RCIU: Aspectos Moleculares CLAUDIA SERRANO SERRANO, M.D. Ginecología y Obstetricia Genética...
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RCIU: Aspectos RCIU: Aspectos MolecularesMoleculares
CLAUDIA SERRANO SERRANO, CLAUDIA SERRANO SERRANO, M.D.M.D.
Ginecología y ObstetriciaGinecología y Obstetricia
Genética ReproductivaGenética Reproductiva
Laboratorio de Genética Reproductiva
RCIU: RCIU: morbimortalidadmorbimortalidad
2° causa de morbimortalidad perinatal
30% de los RN que fallecen presentan RCIU
40% de los mortinatos presentan RCIU, 53% pretérmino
Asfixia intraparto: 50%
RCIU: morbimortalidad
Morbilidad del adulto: Morbilidad del adulto: alteración en alteración en
mecanismos de programaciónmecanismos de programación
Diabetes Diabetes HTAHTA
Enfermedad coronariaEnfermedad coronaria
RCIU: posibles RCIU: posibles mecanismosmecanismos
1.1. Factores Extrínsecos: insuficiencia placentaria, patología materna Factores Extrínsecos: insuficiencia placentaria, patología materna
2.2. CombinadoCombinado
3.3. Factores endógenos fetales: IntrínsecoFactores endógenos fetales: Intrínseco
Fases del crecimiento fetal
1º trimestre
2º trimestre 3º trimestre
Factores que regulan el crecimiento fetalFactores que regulan el crecimiento fetal
Potencial de crecimiento intrínsecoPotencial de crecimiento intrínseco
GenotipoGenotipo Infección Infección Defecto Defecto cromosómicocromosómico AmbienteAmbiente
++ -- -- -/+-/+
Patología Patología maternamaterna
Insuficiencia Insuficiencia placentaria placentaria
Embarazo Embarazo múltiplemúltiple DrogasDrogas
-- ------
Percentil >95Percentil >95 Percentil 5 - 95Percentil 5 - 95 Percentil <5Percentil <5
Medio ambiente de soporteMedio ambiente de soporte
Factores que regulan el crecimiento fetalFactores que regulan el crecimiento fetal
Potencial de crecimiento intrínsecoPotencial de crecimiento intrínseco
GenotipoGenotipo InfecciónInfección Defecto Defecto cromosómicocromosómico AmbienteAmbiente
++ -- -- -/+-/+
Patología Patología maternamaterna
Insuficiencia Insuficiencia placentaria placentaria
Embarazo Embarazo múltiplemúltiple DrogasDrogas
-- ------
Medio ambiente de soporteMedio ambiente de soporte
Anormal grande: 1-2%Normal grande: 1-2%
Normal: 88-94%Normal pequeño: 2-4%
Anormal pequeño:1-2%Normal: 1-2%
Posibles mecanismos moleculares
1. Hipercortisolemia2. Cromosomopatías 3. Mosaicismo confinado a la placenta-
Trisomía 164. Difusión de oxigeno 5. Receptores de factores de crecimiento6. Imprinting7. Idiopático
RCIU: Hipercortisolemia
Cortisol Cortisona11B-HSD 1y2
Mantenimiento de las reservas de CHOGluconeogénesis
Disminución de sensibilidad a la insulinaEfecto antinflamatorio
Toxicidad: Bloquea acción de mineralocorticoides
RCIU: Hipercortisolemia
Cortisol Cortisona11B-HSD 1y2
Tipo 1: Ausente en tejidos fetales
Tipo 2: Riñón, colon y placenta- Protección medula renal .... Mineralocorticoides- Placenta?? Aumento de cortisol durante gestación
Permitir la activación del eje H-A fetal
Cortisol Cortisona (gen 11B-HSD2)
Aumento en la expresión de RNAm 11B-HSD2 durante la gestación
Embarazo normal Vs. RCIU
12,8 +/- 0,8 vs. 10,2 +0,2 (P< 0,001)
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
Regulación del crecimiento fetal Masa trofoblástica no influye
No mutaciones del gen No mutaciones del gen No imprintingNo imprinting
Metilación: silenciamiento del gen ??
Perfil hormonal: Tiroideo, PRL, péptido C, cortisol y factor de crecimiento insulina tipo.
57 niños
Disminución del cortisol plásmatico en RCIU Alteración del eje H-H
Disminución de IGF-I en los que no normalizan talla en dos años
Perfil endocrinológico de Perfil endocrinológico de los niños con RCIUlos niños con RCIU
Fattal-Valevski A. et al. Pediatr Endocrinol Metab. 2005;18:671-6
Leptina: regula apetito, peso corporal y depósitos de grasa No es indispensable para el
desarrollo y crecimiento fetal
Tratamiento con dexametasona: hiperleptinemia materna + hipoleptinemia fetal = RCIU, HTA en ESE adulto
Niveles de leptina en placenta y sangre de cordón umbilical en RCIU y en diabetes gestacional
Leptina ejerce un efecto directo sobre el crecimiento fetal o modula el efecto de glucocorticoides?
RCIU: Trisomía 16
Mutaciones en el gen 11B-HSDMutaciones en el gen 11B-HSD22 Síndrome AME (Exceso aparente de Síndrome AME (Exceso aparente de
mineralocorticoides) HTA severamineralocorticoides) HTA severa
Mosaicismo confinado a la placentaMosaicismo confinado a la placenta
Human Molec Reprod, 2000;17:64Human Molec Reprod, 2000;17:64
Fases de la angiogénesis Fases de la angiogénesis placentariaplacentaria
Desarrollo placentario temprano: Desarrollo placentario temprano: angiogénesis de ramificaciónangiogénesis de ramificación Ocurre en condiciones hipóxicasOcurre en condiciones hipóxicas
Desarrollo placentario tardíoDesarrollo placentario tardío NormoxemiaNormoxemia
RCIU: Difusión de oxígeno
F.C. Placentario (PlGF)
F.C. Vascular Endotelial (VEGF)
VEGFR-1 y 2
Angiogénesis ramificaciónAngiogénesis ramificación
Hipoxemia: Hipoxemia: regulación hacia regulación hacia arriba. arriba. Normoxemia: Normoxemia: regulación haca regulación haca abajo. abajo.
No No ramificaciónramificación
Hipoxemia: Hipoxemia: regulación hacia regulación hacia abajo. abajo. Normoxemia: Normoxemia: regulación hacia regulación hacia arriba arriba
RCIU: Difusión de oxígeno
Tipo celular vascular
Presión parcial de oxígeno
Regulación de larespuesta
celular
Lecho vascular de baja resistencia Lecho vascular de baja resistencia
Anemia materna y embarazos de alturas: Hipoxia pre-placentaria
Pre-eclampsia: Hipoxia uteroplacentaria
Aumento de angiogénesis de ramificación
Disminución de impedancia mediada por capilares
en la vasculatura placentaria
RCIU severo de inicio temprano: Ambiente hiperoxémico
Inhibición de angiogénesis de ramificación
Aumento de impedancia
Reducción en la capacidad de difusión del oxigeno
SSH: Subtractive/Suppressive Hybridization
Bibliotecas de ADNc: 2304 clones
SSH: Subtractive/Suppressive Hybridization
Bibliotecas de ADNc: 2304 clones
Placenta normalPlacenta normal
Placenta anormal: hipoxia 48 horasPlacenta anormal: hipoxia 48 horas
PreeclampsiaPreeclampsia
RCIU aisladoRCIU aislado
Activación de Activación de 243 genes243 genes
1. Unión con RNA2. Síntesis de proteínas3. Apoptosis4. Inflamación5. Contacto intercelular6. Angiogénesis 7. Mecanismos epigenéticos8. Imprinting9. Constitución del citoesqueleto10. Transducción de señales11. Ciclo celular 12. Metabolismo de lípidos
• Genes activados durante hipoxia Genes activados durante hipoxia preeclampsia preeclampsia•hCG hCG •Lactógeno placentarioLactógeno placentario•Glicoproteínas específicas del embarazoGlicoproteínas específicas del embarazo
• Genes IGFII – H19 – PSG4,5,7: Trascripción Genes IGFII – H19 – PSG4,5,7: Trascripción en RCIU en RCIU
• SERPINE2 Y SERPING1: AngioedemaSERPINE2 Y SERPING1: Angioedema
INSL4INSL4
Receptor Tirosin kinasa
Fosforilación
Diferenciación celular
Metabolismo energético Proliferación celular
Crecimiento celular
Apoptosis
Correlación con los niveles de la fracción libre de hCG
en la placenta antes y después del parto: Apoptosis y necrosis
T21 y T18: Pro-EPIL en LA y suero materno
Microarray Affimetrix: 6 genes improntados
Aumento de la expresión de PHLDA2 (OP) Disminución de la expresióm de
MEST,MEG3, GATM, GNAS, PLAGL-I
Señalización endocrina, crecimiento tisular, funcion vascular, transporte de metabolitos, metabolismo oxidativo e inmunomodulación
Placenta, 2005;22:45
Expresión no balanceada de Expresión no balanceada de genes improntados en la genes improntados en la
placenta de fetos con RCIUplacenta de fetos con RCIU