REACCIONES ADVERSAS A

MEDICAMENTOS

ESTIBALIZ GOIENETXER3 MFYCM

INTRODUCCIÓN RAM Es el efecto indeseado que aparece

tras la administración de un fármaco a dosis adecuada.

15-20% de los pacientes ingresados presentan una RAM pero solo el 6-10% son de causa alérgica.

Los fármacos más frecuentemente implicados son los antibióticos y AINEs.

EPIDEMIOLOGÍA

2/3 de los pacientes que consultan por una supuesta alergia a medicamentos no se llega a demostrar sensibilización: Erupciones maculopapulares en contexto de una

infección, están en relación con el agente patógeno.

Efectos adversos propios del fármaco.

Sensaciones subjetivas de angustia o hiperventilación.

Episodios de alergia alimentaria concomitante.

CLASIFICACIÓN Reacciones predecibles:

Relacionadas con acciones farmacológicas del medicamento.

Dosis dependientes.

Reacciones impredecibles: Ligadas a factores dependientes del paciente .

Susceptibilidad individual (por sensibilidad inmunológica o diferencias genéticas)

RAM DE TIPO A (PREDECIBLES)

Sobredosis (accidental, deliberada, defectuosa

metabolización) sangrado por anticoagulantes orales. Efecto 2º Estreñimiento con codeína

Interacciones medicamentosas Arritmias

cardiacas con la asociación terfenadina/eritromicina

Toxicidad sordera por aminoglucósidos

REACCIONES TIPO B (IMPREDECIBLES)

Idiosincrasia: Respuesta cualitativamente anormal a un fármaco 2º a deficiencias metabólicas o enzimáticas EJ. Anemia hemolítica por Dapsona en el déficit de G6PD

Intolerancia: Bajo umbral para la ac. Farmacológica normal dosis mínimas producen respuesta exagerada

Hipersensibilidad o alérgia: Respuesta anormal a un fármaco por un mecanismo inmunológico

Pseudoalérgia o anafilactoide: Clínicamente es similar a las reacciones alérgicas Producidas por mecanismo no inmunólogico (liberación inespecífica

de histamina y otros mediadores). No precisa sensibilización previa.

CARACTERÍSTICAS DE LAS REACCIONES ALÉRGICA

Es una reacción inmunológica mediada por anticuerpos circulantes específicos y/o linfocitos específicamente sensibilizados.

Requiere una exposición previa del fármaco.

La reacción es recurrente tras la exposición (incluso con pequeñas dosis).

Reproducible por sustancias de estructura química similar.

La clínica es compatible con reacciones alérgicas conocidas.

Remite al suspender el fármaco.

FACTORES DE RIESGO

DEPENDIENTES DEL FÁRMACO (determinan la capacidad inmunogénica de una sustancia):

Estructura química (antígenos de alto peso molecular > bajo peso)

Vía de administración (vía parenteral > vía oral)

Dosis, duración y número de tto previos (dosis baja con intervalos libres > dosis altas continuas)

Impurezas (macromoléculas contaminantes de las penicilinas antiguas)

DEPENDIENTES DEL PACIENTE Edad y sexo (adultos > niños y mujeres >hombres)

Factores genéticos (atópicos ?)

Reacciones alérgicas previas Enfermedades subyacentes (enfermedades que alteren el metabolismo y

la excreción de los fármacos, o alteraciones del sistema inmune)

CLASIFICACIÓN DE LEVINE REACCIONES INMEDIATAS:

>1 hora IgE mediadas Urticaria, AE, broncoespasmo, anafilaxia

REACCIONES ACELERADAS: 6-48 horas IgG, IgM o IgA mediadas Enfermedad del suero

REACCIONES TARDIAS: >48h Mediada por células T Eritema multiforme, erupción fija medicamentosa, pustulosis

exantemática generalizada, sd de hipersensibilidad a fármacos.

CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS DE GELL Y COOMBS

Tipo I, hipersensibilidad inmediata o IgE mediada Primera hora Interacción de un antígeno o complejo hapteno-molécula

transportadora a un anticuerpo IgE que se encuentra en la superficie de mastocitos y basófilos desencadena la liberación de mediadores

Anafilaxia, Prurito, Urticaria, AE, RC, Asma

Pruebas cutáneas (Prick e ID)IgE especificaTriptasa (1-2horas tras la reacción)

Tipo II, reacción citotóxica o IgG, IgM mediada Interacción de Ac citotóxicos (IgG o IgM) con Ag de las

membranas celulares induciendo la activación del complemento.

CITOPENIAS

HEMOGRAMATEST DE COOMBSANTICUERPOS ESPECÍFICOS

Tipo III, reacción mediada por inmunocomplejos Depósito de complejos antígeno-anticuerpo en determinados

tejidos Tras 1-4 semanas del contacto con el fármaco

AFECTACIÓN RENAL O CUTÁNEAErupción maculopapular, linfadenopatias, artralgias, hepatitis…

NIVEL DE COMPLEMENTO

Tipo IV, hipersensibilidad retardada o mediada por células T: 24-72h de la exposición El antígeno interacciona con los linfocitos fármaco

específicos liberación de citocinas proinflamatorias y mecanismo citotóxicos.

Citocinas proinflamatorias

Eccema, urticaria tardía, exantema multiforme, erupción fija medicamentosa…

EPICUTÁNEASIDR (lectura tardía)

CLÍNICA Reacciones mediadas por IgE

Anafilaxia Urticaria/angioedema Broncoespasmo

Reacciones citotóxicas Citopenia con eosinofília

Reacciones por IC Enfermedad del suero

Desconocido Fiebre de origen medicamentoso Vasculitis por hipersensibilidad Daño hepatocelular

Reacciones mediadas por células

Exantema morbiliforme Exantema fijo medicamentoso Fotosensibilidad Eritema multiforme minor Síndrome Stevens-Johnson Síndrome de hipersensibilidad a

fármacos Nefritis intersticial aguda

ANAFILAXIA Reacción sistémica que afecta a más de 2 sistemas Cuadro clínico inicia con prurito palmo-plantar, eritema, AE,

disnea, hipotensión… Signos y síntomas que sugieren riesgo vital: estridor, disnea, asma,

hipotensión, shock…

Y Y

Liberación de mediadores preformados y síntesis de LCT y PG

Histamina Triptasa

…

EFECTO FISIOLÓGICO

↑ Permeabilidad capilar

Edema de mucosas

Contracción del músculo liso

EXPRESIÓN CLÍNICA

Urticaria-AEEdema laríngeoHipotensión

Edema laríngeoRinitis Asma

AsmaDolor abdominal

MANEJO DE LA ANAFILAXIA ADRENALINA:

0,2 a 0,5ml im o sc hasta tres veces (cada 15-20’)

Hipotensión grave o colapso cardiovascular Adrenalina diluida en 10ml de SF iv en 5-10´

En pacientes ß bloqueados es menos eficaz Glucagón 1-5mg iv dt 5´

FLUIDOS DE EXPANSIÓN:

Suero fisiológico 1000 a 2000ml

VASOPRESORES

Dopamina 400mg en 500ml SG5% a 2-20 µg/kg/min (objetivo TAS>90)

OXÍGENO Y ß2-AGONISTAS

Antihistamínicos H1 + H2

Corticoides

Fiebre de origen medicamentoso Rápida disminución de la Tº al retirar el fármaco.

Analítica: Leucocitosis con desviación izquierda, eosinofília, VSG y alteración f(x) hepática.

Enfermedad del suero Fiebre, erupción cutánea, edema facial, linfadenopatías, artralgias,

nefritis

Vasculitis por hipersensibilidad Fiebre, exantema, eosinofilia y síntomas propios de afectación de cada

órgano.

Sindrome de hipersensibilidad inducido por fármacos Fiebre, MEG, artralgias, linfadenopatias, hepatitis, exantema y

eosinofilia.

URTICARIA-ANGIOEDEMA

EXANTEMA FIJO MEDICAMENTOSO FOTOSENSIBILIDAD

DERMATITIS DE CONTACTO

ERUPCIÓN MULTIFORME

ERITEMA MULTIFORMEMINOR

STEVENS-JOHNSON

REACCIONES CUTÁNEAS

DIAGNOSTICO HISTORIA CLÍNICA

Fármaco implicado Dosis y vía de administración Cuadro clínico que motivó su uso Tiempo transcurrido entre la toma del fármaco

y el inicio de los síntomas Síntomas durante la reacción alérgica Tto efectuado durante la reacción Fármacos tolerados posteriormente

Diagnostico en fase aguda Historia clínica detallada con exposición previa

a los medicamentos implicados Descripción del cuadro Determinación de triptasa en reacciones

inmediatas Analítica: afectación hepática/renal y

eosinofilia

PRUEBAS COMPLENTARIAS IN VIVO TEST CUTÁNEOS:

PRICK ID EPICUTÁNEAS

TEST DE PROVOCACIÓN O TOLERANCIA

TEST IN VITRO: IgE MEDIADA

Test de liberación de basófilos (TAB) Test de liberación de histamina Determinación de la IgE especifica por medio de

CAP Determinación de mediadores durante la reacción aguda

IgG e IgM MEDIADAS Test de hemaglutinación pasiva Demostración de IC Hipocomplementemia

MEDIADAS POR CÉLULAS Test de transformación blástica de linfocitos

TRATAMIENTO EVITAR EL CONTACTO CON EL FÁRMACO

SOSPECHOSO

TRATAMIENTO ALTERNATIVO

Reacciones mediadas por mecanismo inmunológico determinantes antigénicos comunes

Reacciones no inmunológicas características farmacológicas comunes.

PREVENCIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS

Debe administrar fármacos, cuando estén realmente indicados

Interrogar previamente sobre los antecedentes de alergia a fármacos

Preferible la vía oral sobre la parenteral Debería evitar la administración tópica de

determinados fármacos por el riesgo de sensibilización

Evitar las exposiciones intermitentes a fármacos

REACCIONES ADVERSAS A AINES

ALERGIA A AINES

IDIOSINCRASIA A AINES

REACCIONES ADVERSAS A AINES

CLASIFICACIÓN química de algunos AINEs: Ácidos carboxílicos acetilados ácido acetilsalicílico

No acetilados diflunisal… Ácidos acéticos: diclofenaco, aceclofenaco, ketorolaco… Ácidos propiónicos: Ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno Ácidos antranílicos: ácido mefenámico, ácido

meclofenámico… Pirazolonas: metamizol, propifenazona y fenilbutazona Oxicames:piroxicam, sudoxicam… No acídios: Nabumetasona

REACCIÓN ADVERSA A AINES CLASIFICACIÓN de algunos AINEs según la capacidad

de inhibición de las isoformas de la ciclooxigenasa Inhibidores potentes de la COX-1 y COX-2

Aspirina, piroxicam, diclofenaco, ketorolaco, naproxeno, ibuprofeno, ácido mefenámico, indometacina

Inhibidores débiles de la COX-1 y COX-2 Paracetamol

Altamente selectivos de la COX-2 Celecoxib, etoricoxib, valdecoxib

Inhibidores de la COX-2 parcialmente selectivos (inhiben la COX-1

al administrar dosis altas ) Meloxicam

PATOGENIA IDIOSINCRASIA A AINES

REACCIONES ADVERSAS A AINES

IDIOSINCRASIA A AINES: Mecanismo patogénico desconocido

(probablemente farmacológico).

Clínica cuadro anafilactoide, urticaria, angioedema,

asma (triada ASA)

Pruebas cutáneas negativas

Intolerancia a varios AINEs no relacionados estructuralmente

REACCIONES ADVERSAS A AINES ALERGIA A AINES:

Reacciones de hipersensibilidad inmediata, IgE mediadas.

Clínica Anafilaxia, urticaria, angioedema,

rinoconjuntivitis, asma…

Pruebas cutáneas positivas (no siempre)

Tolerancia de otros AINEs diferentes estructuralmente del fármaco implicado

Frecuente con las pirazolonas

REACCIONES ADVERSAS A AINESTRATAMIENTO ALERGIA A AINE: Evitar el grupo de AINEs al que

pertenece el fármaco implicado

IDIOSINCRASIA A AINEs. Evitar todos los AINEs dejando como medicación alternativa: Analgésicos y antitérmicos de elección: paracetamol Antiinflamatorios de elección: corticoides, cloroquina,

colchicina, inhibidores de la cox-2 (parcialmente selectivos, inhiben el COX-1 de forma dosis-dependientes

Meloxicam y altamente selectivos Celecoxib )

ALERGIA A BETALACTÁMICOS Y REACTIVIDAD CRUZADA

ALERGIA A BETALACTAMICOS

Causa más frecuente de alergia a medicamentos Se clasifican:

Penicilinas y cefalosporinas Monobactamicos y carbapenem

Estructura química:

A: anillo Betalactámico

Bpenicilina: anillo Tiazolidínico

Bcefalosporinas: anillo Dihidrotiazina

Bcarbapenem: anillo 5 carbonosMonobactamicos: aBetalactamico

Molécula de betalactamico Antígeno incompleto

Metabolito betalactámico + proteína Antígeno completo

Principales determinantes antigénicos:

Anillo tiazolidina

Cadena lateral

Nuevo determinante antigénico:

Anillo Betalactamico + proteina transpotadora:

Determinante antigénico principal de las penicilinas (PPL)

Mezcla de determinantes menores (MDM)

REACCIONES ACELERADAS:

Entre la primera y las 72 horas posteriores a la administración.

Respuesta mediada por IgE contra determinantes mayores de penicilina (PPL) principalmente.

Reacciones tipo urticaria, angioedema, exantema morbiliforme y más raramente reacciones anafilácticas.

REACCIONES TARDIAS:

Tras 72 horas de la administración

Respuestas de tipo II, III y IV

Reacciones tipo exantema morbiliforme, urticaria, Stevens-Johnson, fiebre medicamentosa, enfermedad del suero…

CLÍNICA

REACCIONES TIPO I: shock anafiláctico, urticaria, angioedema, rinitis, asma…

REACCIONES TIPO II: Anemia hemolítica, agranulocitosis, leucopenia, trombopenia…

REACCIONES TIPO III: Enfermedad del suero, vasculitis…

REACCIONES TIPO IV: Dermatitis de contacto.

OTROS

ALGORITMO DIAGNOSTICO

REACTIVIDAD CRUZADA PENICILINAS:

Anillo Betalactamico común: Frecuentes reactividad cruzada de grupo

Cadena lateral diferente: Si reacción alérgica se debe a ésta, no reactividad cruzada REACCIONES SELECTIVAS

CEFALOSPORINAS

CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS

Menos reactividad cruzada que entre penicilinas

Determinantes antigénicos: Anillo betalactámico común con Penicilina RC Cadena lateral común entre algunas cefalosporinas y

algunas penicilinasRC Hipersensibilidad selectiva cd reconoce la estructura

entera

CEFALOSPORINAS

RC entre Penicilinas y Cefalosporinas de cadena lateral similar 30% y un 10% cuando la cadena lateral es diferente

ALGORITMO DIAGNOSTICO

MONOBACTAMICOS:

Menor poder inmunógeno que las penicilinas

Escasa reactividad cruzada con resto de betalactámicos

Se ha demostrado reactividad cruzada entre ceftacidima y aztreonam, debida a su cadena lateral idéntica.

CARBAPENEMOS Reactividad cruzada con penicilinas elevadas.

ESKERRIK ASKO