxis 7.4 0 0 27.7 0.2 0

Origen GI 5.1 1.0 0 10.0 1.8 0.2

Disfonía (TP) 3.3 0 0 25.4 0.5 0

Cefalea (TP) 8.8 0.3 0 22.3 1.6 0

Evento tromboembólico venoso 7.3 2.6 3.6 9.3 3.1 4.7

Embolismo pulmonar 3.5 0 3.5 4.6 0 4.6

Evento tromboembólico arterial 1.5 0.5 0 2.6 0.8 1.0

Alteraciones cardiacas 1.0 0.2 0 1.5 0.3 0.5

Fístula (Origen GI) 0.3 0.2 0 1.1 0.3 0

Curación de heridas 0.8 0 0 0.5 0.3 0

Perforación GI 0.5 0.2 0.2 0.5 0.2 0.3

Fístula de otro origen 0.2 0 0 0.3 0 0

Disfunción cardíaca 0 0 0 0.3 0.2 0

Osteonecrosis 0 0 0 0.3 0 0

Anomalías de laboratorio

Proteinuria 40.7 1.2 0 62.2 7.5 0.3

El perfil de seguridad de Aflibercept fue predecible para un agente antiangiogénico, con incremento de hipertensión grado

3-4 y proteinuria. De forma destacable, el 62% de estos pacientes (grado >3) tenían historia previa de hipertensión. Los

eventos grado 4 fueron de baja incidencia. No se detectaron nuevas señales de seguridad.

Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506; Ferry et al, poster presented at WCGI 2013

Efectos adversos más frecuentes (asociados a anti-VEGF)

Study VELOUR ASQoP/AFEQT

Design

Phase III randomized, double-blind, placebo control.

Primary endpoint: OS

Secondary endpoint: PFS, RT

Phase IIIb/IV open label, single arm.

Primary endpoint: safety Secondary endpoint: Health-related QoL

Inclusion

Progressing after 1 oxaliplatin-containing regimen (includes patients that progressed

within 6 months of adjuvant therapy)

PS 0- 2

Same criteria as VELOUR regarding progression

PS 0-1

Number of patients 1226 ≈1100

Regimen Zaltrap 4mg/kg q 2 weeks + FOLFIRI (standard

dose)

Zaltrap 4mg/kg q 2 weeks + FOLFIRI (standard dose or as individualized by

physician's clinical judgment)

Supportive Tx GCSF prophylaxis for high-risk patient

population allowed last month of study accrual GCSF use at physician’s discretion

CONCLUSIONES

o Aflibercept + FOLFIRI aumenta de forma significativa la Supervivencia

Global, la Supervivencia libre de progresión y la Respuesta en pacientes

con CCRm tratados previamente con un régimen basado en oxaliplatino.

o El beneficio en supervivencia aumenta constantemente en el tiempo y

ofrece a los 2 años una probabilidad de supervivencia un 50% mayor que

con FOLFIRI.

o El perfil de seguridad de aflibercept es predecible y consistente con los

estudios previos y con el perfil de los agentes antiangiogénicos.

o Aflibercept es el primer agente biológico comercializado que demuestra un

beneficio en supervivencia en esta población de pacientes, en combinación

con FOLFIRI, como segunda línea.

Guías clínicas: incorporación de Aflibercept

Guías terapéuticas

Recomendación tratamiento biológico Recomendación tratamiento

quimioterápico

NCCN 20141

No reintroducir un anti-EGFR tras progresión a terapia con anti-EGFR FOLFIRI + aflibercept en pacientes que hayan recibido quimioterapia basada en oxaliplatino

Se recomienda cambiar al agente diferente del de la primera línea, a no ser que se haya parado la primera línea por estrategia de tratamiento intermitente

ESMO 20122

No existen estudios fase III aleatorizados de la combinación FOLFIRI+bevacizumab. Por tanto, la influencia de bevacizumab en la tasa de respuestas, así como en la SLP y la SG es desconocida. FOLFIRI + aflibercept en pacientes que hayan recibido quimioterapia basada en oxaliplatino

NICE 20123 No hay evidencia como 2L de aumento de supervivencia de bevacizumab combinado con quimioterapia sin oxaliplatino.

SEOM 20134 FOLFIRI + aflibercept en pacientes que hayan recibido quimioterapia basada en oxaliplatino

1. NCCN Guidelines. Colon Cancer Version 3.2014; 2. Schmoll. Ann Oncol. 2012 3. NICE technology appraisal guidance 242, january 2012. 4.Casado-Saenz et al. Clin Transl Oncol 2013 DOI 10.1007/s12094-013-1082-5.

PD1

PD2

PD3

PD4

Oxaliplatin based regimen ±

bevacizumab or Anti-EGFR

FOLFIRI ± aflibercept

BSC

EGFR inhibitor ±

chemotherapy Regorafenib

Regorafenib BSC

RAS wild-type RAS mutant

Irinotecan based regimen ±

cetuximab or bevacizumab

Patient appropriated for

intensive therapy

Other options

1L

2L

3L

4L

5L

MUCHAS GRACIAS