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7/24/2019 Radio Biologia

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EFECTOS INDIRECTOS: RADIOLISIS DEL AGUAROL DE LOS RADICALES LIBRES

H20

e- e-aq

H20

H20H20

H20+H+

OH.

Tiene un e- noapareado y

altamente reactivoRL

R.


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= +

.

= +

=


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En los inicios de la radioterapia, se hizo evidente que administraruna sola fraccin (dosis nica) para el tratamiento del cncer era

sumamente ineficaz, por no decir imposible, por lo que la

radioterapia clnica tom dos directrices principalmente:

1) Protraer o diluir la dosis en el tiempo, aplicando baja tasa de

dosis. Este es el principio bsico de la Braquitrapia, del que

se hablara ms extensamente en los apartados siguientes.

2) Fraccionar la irradiacin, dividiendo la dosis total en diversas

fracciones diarias, lo que

constituye el principio bsico de tratamiento con radioterapia

externa.

Protaccin y fraccionamiento de dosis


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Existen muchos modelos

Se basan en la experiencia clnica, en experimentos a nivel

celular o simplemente en la maravilla o simplicidad de las

matemticas

Uno de los modelos ms simples y ms empleados es el

llamadoLineal Cuadrtico

o modeloalfa/beta

desarrolladoy modificado por Thames, Withers, Dale, Fowler y muchos

otros.


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UN POCO DE HISTORIA

En 1944 Strandqvist hace el primer intento de establecer una

relacin matemtica entre el tiempo global de tratamiento y la

respuesta a la irradiacin.

Cohen en 1949 establece una pequea modificacin, pero para

ambos el parmetro fundamental era el tiempo global de

tratamiento, no incluan en sus clculos el tamao ni nmero de

fracciones administradas.


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Ellis observa que el nmero de fracciones era incluso ms

importante que el tiempo de tratamiento y establece en 1969

la frmula de la Dosis Nominal Estndar(NSD). Su principal

problema era que al no tener en cuenta el tamao de la

fraccin, infraestimaba los efectos tardos tras fraccionesgrandes.

Dosis Total = NSD N0,24 T0.11


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Desde entonces, la mayora de los intentos que han surgido son

modificaciones de esta frmula, entre los que destacan:

Kirk (1971): The Cumulative Radiation Effect- CRE;

Cohen (1971), incorpora la hiptesis de las clulas diana

y mltiples parmetros radiobiolgicos (inconsistentes

hoy en da con los conocimientos actuales).

Ellis (1973): Time- Dose Fractionation - TDF

La crtica principal es que no establece diferencias entre los

diferentes tumores y tejidos sanos, ni entre los diferentes

tipos de efectos: agudos y tardos.


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Jack Fowler Rodney Withers

Por ltimo, en 1980 surge el Modelo Lineal Cuadrtico (MLQ),que se ha convertido en el modelo ms difundido para calcular

las relaciones de isoefecto dada su simplicidad que adems es

apoyada por los datos clnicos y biolgicos de que disponemos.
http://uclahealth.org/body.cfm?xyzpdqabc=0&id=479&action=detail&ref=7585http://uclahealth.org/body.cfm?xyzpdqabc=0&id=479&action=detail&ref=7585


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Modelo Lineal - Cuadrtico

Los modelos empleados para describir las curvas desupervivencia celular tienen en cuenta ciertos aspectos:

Existen doscomponentes

fundamentales deldao celular

Dao LetalProduce la muerte directa de la clula

Dao SubletalPuede ser reparado, o bien producir lamuerte de clula por acumulacin trasuna dosis de radiacin adicional.

El efecto final de una dosis de radiacin, depende del tipo de radiacin y de la

tasa con que sta se administre.

El modo en que responde una poblacin celular a la radiacin depende de la formaen que sus constituyentes se distribuyen en el ciclo reproductivo en el momento en que seadministra la dosis.


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MODELO LINEAL CUADRTICO


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CURVA DOSIS RESPUESTA Y RELACIN ALFA/BETA


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En el modelo lineal-cuadrtico la sobrevida es igual a:

Luego, si: D = D2 , entonces D = /

)( 2DDeS

La componente representa la pendiente inicial y la componenterepresenta la pendiente terminal de la curva. El cociente /representa la dosis a la cual la contribucin de ambas es equivalente.

S es la fraccin de supervivencia, D es la dosis, y son constantescaractersticas de la poblacin celular estudiada.


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El cociente / permite caracterizar a los tejidos desde el punto devista radiobiolgico.

Las condiciones en que puede aplicarse la forma ms simple de este

modelo son tres:

La dosis se administra en un tiempo mucho menor que el tiempomedio de reparacin del dao subletal.

Durante la irradiacin la repoblacin celular es despreciable.

Si la dosis se administra en fracciones, el intervalo de tiempo entredos irradiaciones consecutivas es suficientemente largo como paraque la reparacin de todo el dao subletal sea completa.


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Relacin de Isoefecto

Consideremos que el Efecto Biolgico, E, en tejidos irradiados, estnicamente determinado por la fraccin celular superviviente,S.

)ln(SE

Si usamos el modeloLineal Cuadrtico:

2

ndndE

n es el nmero de fracciones y d es la dosis por fraccin

Definimos la Dosis Biolgica Efectiva o Equivalente, DBE, (en inglsBED, Biological Effective Dose) como:

EDBE


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DOSIS BIOLGICA EFECTIVA O EQUIVALENTE(BED)

BED: Es una medida de el efecto (E) de un proceso deirradiacin continua o fraccionada.

D: Dosis totaln: Numero de fraccionesd: dosis por fraccin


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LIMITACIONES DEL MODELO LQ

SE ASUME IGUALES EFECTOS PARA CADA FRACCIN.

SE ASUME SUFICIENTE INTERVALO DE TIEMPO PARA LAREPARACIN DEL DAO SUBLETAL.


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Obtenemos:

dndDBE

1

o bien

d

ndDBE 1

Esta expresin depende slo del cociente / caracterstico para un tipode tejido y una reaccin particular, de la dosis d y del nmero defracciones n.


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Comentarios...

DBE tiene unidades de dosis (Gy).

DBE es la dosis que tendramos que administrar al tejido o tumorpara conseguir el isoefecto deseado en fracciones infinitamentepequeas (n infinitamente grande) suponiendo que la clula slo

tiene posibilidad de morirse siguiendo la va de muerte celular

.La DBE es aditiva, el efecto global de varias irradiacionesconsecutivas puede calcularse como la suma de la DBEcorrespondiente a cada una de ellas.

Este concepto, se puede aplicar a cualquier modelo desupervivencia celular.


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Veamos...

Cundo dos tratamientos de radioterapia con distinto

fraccionamiento (nmero de fracciones y dosis por fraccin (n1, d1) y(n2, d2)) son equivalentes para cierto efecto?

Esto sucede cuando los valores de la DBE que

proporcionan dichos esquemas son iguales

2

22

1

11 11

ddn

ddn


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Los valores de / suelen ser grandes para los tumores, salvoexcepciones (melanoma, liposarcoma) y para las reacciones precoces

de los tejidos sanos. Un valor aproximado adecuado est entre 10 y15 Gy.

Para las reacciones tardas en tejido sano, el valor de / es

pequeo, unos 2 Gy.

El efecto de la dosis por fraccin y de la reparacin entrefracciones consecutivas es especialmente importante para larespuesta tarda de los tejidos sanos, pero influye mucho menos enla respuesta del tumor y las reacciones precoces de los tejidossanos.


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Representacin de curvas de supervivencia del modelo Lineal Cuadrtico tpicaspara tejidos de respuesta rpida y tumores (lnea continua), y para tejidos derespuesta lenta (lnea discontinua). Los valores de los parmetros utilizados para

confeccionarlas se muestran en la figura.


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Curvas de Respuesta a la Dosis

DosisA CB

100%

50%

0%

ptimo Probabilidad deComplicaciones en

Tejido Normal

Probabilidad deControl Tumoral

Probabilidad deControl Tumoral sin

Complicaciones

PT

PS

PSC


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Con la dosis C podra lograrse el 100% de control tumoral pero,debido a las complicaciones, la mayor parte de los pacientes nosobreviviran al tratamiento.

La dosis B representa el balance ptimo entre el control local del

tumor y una incidencia aceptable de efectos secundarios ocomplicaciones en los tejidos sanos. (Es la dosis a la que PSC esmxima).

Para que la radioterapia sea efectiva la curva PT debe situarse a laizquierda de la curva PS. Cuanto ms cerca estn estas curvas, ms

difcil ser elegir el nivel de dosis para controlar el tumor sin causardao a los tejidos normales.


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Preguntas

1) Porque razn se debieran compensar las interrupciones?

2) Como cuantificar la interrupcin y compensarla?

Esencialmente por la existencia de la repoblacin tumoral

Con el modelo Lineal Cuadrtico


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COMPENSACIN DE LA INTERRUPCIN

Mtodo 1: conservar el tiempo total de tratamiento, la dosis total y ladosis por fraccin.

- fracciones adicionales en fin de semana- fracciones adicionales algunos das por semana

Si la fracciones adicionales se hacen en fin de semana el modelo linealcuadrtico no mostrara ninguna diferencia respecto del esquemasoriginal.

Si la compensacin de hace con mas de una fraccin en algunos das lareparacin incompleta mostrara pequeas diferencias dependiendo deltiempo entre fracciones.


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Mtodo 2: conservar el tiempo total de tratamiento con aumento de dosispor fraccin.

Este mtodo implica la mayor probabilidad de complicaciones tardascomo consecuencia del aumento de dosis por fraccin.


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Mtodo 3: aceptar la extensin del tratamiento y hacer fracciones extras.

Este mtodo implica tambin mayor riesgo de aparicin de complicacionestardas, pero en menor grado que el mtodo 2.


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Modelo lineal cuadrtico: como utilizarlo ?

Ecuacin para tejido tumoral con trmino de repoblacin.

Este solo debe aplicarse despus de dos semanas decomenzado el tratamiento.

Ecuacin para tejido de reacciones tardas(no debe utilizarse trmino de repoblacin).

Ecuacin para todos los tejidos en caso demas de una fraccin diaria. Para tejidotumoral debe agregarse el trmino derepoblacin despus de la segunda semanade comenzado el tratamiento.

K = exp (-m t )t: tiempo entre fraccionesm: constante de reparacin


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EJEMPLO:


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Planificacin Inicial:Dosis Total: 70 Gy

Tiempo Total: 7 semanas

Nmero de Fracciones: 35

Dosis por fraccin: 2 Gy (1f x

da)

Planificacin con Interrupcin:Fase I

Dosis dada: 40 Gy

Tiempo : 4 semanas

Nmero de Fracciones dadas: 20

Dosis por fraccin: 2 Gy (1f x da)

Fase II

Interrupcin: 10 das (2 semanas)

Fase III

Dosis total faltante: 30 Gy

Tiempo: 1 semana (5 das)

Dosis por fraccin: 1.5 Gy

Dosis por da: 600 cGy. cmo?


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Tejidos Normales con Reacciones Agudas

- Dependen fuertemente del tiempo total de tratamiento- Dependen poco del tamao de la fraccin

Tejidos Normales con Reacciones Tardas

- No dependen del tiempo total de tratamiento- Dependen fuertemente del tamao de la fraccin


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BED (tratamiento planificado) = 116.7 Gy

BED (parcial de las 20f dadas) = 66.7 Gy

BED (parcial remanente) = 50 Gy

Clculo del BED por reparacin incompleta

+

=

Hm = 0.33

Buscando en Tablas : el tiempo entre fracciones es 6,5 horas


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TIPOS DE COMPENSACIN

PRIMERA FASE DEL

TRATAMIENTO

SEGUNDA FASE DEL

TRATAMIENTOTIEMPO EXTRA

I FASEINTERRUPCI

ON

COMPENSACION DEL

TRATAMIENTO

PRIMERA FASE DEL

TRATAMIENTOSEGUNDA FASE DEL TRATAMIENTO

I FASEINTERRUP

CION

COMPENSACION DEL

TRATAMIENTO


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Fecha de elaboracin de clculo de BED. __Caso._______

Datos Iniciales.Nombre del Paciente.____Historia Clnica. ______Localizacin. __________Histologa. ___________Dosis Total. _______Gy.

Dosis Total por da. ____Gy.N de fracciones._______

Fecha de Diagnostico. ______Volumen del tumor. ______cm3

Fecha de inicio de Tto._________Fecha de interrupcin de Tto._______Fecha de Continuacin de Tto. ________Dosis Fsica Impartida _____Gy, en ____fracciones.Valoracin de compensacin.

Tiempo total previsto. _____das.

Formato de informe de compensacin.

= 1 +


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=

(1 +

)

=38.25 0.12 24

2(1 + 212)

= 15.3


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CONCLUSIONES

1. INTERRUPCIONES DE MAS DE UNA SEMANA DE TRATAMIENTO SIN

COMPENSACIN PUEDEN IMPLICAR UNA PERDIDA DE CONTROL LOCAL Y

SOBREVIDA.

2. CUALQUIER MTODO UTILIZADO PARA COMPENSAR LA PERDIDA DE EFICIENCIA

RADIOBIOLGICA EN EL TEJIDO TUMORAL TRAER COMO CONSECUENCIA UN

AUMENTO DE LA PROBABILIDAD DE COMPLICACIONES EN LOS TEJIDOS

NORMALES DE REACCIN TARDA.

3. EL MTODO DE COMPENSACIN QUE SUMARA MENORES COMPLICACIONES

ES AGREGAR FRACCIONES LOS FINES DE SEMANA. ESTE MTODO TIENE LA

LIMITACIN QUE SOLO PUEDO AGREGAR DOS FRACCIONES POR SEMANA, Y SI

LA INTERRUPCIN FUE LARGA NO TENDR DAS SUFICIENTES.


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CONCLUSIONES

INSTRUIR A TODOS LOS PROFESIONALES DE LOS SERVICIO SOBRE LA

IMPORTANCIA DEL TIEMPO TOTAL DE TRATAMIENTO (CULTURA

RADIOBIOLGICA).

INFORMAR E INSTRUIR A LOS PACIENTES, Y ENFATIZAR LA IMPORTANCIA

DEL TRATAMIENTO DIARIO.

ESTABLECER UNA POLTICA GENERAL PARA EL MANEJO DE

INTERRUPCIONES Y PROTOCOLOS.

REPORTAR EN LOS INFORMES, EL TIEMPO TOTAL DE TRATAMIENTO, LAS

CAUSAS DE LAS INTERRUPCIONES Y LOS MTODOS DE COMPENSACIN.

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