Reacciones de hipersensibilidad a antibiticos betalactmicos en la infanciaM Blancaa, MJ Torresa,

aServicio de Alergologa. Hospital Regional Carlos Haya. Mlaga.

ArtculoLas reacciones alrgicas a betalactmicos constituyen la causa mas frecuente de reacciones adversas a frmacos mediadas por un mecanismo inmunolgico especfico1,2. De stos, las penicilinas son el grupo mas involucrado y mejor estudiado debido a dos motivos fundamentales: su alto consumo y la estabilidad qumica de los conjugados que se generan. La incidencia de reacciones est disminuyendo probablemente debido a una mejora en los procesos de manufactura, aunque esto se ve parcialmente compensado por el incremento de su consumo de tal forma que continan siendo la primera causa de reacciones alrgicas a frmacos.CLASIFICACIONLa familia de los betalactmicos est formada por antibiticos naturales y semisintticos que se clasifican en varios grupos segn su estructura qumica: Penicilinas, Cefalosporinas, Monobactamas, Carbapenemas, Oxacefemas y Clavamas. Todos se caracterizan por poseer una estructura comn de cuatro carbonos denominada anillo betalactmico (A) que da nombre al grupo (fig. 1). Las penicilinas poseen adems un anillo tiazolidnico (B) de cinco carbonos, las cefalosporinas un anillo dihidrotiazina (B) y los carbapenemas (B) un anillo de cinco carbonos. Los monobactamas tan slo estn formadas por el anillo betalactmico. Todos poseen al menos una cadena lateral que es la responsable de las diferencias dentro de cada grupo, las cefalosporinas y carbapenemas tienen dos cadenas laterales. Es importante conocer que diferentes grupos, aunque no tengan la misma estructura nuclear, pueden tener cadenas laterales idnticas, como ocurre entre la amoxicilina y el cefadroxilo.

Figura 1.--Estructura qumica de los antibiticos betalactmicos.INMUNOQUIMICALos antibiticos betalactmicos son inmunolgicamente considerados haptenos por ser estructuras de bajo peso molecular que necesitan unirse a molculas portadoras para adquirir poder inmungeno. Las penicilinas, cefalosporinas, aztreonam e imipenem tienen la capacidad de unirse a protenas mediante la apertura espontnea del anillo betalactmico. En los estudios de Lafaye se observ que en indivduos normales que tomaban penicilina la albmina se encontraba fuertemente peniciloilada3. La unin del antibitico a grupos amino de protenas autlogas modifica la estructura haciendo que el sistema inmune la reconozca como extraas4.Las penicilinas tienen un determinante antignico mayor que es el bencilpeniciloil (BPO) formado por el ataque nucleoflico de la molcula de penicilina por el grupo amino de las protenas plasmticas o de membrana celulares. Se denomina determinante antignico mayor porque clsicamente se considera que la mayora de los pacientes alrgicos y los controles producen una respuesta humoral (IgE, IgG o IgM) a este determinante. Los determinantes antignicos menores son una mezcla de bencilpenicilina, bencilpeniciloato y bencilpeniloato a los que responden de forma variable una menor proporcin de los sujetos alrgicos5. En el caso de las cefalosporinas se presupone la existencia de un determinante cefalosporil pero este es menos conocido que el BPO debido a su baja estabilidad y a que es un paso intermedio transitorio a otras estructuras.A pesar de que gran parte de los trabajos publicados han apuntado como determinante antignico fundamental el formado por el grupo BPO, desde el principio se saba que algunas estructuras son ms inmungenas que otras. Mediante la produccin de anticuerpos monoclonales frente a bencilpenicilina De Haan demostr la existencia de al menos tres epitopes en dicha estructura (fig. 2): anillo de tiazolidina, cadena lateral y nuevo determinante antignico6. La cadena lateral es la estructura que marca las diferencias entre las distintas penicilinas y el nuevo determinante antignico se define como la estructura qumica formada por la unin entre el grupo carbonilo del anillo betalactmico con un grupo amino de una protena transportadora. Este ltimo epitopo es comn para todos los betalactmicos que se unan a protenas y sera el responsable de la reactividad cruzada entre penicilinas.

Figura 2.--Epitopos en la molcula de penicilina segn los estudios de De Haan con anticuerpos monoclonales.Mediante la produccin de anticuerpos monoclonales frente a una aminopenicilina, la amoxicilina, se ha determinado que si bien la estructura de la cadena lateral es la que es reconocida, la mayor parte de los anticuerpos reconocen otras partes de la molcula. A partir de estudios de inhibicin, los patrones de reconocimiento de estos anticuerpos se pueden agrupar en: anticuerpos selectivos a la cadena lateral de amoxicilina, anticuerpos que reconocen de forma selectiva la cadena lateral de la amoxicilina pero necesita de parte de la regin nuclear de la molcula para tener un reconocimiento ptimo, anticuerpos que reconocen la cadena lateral de la amoxicilina con reactividad cruzada con la de otras penicilinas y cefalosporinas y anticuerpos que reconocen la regin nuclear del antibitico con lo que se produce una reactividad cruzada entre los diferentes betalactmicos7. Estos patrones de reconocimiento han sido igualmente confirmados en una poblacin de pacientes con reaccin inmediata a penicilinas8.En el caso del grupo de las cefalosporinas los estudios realizados por Nagakura et al mediante la produccin de anticuerpos monoclonales en ratn frente a cefalexina confirman que la cadena lateral tiene importancia en el reconocimiento de las cefalosporinas9. Ellos encuentran una serie de especificidades en sus anticuerpos y entre las mas importantes estn: la cadena lateral, el ncleo cefema abierto y la unin cefema-protena.TIPOS DE REACCIONES ALRGICASUna clasificacin clsica de las reacciones alrgicas a betalactmicos, que suele corresponderse con las manifestaciones clnicas, se basa en el intervalo de tiempo que transcurre entre la toma del frmaco y la aparicin de la reaccin2:Inmediatas: Generalmente ocurren en la primera hora tras la administracin del frmaco. Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son, anafilaxia, hipotensin, edema larngeo, urticaria/angioedema y sibilancias. Este tipo de reacciones suelen ser IgE mediadas.Tardas: Ocurren a partir de las 72 horas despus de la toma del frmaco. No est establecido el lmite mximo del intervalo aunque este puede ser de hasta varias semanas. Las manifestaciones clnicas pueden ser muy variadas, rash, dermatitis exfoliativa y sndrome de Stevens-Johnson, enfermedad del suero, fiebre, as como manifestaciones rgano-especficas como nefritis, anemia, neutropenia, trombocitopenia, etc. Este tipo de reacciones suelen estar mediadas por linfocitos T.Aceleradas: Ocurren entre 1 a 72 horas tras la toma del frmaco. La clnica es urticaria/angioedema, edema larngeo y sibilancias. El mecanismo implicado en este tipo de reacciones no est suficientemente aclarado.Esta clasificacin ha sido muy til no slo para la evaluacin clnica de los pacientes sino tambin para la interpretacin de los mecanismos incluidos en las reacciones alrgicas a penicilinas. Dado que los mecanismos que inducen la mayora de las reacciones alrgicas a penicilinas estn mediados por anticuerpos IgE o por clulas T, desde un punto de vista mas prctico, se ha propuesto otra terminologa que clasifica las reacciones en inmediatas y no inmediatas.Reacciones inmediatasLas manifestaciones clnicas aparecen inmediatamente despus de la administracin del medicamento (como mximo 1 hora) y varan desde reacciones leves como urticaria a graves como choque anafilctico. Estos sntomas se producen por una liberacin rpida de histamina y otros mediadores inflamatorios a partir de la interaccin anticuerpos IgE especficos en la superficie de mastocitos y basfilos con el conjugado hapteno-carrier.Reacciones no inmediatasAunque Levine consider como reacciones mediadas por clulas T aquellas que aparecen a partir de 72 horas de la toma del medicamento numerosos estudios han mostrado que pueden aparecer sntomas tales como urticaria o exantema no IgE mediada despus de un periodo variable de tiempo que va desde horas a das o incluso semanas tras la administracin controlada de betalactmicos. Por lo que parece razonable agrupar las reacciones aceleradas y tardas de Levine bajo un mismo epgrafe de reacciones no inmediatas ya que ambas estn mediadas por clulas y no por anticuerpos IgE. En este grupo se incluyen una amplia variedad de manifestaciones clnicas que van desde el sndrome de la enfermedad del suero a desrdenes descamativos graves de la piel que incluye el sndrome Lyell, aunque afortunadamente la mayora son relativamente benignas como urticarias o exantemas.IMPORTANCIA DE LA CADENA LATERALTras la aparicin de nuevas penicilinas, especialmente la amoxicilina, se empezaron a describir reacciones selectivas a estos betalactmicos. Estas reacciones podan ser inmediatas y no inmediatas, por lo que incluyen mecanismos tanto IgE como clulas T mediados. En Canad exista evidencia de la existencia de reacciones IgE especficas a determinantes nicos de penicilinas semisintticas10y en Suecia se public la aparicin de respuestas especficas a Penicilina V11. Un estudio llevado a cabo en Espaa en pacientes alrgicos a betalactmicos mostr que el medicamento mas relevante para el diagnstico de reacciones a penicilina era la bencilpenicilina y que la amoxicilina no estaba implicada en ninguno de los sujetos estudiados12. Estos datos son bastante diferentes a los observados por nuestro grupo en 1988 donde describimos por primera vez la existencia de reacciones selectivas a amoxicilina en pacientes que habiendo padecido anafilaxis a dicho betalactmico toleraban la administracin de bencilpenicilina13. Con esto se demuestra la importancia de la estructura qumica de la cadena lateral de la amoxicilina, en este caso, a la hora de la induccin de anticuerpos IgE que van a desencadenar la reaccin alrgica. De forma general y basndonos en las estructuras qumicas que se han descrito en este captulo los anticuerpos IgE frente a penicilinas pueden ser especficos a la porcin nuclear del betalactmico que es comn a todas las penicilinas y produce reactividad cruzada, o a la cadena lateral de los betalactmicos produciendo reacciones selectivas.CEFALOSPORINASTras las penicilinas, las cefalosporinas son el grupo de antibiticos betalactmicos que con mayor frecuencia inducen una respuesta alrgica selectiva. Las reacciones alrgicas a cefalosporinas se han valorado fundamentalmente en sujetos alrgicos a penicilinas pero a medida que su consumo va en aumento cada vez encontramos ms pacientes que consultan por haber presentado una reaccin alrgica a cefalosporinas. En un primer estudio realizado en 1997 por Romano et al14encontraron que un 50 % de los pacientes alrgicos a cefalosporinas tenan reactividad cruzada con penicilinas y la otra mitad eran selectivos a cefalosporinas tolerando la administracin de penicilinas. En este ltimo grupo existen dos subgrupos que corresponden al 50 % cada uno: Pacientes que responden solamente a una cefalosporina la cual ha sido la responsable de la induccin de la reaccin alrgica y pacientes que reaccionan a varias cefalosporinas adems de la reactividad a la cefalosporina inductora. En un segundo estudio de estos mismos autores realizado en la misma poblacin de pacientes pero cinco aos despus los porcentajes encontrados difieren15. Se encuentra un aumento importante de las reacciones selectivas a cefalosporinas hasta un 87 %, de las cuales un 58 % eran selectivas a un sola cefalosporina y el resto reacciona cruzadamente a otras cefalosporinas. Tan slo un 13 % de los pacientes tenan reactividad cruzada con penicilinas.Un caso especial: el CefaclorDesde 1970 se han publicado casos de cuadros similares a la enfermedad del suero tras la administracin de cefaclor. La incidencia es de un 0,024 % a un 0,2 % por curso de tratamiento por cefaclor. Los sntomas clnicos suelen aparecer a la primera o segunda semana tras el comienzo del tratamiento. Se caracteriza por la aparicin de fiebre (75-100 %), rash (eritema multiforme > 90 %) y artropata ( > 75 %). Los sntomas pueden empeorar a pesar de dejar el tratamiento y se necesitan de unas 2 a 8 semanas para resolver el cuadro cutneo. A pesar de que se denomina SSLS no se han encontrado inmunocomplejos circulantes ni depsitos de IgM, IgA, IgE o complemento en el endotelio vascular. Aunque ciertas caractersticas puedan sugerir un mecanismo de hipersensibilidad tipo III, el comienzo a la semana, la presencia de eritema multiforme y la tardanza en la resolucin del rash las asemeja a las reacciones por anticonvulsivantes y sulfamidas. Estos frmacos producen reacciones tardas por biotransformacin a metabolitos potencialmente txicos.Kearns et al han estudiado la patogenia de las reacciones a cefaclor, mediante el ensayo de la citotoxicidad linfocitaria in vitro utilizando tanto el frmaco como sus metabolitos. Para ello obtienen linfocitos de sangre perifrica del paciente sometido a estudio y se incuban con cefaclor y con o sin microsomas hepticos de ratn. Posteriormente cuantifican el porcentaje de muerte linfocitaria encontrando un mayor porcentaje de muerte celular en los pacientes con SSLR no encontrando diferencias entre los pacientes con reacciones de hipersensibilidad y los controles. Los pacientes con SSLR eran mas jvenes (3,8 aos) que los pacientes con hipersensibilidad (12,2 aos). Cuando el ensayo se realizaba sin la presencia de microsomas hepticos no se produca muerte celular por lo que la biotransformacin del cefaclor parece ser un prerrequisito para la produccin de SSLR en individuos susceptibles16.REACCIONES ALRGICAS EN NIOSDurante la infancia el tratamiento con antibiticos betalactmicos por va oral es frecuente, no siendo raro la aparicin de efectos adversos del tratamiento como reacciones cutneas y sntomas gastrointestinales17. Muchos nios que reaccionan de esta forma son considerados alrgicos y se suspende el tratamiento por miedo a la aparicin de reacciones adversas, aunque ste sea el frmaco de eleccin para infecciones serias. En muchos casos se administra un tratamiento alternativo con macrlidos o con sulfamidas, a pesar de que ninguno de estos frmacos sea el de primera eleccin y en muchas ocasiones puedan ocasionar efectos secundarios. Muchos pacientes que han experimentado una reaccin urticarial a betalactmicos tienen pruebas cutneas negativas y buena tolerancia a los mismos en las pruebas de provocacin18,19. Adems en el caso concreto de los nios se considera que las reacciones a penicilinas IgE mediadas20,21as como las graves17,19son raras. Por todo ello es fundamental realizar una correcta evaluacin del nio mediante un completo estudio alergolgico para evitar falsos diagnsticos.La incidencia real de las reacciones alrgicas a betalactmicos en la infancia no es del todo conocida. La mayora de los autores coinciden que alrededor del 10 % de los nios que son estudiados por haber presentado una reaccin tras la toma de un antibitico betalactmico son realmente alrgicos22-26, aunque otros autores lo cifran alrededor del 20 %19,27. Estas diferencias se deban probablemente al modo de seleccin de los pacientes a estudiar. Un estudio espaol evala los nios que acuden a una unidad de alergologa infantil durante un periodo de 6 aos por probable alergia a frmacos encontrando que estas reacciones son el 10 % del motivo de consulta en su servicio confirmndose el diagnostico en tan solo un 8.5 % de los casos, llamando la atencin la baja incidencia de reacciones alrgicas a penicilina siendo el 9.7 % del total de frmacos implicados25.Manifestaciones clnicasLas reacciones alrgicas no inmediatas a betalactmicas, en nios suelen ser ms frecuentes que en adultos. Se estima que el porcentaje es de un 11 % inmediatas, 39,4 % aceleradas y 49,6 % tardas27. La piel es el rgano ms frecuentemente afectado, predominando los exantemas urticariales, seguidos en frecuencia por los exantemas maculopapulares. La incidencia de anafilaxia en nios es muy baja23,24-26,28contrastando con lo que ocurre en adultos, y se estima que corresponde como mximo un 10-13 % del total de nios evaluados24,27.Una de las reacciones que con ms frecuencia se producen durante el tratamiento con betalactmicos, especialmente con aminopenicilinas, son los exantemas maculopapulares29. La incidencia con el tratamiento con ampicilina es de un 9,5 %30. Se ha pensado que estos exantemas eran idiopticos ya que suelen aparecer de dos a tres das tras el inicio del frmaco, no esta asociado a la presencia de anticuerpos IgE especficos y no parece que predisponga al paciente a reacciones urticariales. En la ltima dcada se ha demostrado que estos exantemas pueden constituir reacciones no inmediatas mediadas por clulas y que se asocia a la presencia de pruebas cutneas e intradrmicas positivas tardas31-33. En algunos casos las biopsias de las pruebas cutneas muestras patrones histolgicos similares a los de la alergia de contacto y la provocacin con el frmaco reproduce la reaccin31,33. Sin embargo, en otros casos de exantemas maculopapulares no existe evidencia de mecanismo inmune implicado y la provocacin con el frmaco es bien tolerada33. En que forma intervienen otros factores es poco conocido.Protocolo diagnsticoEl diagnstico de los individuos con hipersensibilidad a medicamentos se basa en la realizacin de una correcta historia clnica. El estudio de alergia a medicamentos lleva consigo la realizacin de pruebas diagnsticas in vivo entre las que se incluyen las pruebas cutneas y estudios de tolerancia a simple ciego controladas utilizando placebos. Aunque no son de prctica generalizada los tests in vitro completan los tests in vivo . En la figura 3 se detalla el algoritmo diagnstico propuesto para el diagnstico de nios con reacciones de hipersensibilidad a betalactmicos.

Figura 3.--Algoritmo diagnstico de hipersensibilidad a betalactmicos en nios.Historia clnicaSe deben de recoger de forma detallada todos los frmacos que se han tomado antes de la reaccin, el intervalo de tiempo entre la reaccin y la toma de dichos frmacos con objeto de ver la relacin de temporalidad y posible causalidad, y el nmero de das que el paciente est tomando el o los medicamentos antes de la aparicin de la reaccin. Con la historia clnica se consigue en muchas ocasiones informacin suficientemente vlida para establecer el diagnstico con cierto grado de certeza, aunque existen ocasiones en donde los datos obtenidos son incompletos, insuficientes y a veces incoherentes.Pruebas cutneasEn primer lugar se realizarn mediante tcnicas de prick y si son negativas mediante intradermorreaccin. Estas pruebas se realizarn con los determinantes mayores (PPL) y menores de la bencilpenicilina (MDM). El MDM est compuesto por bencilpenicilina y cido bencilpenicilico exclusivamente. Adems se usar amoxicilina, ampicilina y el frmaco implicado si fuese otro34. Las dosis mximas recomendadas se indican en la tabla I.

Medicin de anticuerpos IgE especficosLas ventajas con respecto a las pruebas cutneas es que no estn exentas de riesgo para el paciente, los resultados no se ven influenciados por el tratamiento con medicamentos concomitantes, pueden ser preferible en ciertos grupos tales como nios, pacientes con dermografismo o con una dermatitis extendida. Pero los tests in vitro tambin tienen desventajas: es mas caro que el test cutneo, es menos sensible aunque existen pacientes con pruebas cutneas negativas y tests in vitro positivos, los resultados no se disponen inmediatamente y prcticamente solo estn puestos a punto para betalactmicos por lo que la mayora de los estudios se han realizado con estos antibiticos. El radio-allergo-sorbent-test (RAST) ha sido el mtodo mas validado por los laboratorios para la medicin de anticuerpos IgE especficos35. Otra tcnica muy utilizada y suficientemente validada es el sistema de CAP FEIA cuyos resultados tienen una alta correlacin con el RAST con la ventaja de no utilizar istopos radiactivos36.Administracin controlada del frmacoBsicamente consiste en la administracin de dosis crecientes y progresivas del frmaco a intervalos variables de 30 a 60 minutos hasta alcanzar la dosis teraputica habitual, utilizando placebos. La tcnica se realiza a simple ciego y en ocasiones a doble ciego. Es una tcnica no exenta de riego y por razones ticas no puede ser usado de forma generalizada37.La utilidad de cada uno de estos mtodos diagnsticos es variable en diferentes estudios ya que algunos encuentran que las pruebas cutneas diagnostican prcticamente a todos los realmente alrgicos23,24,38a otros en los que no diagnostican a ninguno22y es necesario provocarlos a todos. Las diferencias pueden ser explicadas por la proporcin de reacciones inmediatas y no inmediatas incluidas en cada estudio. As en un estudio reciente se encuentra que las pruebas cutneas diagnostican un 73 % de las reacciones inmediatas y un 37 % de las no inmediatas por lo que un 23 % de las inmediatas y un 77 % de las no inmediatas necesitan ser provocadas para realizar un correcto diagnstico27.Prdida de sensibilidadLa posibilidad de encontrar una prueba cutnea positiva disminuye con el intervalo de tiempo transcurrido entre la reaccin y el estudio. Esto ocurre en el caso de las reacciones inmediatas ya que en las no inmediatas el tiempo transcurrido no parece que influya39. Esto puede ser debido a un aclaramiento de los anticuerpos IgE especficos en el primer caso y a que en el segundo caso al estar mediada por linfocitos T la memoria inmunolgica de estos permanece inalterable en el tiempo. Al igual que existe la posibilidad de que pruebas cutneas positivas se negativicen con el tiempo puede ocurrir el caso de que pacientes alrgicos a medicamentos y con pruebas cutneas negativas vuelvan a ser positivas tras nuevos contactos con el frmaco aunque el porcentaje real de repositivizacin en nios es desconocido.CONCLUSIONESPodemos concluir que solo un pequeo porcentaje de nios con reacciones sugestivas de alergia a antibiticos betalactmicos realmente lo son y la mayora de reacciones pueden ser atribuidas fundamentalmente a agentes infecciosos o a la interaccin entre el agente infeccioso y el frmaco. Esto nos obliga a realizar un diagnstico claro para no etiquetar a los pacientes como falsamente alrgicos. Las pruebas cutneas son un mtodo eficaz fundamentalmente en el diagnostico de las reacciones alrgicas inmediatas a betalactmicos y las aceleradas y tardas se diagnostican fundamentalmente por provocacin.