QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADAde un enlace la cual convierte a la molécula en dos fragmentos que deben...

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QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADAQUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA

TEMA 08 : TEMA 08 :

INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICAINTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA

QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA. TEMA 08. Juan A. Palop

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Programa

1. Introducción a la Síntesis Orgánica.

2. Análisis retrosintético.

3. Método de las desconexiones.

4. Desconexión, sintón y equivalente sintético.

5. Diseño de la síntesis.

6. Instrumentos para la planificación de síntesis.


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Síntesis Orgánica: es el conjunto de procedimientos químicos adecuados para la preparación de compuestos orgánicos más complejos a partir de materias primas comerciales simples.

Es en la actualidad una parte emblemática de la Química Orgánica en constante innovación y desarrollo.

Objetivo: persigue la preparación de nuevos compuestos en función de su interés, bien sea industrial o teórico (científico).

Cada procedimiento sintético consta generalmente de múltiples etapas.


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Una vía de síntesis es tanto mejor cuanto más corta y de mejor rendimiento sea.

El diseño de una síntesis requiere un profundo conocimiento de mecanismos de reacción, condiciones experimentales, disolventes, catalizadores y reactivos implicados.

En la mayor parte de las síntesis orgánicas, los aspectosestereoquímicos son cruciales para el resultado.

Existen en la actualidad procedimientos sistematizados que ayudan en el diseño de síntesis, también los hay asistidos por ordenador.


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Clasificación de las síntesis según la forma secuencial:

LINEALES

El producto de una etapa previa es reactivo para la siguiente, así desde la primera materia prima hasta el producto final

A B C D P

CONVERGENTES

El producto final se obtiene por condensación de fragmentos grandes que se han obtenido, a su vez, por unión de otros más pequeños hasta llegar a diversos reactivos de partida

A B C D E F

GENERALMENTE GENERALMENTE MEJOR MEJOR

RENDIMIENTORENDIMIENTOP


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Clasificación según el tipo de proceso y escala:

INDUSTRIALINDUSTRIAL

Proceso generalmente continuo en el que los reactivos iniciales fluyen continuamente a un reactor y los productos finales se obtienen de él de la misma forma.

LABORATORIOLABORATORIO (investigación)

Procedimiento por pasos, con volúmenes manejables, sin valoración especial de costos y objetivos de puesta a punto de procesos de síntesis e identificación.

ESCALA SEMIPREPARATIVAESCALA SEMIPREPARATIVA

Procesos de escalado para trasladar los resultados de investigación hasta la escala industrial. Pueden ser por pasos o semicontinuos.


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PLANIFICACIÓN DE UNA SÍNTESIS

¿Cómo diseñar la síntesis de una molécula objetivo?

El acometer el diseño directo desde materiales comerciales simples hasta la molécula objetivo es difícil y poco práctico en resultados.

Resulta más operativa esta actuación:

1º) ANÁLISIS RETROSINTÉTICO.1º) ANÁLISIS RETROSINTÉTICO. Consistente en desarrollar un estudio teórico previo del proceso en sentido inverso (antitético) a la síntesis que se desea realizar, partiendo de la molécula objetivo y estableciendo su relación con los adecuados materiales de partida.

2º) SÍNTESIS DIRECTA.2º) SÍNTESIS DIRECTA. Diseñada después, a partir de la información obtenida en el análisis retrosíntético realizado y consistente en establecer los pasos necesarios para transformar las materias de partida en la molécula objetivo.


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ANÁLISIS RETROSINTÉTICO

ESTUDIO DE LA MOLÉCULA OBJETIVO:

El primer paso para realizar el análisis retrosintético es el conocimiento estructural de la molécula objetivo, referido concretamente a:

• mapa de potenciales

• grupos funcionales presentes

• enlaces e insaturaciones

• estereoquímica


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Construcción del ARBOL SÍNTÉTICO como filosofía de actuación:


Molécula objetivoMolécula objetivo

1F1 1F3

2F1 2F2 2F3 2F4 2F5

3F1 3F2 3F3Niv

eles

de

fragm

enta

ción

materias primas comerciales

El número de fragmentaciones necesarias crece con la complejidadde la molécula objetivo.

1F2

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La ejecución práctica del concepto del análisis retrosintético se conoce como:

MÉTODO DE LAS DESCONEXIONESMÉTODO DE LAS DESCONEXIONES

DesconexiónDesconexión: operación analítica teórica consistente en la fisión de un enlace la cual convierte a la molécula en dos fragmentos que deben considerarse reactivos de partida.

La condición para que una desconexión sea útil es que exista una reacción química real que en la práctica sea capaz de establecer el enlace que la desconexión ha roto.

Deberán practicarse las desconexiones necesarias, simultáneas o sucesivas, hasta llegar a reactivos de partida comerciales.


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Una DESCONEXIÓN se entiende como una operación teórica inversa a una reacción química práctica.

SÍMBOLOSSÍMBOLOS:

REACCIÓN R1 + R2 Producto

DESCONEXIÓN Molécula objetivo R1 + R2


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Como resultado de una desconexión aparecen dos sintones.

SINTÓN:SINTÓN: fragmento estructural, frecuentemente un ión, producido en una desconexión (carácter teórico).

EQUIVALENTE SINTÉTICO:EQUIVALENTE SINTÉTICO: reactivo real utilizado en la práctica como fuente de suministro de un sintón (carácter experimental).


O OCH3

CH2+

ONa

CH3

CH2-BrO

+

+

equivalentes sintéticos

sintones

SN2

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Ejemplo de desconexiones en secuencia

1ª fase: Análisis 1ª fase: Análisis retrosintéticoretrosintético

O2N HNO3 Br+ - - +

segunda desconexiónsegunda desconexión

+ +

equivalentes sintéticos de la segunda desconexión

sintón negativo sintón positivo

primera desconexiónprimera desconexión

2ª fase: Síntesis directa2ª fase: Síntesis directa

O2NHNO3

Br

AlCl3H2SO4

Reacciones que permiten estas desconexiones: Friedel-Crafts + nitración por SEAQUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA. TEMA 08. Juan A. Palop

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Ejemplo de desconexiones simultáneas: en un mismo proceso se pueden consolidar varios enlaces que se han desconectado,

NNO2

H

NO2

O

H HN

H+ +

La reacción de Mannich permite unir estos tres fragmentos.


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Desconexión simultánea de dos enlaces:

NN

Posible al existir una reacción de doble condensación con reactivos bifuncionales que establece ambos enlaces en un solo proceso:

OO+ H2N—NH2

1,4-dicetona hidrazina


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CRITERIOS PRÁCTICOS PARA REALIZAR DESCONEXIONESCRITERIOS PRÁCTICOS PARA REALIZAR DESCONEXIONES

1. Entre las diversas posibilidades existentes debe planificarse una síntesis tan corta como sea posible.

2. Sólo deberán realizarse desconexiones que se correspondan con reacciones realmente conocidas y de uso frecuente:


R-CO — sustitución en el acilo

C — N sustitución nucleófila por amina

C(OH) — R adición de magnesiano a carbonilo

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3. Son útiles las desconexiones C — heteroátomo:

NO2 R S R' SO

OOH R

O

OR'

4. Practicar desconexiones C — C sólo cuando la estructura de la molécula permita a uno de los carbonos implicados asumir el carácter positivo y al otro el negativo:

Posible desconexiónPosible desconexión

—— C C —— C C —— CO CO ——Posible Posible carbanión carbanión estabilizado estabilizado por el grupo carbonilo contiguopor el grupo carbonilo contiguo

Carbono parcialmente positivo Carbono parcialmente positivo de un de un halogenurohalogenuro de alquilode alquilo


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Ejemplo sobre una molécula objetivo: un alcohol secundario

H OHCarbono

potencialmente positivo de carbonilo


Enlace candidato a Enlace candidato a posible desconexiónposible desconexión

Carbono potencialmente

negativo de magnesiano

O

H

C+C+C–C –

BrMg

REACCIÓN: ADICIÓN A CARBONILO POR ATAQUE NUCLEÓFILO DE MAGNESIANO DESCONEXIÓN POSIBLE

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5. Elegir la desconexión que corresponda al rendimiento más alto de las reacciones a realizar cuando haya varias posibles:

O

OO Cl

Cl O O

Aquí se trata del mismo proceso Williamson pero es preferible la primera de las desconexiones ya que al tratarse de una SN2 se obtendrá mejor rendimiento con un halogenuro primario que minimiza la eliminación.


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O

O

OH

O

Cl

O

O O

ClCd

1er CASO PRÁCTICO 1

1

+ -

SINTONESSINTONES

sin equivalentes disponibles

EQUIVALENTES SINTÉTICOSEQUIVALENTES SINTÉTICOS

+-

cancerígeno

2

2

+-

+

sin equivalentes disponibles

-

ELECCIÓN DE DESCONEXIONES


SÍNTESIS DIRECTA


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CONCLUSIÓN:

Cuando existen varias desconexiones posibles permitidas se elige entre ellas aplicando los siguientes criterios de carácterpráctico,

1. La desconexión debe generar sintones químicamente coherentes.

2. Los sintones deben corresponderse con equivalentes sintéticos accesibles.

3. Los equivalentes sintéticos deben ser comerciales o de síntesis posible con rendimiento razonable.

4. Deben evitarse, dentro de lo posible, equivalentes sintéticos tóxicos, caros, peligrosos, difíciles de conseguir.


22QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA. TEMA 08. Juan A. Palop

NO

O

NO

OH OH

1

+ -

2 +-

3

BrO

OHN CNa

+ -

O

OHBr — Br

SUSTITUCIÓN SUSTITUCIÓN EN EL ACILOEN EL ACILO

SN2SN2

HELLHELL--VOLHARDVOLHARD--ZELINSKYZELINSKY

2º CASO PRÁCTICO1ª FASE: ANÁLISIS RETROSINTÉTICO

DESCONEXIONES DESCONEXIONES EN SECUENCIAEN SECUENCIA

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2ª FASE: SÍNTESIS DIRECTA

NO

O

OH

BrO

OH

O

OH

O

ON

O

OHN

Al diseñar esta fase de carácter práctico se puede:

1. Apreciar algunas necesidades de tipo experimental (la neutralización aquí).

2. Valorar la introducción de algún cambio en el orden de las reacciones para mejorar el rendimiento o evitar alguna reacción colateral.

3. Agregar algún paso para aumentar la reactividad.


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Por ejemplo, valorar esta variante invirtiendo dos pasos e introduciendo la formación del cloruro de acilo más reactivo. Sin embargo, podría darse la sustitución nucleófila del bromo.

NO

O

OH

BrO

OH

O

OHBr

O

Cl

BrO

O


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En ocasiones, no es posible completar una retrosíntesis sin practicar algún cambio en la naturaleza de los grupos funcionales presentes.

Para la síntesis de la benzocaína, un anestésico local, se dispondría:

NH2

O

ONH2

O

OHOH

O

OHNH2

+1

2 3

Las desconexiones 2 ó 3, aún siendo lógicas no son posibles ya que no existe ninguna reacción que permita introducir directamente los grupos —NH2 o —COOH en el anillo aromático por SEA.


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La solución es realizar una transformación de grupo funcional: cambio, mediante un reactivo conocido, de un grupo funcional por otro que permita una desconexión que con el primero no era posible.

1ª Fase: análisis retrosintético

NH2

COOH COOH

NO2

CH3

NO2

CH3

H

H

H

TGF1TGF1 TGF2TGF2

11

22

+-

+-

TGF1TGF1: Reducción (—NO2 + Sn / HCl —NH2 )

TGF2TGF2: Oxidación (—CH3 + KMnO4 / H2SO4 —COOH)

Desconexión 1Desconexión 1: Nitración por SEA (HNO3 / H2SO4 + tolueno)

Desconexión 2Desconexión 2: Friedel-Crafts (CH3I / AlCl3 + benceno)


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CH3 CH3

NO2

NO2

COOH

NH2

COOHO O

NH2

2ª Fase: síntesis directa

CHCH33I I AlClAlCl33

HNOHNO33HH22SOSO44 KMnOKMnO44

HH22SOSO44

HH22 / / PdPdEtOH EtOH / H/ H++


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3er CASO PRÁCTICO

Diseño de una vía de síntesis para 4-fenilhex-5-en-2-ona:

O

Método de trabajo:

1ª fase: Análisis Análisis retrosintéticoretrosintético

2ª fase: Síntesis directaSíntesis directa

Reactivos disponibles: propeno y benceno


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1ª Fase: ANÁLISIS RETROSINTÉTICO1ª Fase: ANÁLISIS RETROSINTÉTICO

O OH MgBr

O

Br

Br

TGFTGF

TGFTGF

+

+

TGFTGF

TGFTGF

TGFTGF

11

D1D1

22D2D2

+-

+-


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2ª Fase: SÍNTESIS DIRECTA2ª Fase: SÍNTESIS DIRECTA

Br

Br

MgBrOOHO

NBSNBS NBSNBSAlClAlCl33

HH22OO

HH++

RR--COCO--OOHOOH

HH22CrOCrO44

Mg Mg éteréter


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INSTRUMENTOS PARA LA PLANIFICACIINSTRUMENTOS PARA LA PLANIFICACIÓÓN DE UNA SN DE UNA SÍÍNTESISNTESIS

Recursos disponibles para acometer una síntesis orgánica:

1.1. MÉTODOS DE CONSTRUCCIÓN MOLECULAR:MÉTODOS DE CONSTRUCCIÓN MOLECULAR:

Preparación del esqueleto molecularPreparación del esqueleto molecular: procedimientos y reacciones de Química Orgánica (General y Avanzada) relativos a la formación de nuevos enlaces C–C, C–Heteroátomo, condensaciones, ciclaciones y métodos de heterocíclica.

FuncionalizaciFuncionalizacióónn: procesos de formación, introducción, eliminación y transformación de los grupos funcionales a situar en el esqueleto molecular.

Técnicas de controlTécnicas de control: empleo de activadores, protectores de grupo, desactivadores, catalizadores, inhibidores, dirigentes estéricos y empleo de las adecuadas condiciones de reacción.


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2.2. MECANÍSTICA DE LAS REACCIONES:MECANÍSTICA DE LAS REACCIONES:

Conocimiento esencial que permite predecir y explicar los resultados experimentales de las reacciones, diseñar las condiciones más favorables y optimizar el rendimiento.

3.3. ESTEREOQUÍMICA:ESTEREOQUÍMICA:

Estudio inexcusable pues condiciona de manera ostensible el desarrollo de cualquier síntesis y en especial aquellas en las que este aspecto es de gran trascendencia como las estereoespecíficas o las síntesis asimétricas.

4.4. ESTRATEGIAS DE SÍNTESIS:ESTRATEGIAS DE SÍNTESIS:

Soluciones adecuadas para resolver problemas experimentales que se presentan con frecuencia en la síntesis orgánica.


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FIN DEL TEMA 08FIN DEL TEMA 08

A CONTINUACIÓN SE INCLUYE UN EJERCICIO DE ANÁLISIS RETROSINTÉTICO PARA RESOLVER CUANDO SE HAYAN ESTUDIADO LAS REACCIONES VÍA CARBANIÓN.


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Disponiendo de cualquier inorgánico, cualquier disolvente y cualquier reactivo orgánico de hasta 6 átomos de carbono, diseñar la obtención del compuesto:

CH3

O

a) Detallar la aplicación a este caso del método de retrosíntesisindicando las sucesivas desconexiones, sintones resultantes y equivalentes sintéticos a emplear.

b) Indique la vía completa de síntesis producto del análisis anterior.

SOLUCISOLUCIÓÓN N


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SOLUCIÓN:SOLUCIÓN: 1) TGF (deshidratación); 2) desconexión (Robinson); 3) desconexión (Michael); 4) desconexión (Friedel-Crafts intramolecular en medio ácido; 5) desconexión (acilación de Friedel-Crafts con AlCl3).

O OOH O O

OOOO

Cl

1 2

3

45++


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