Reactividad de Piridinas

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PIRIDINAS PIRIDINAS

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Page 1: Reactividad de Piridinas

PIRIDINASPIRIDINAS

Page 2: Reactividad de Piridinas

N Se utilizan como bases y como disolventesSe utilizan como bases y como disolventes

PiridinasPiridinas

La piridina se aisló por primera vez de huesos pirolizados (también el pirrol)La piridina se aisló por primera vez de huesos pirolizados (también el pirrol)

El nombre deriva del griego: “pyr” fuego + “idina” terminación usada paraEl nombre deriva del griego: “pyr” fuego + “idina” terminación usada para las bases aromáticas: fenetidina, toluidina, etc.las bases aromáticas: fenetidina, toluidina, etc.

La piridina y sus alquilderivados más sencillos se han obtenido durante muchoLa piridina y sus alquilderivados más sencillos se han obtenido durante mucho tiempo del alquitrán. En los últimos años esta fuente ha sido desplazada por tiempo del alquitrán. En los últimos años esta fuente ha sido desplazada por procesos sintéticos. A escala comercial se obtiene por interacción en fase procesos sintéticos. A escala comercial se obtiene por interacción en fase gaseosa de crotonaldehído, formaldehído, amoníaco, vapor y aire utilizandogaseosa de crotonaldehído, formaldehído, amoníaco, vapor y aire utilizando un catalizador de sílice-alúmina (Rto.=60-70%)un catalizador de sílice-alúmina (Rto.=60-70%)

La piridina y sus derivados sencillos son líquidosLa piridina y sus derivados sencillos son líquidos estables y relativamente poco reactivos, tienenestables y relativamente poco reactivos, tienen olores penetrantes y algo desagradablesolores penetrantes y algo desagradables

La piridina y las picolinas (metilpiridinas) son completamente miscibles enLa piridina y las picolinas (metilpiridinas) son completamente miscibles en aguaagua

Page 3: Reactividad de Piridinas

El anillo de piridina juega un papel importante en muchos procesos biológicos:El anillo de piridina juega un papel importante en muchos procesos biológicos:

NADNAD++ (coenzima): dinucleótido de nicotina y adenina, interviene en procesos de (coenzima): dinucleótido de nicotina y adenina, interviene en procesos de oxidación-reducción; laoxidación-reducción; la NICOTINAMIDANICOTINAMIDA o elo el ÁCIDO NICOTÍNICOÁCIDO NICOTÍNICO intervienen enintervienen ensu biosíntesissu biosíntesis

N

CONH2

N

COOH

N

N

H CH3N

OH

CH3

CH2OH

CH2OHN

N

N NH2

O

OHOH

NO

OHOH

O

P

OP

OO

O

O

O

CONH2

-

-

+NADNAD++NADNAD++

NicotinamidaNicotinamida(Niacina)(Niacina)

Ácido nicotínicoÁcido nicotínico

Piridoxina: Piridoxina: Vitamina BVitamina B66

Nicotina: Nicotina: Alcaloide altamente tóxicoAlcaloide altamente tóxico

PiridinasPiridinas

Page 4: Reactividad de Piridinas

Muchos derivados sintéticos de piridina son agentes terapéuticos:Muchos derivados sintéticos de piridina son agentes terapéuticos:

N

CNH

ONH2

N ClNH

H

N

N

N NN N

H

S

O O

NH2

PiridinasPiridinas

Isoniazida:Isoniazida: agente antituberculosoagente antituberculoso

Sulfapiridina:Sulfapiridina: sulfonamida antibacteriana sulfonamida antibacteriana

Epibatidina:Epibatidina: analgésico analgésico

Nemertilina:Nemertilina: antitumoral antitumoral

Page 5: Reactividad de Piridinas

Algunos derivados de piridina son herbicidas o fungicidas:Algunos derivados de piridina son herbicidas o fungicidas:

N NCH3 CH3

+ +

2 Cl- N Cl

Cl

SO2CH3

Cl

Cl

Paraquat:Paraquat: herbicidaherbicida Davicil:Davicil: fungicidafungicida

NH

CH3

ONH2

CO2EtMeO2C

Cl

NH

CH3 CH3

CO2EtEtO2C

CO2tBu

LacidipinaLacidipina

PiridinasPiridinas

AntihipertensivosAntihipertensivosAmlodipinoAmlodipino

Page 6: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

REACTIVIDAREACTIVIDADDREACTIVIDAREACTIVIDADD

N

NuNu-- NuNu--

NuNu--

EE++

EE++EE++

Más susceptible a ataque por Más susceptible a ataque por NuNu--

Menos susceptible a Menos susceptible a SSEEArAr

Page 7: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

REACCIONES CON REACTIVOS REACCIONES CON REACTIVOS ELECTRÓFILOSELECTRÓFILOS

REACCIONES CON REACTIVOS REACCIONES CON REACTIVOS ELECTRÓFILOSELECTRÓFILOS

ADICIÓN AL NITRÓGENO:ADICIÓN AL NITRÓGENO:Cuando una piridina reacciona como base (o como nucleófilo)Cuando una piridina reacciona como base (o como nucleófilo)con un con un EE++ se forman cationes piridinio: se forman cationes piridinio:

ADICIÓN AL NITRÓGENO:ADICIÓN AL NITRÓGENO:Cuando una piridina reacciona como base (o como nucleófilo)Cuando una piridina reacciona como base (o como nucleófilo)con un con un EE++ se forman cationes piridinio: se forman cationes piridinio:

NE

N

E

++..

Page 8: Reactividad de Piridinas

1.- 1.- PROTONACIÓNPROTONACIÓN

1.- 1.- PROTONACIÓNPROTONACIÓN

La piridina forma La piridina forma sales cristalinassales cristalinas (generalmente higroscópicas) con muchos ácidos (generalmente higroscópicas) con muchos ácidospróticos:próticos:

N N

HX

H X

.. + _

+

PiridinasPiridinas

En disolución acuosaEn disolución acuosa ppKa (piridina)=5.2 Ka (piridina)=5.2 base más débil que aminas alifáticas base más débil que aminas alifáticas (p(pKKa = 9-11) a = 9-11)

En fase gaseosaEn fase gaseosa la basicidad de la piridina es análoga a la de las aminas alifáticas la basicidad de la piridina es análoga a la de las aminas alifáticas indica una mayor solvatación de los cationes amonio alifáticos que de los indica una mayor solvatación de los cationes amonio alifáticos que de los cationes piridiniocationes piridinio

Page 9: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

Cuando una piridina tiene Cuando una piridina tiene sustituyentes con efectos inductivos y conjugativossustituyentes con efectos inductivos y conjugativos opuestosopuestos, las variaciones en la basicidad son más complejas:, las variaciones en la basicidad son más complejas:

N Me N

Me

N

Me

ppKKaa 5.97 5.97 5.685.68 6.026.02

Los Los sustituyentes electrodonadoressustituyentes electrodonadores generalmente aumentan la basicidad: generalmente aumentan la basicidad:

N OMe N

OMe

ppKKaa 3.3 3.3 6.6 6.6

Page 10: Reactividad de Piridinas

NCH3 CH3

NO2+ BF4

-

NCH3 CH3

NO2BF4

-

+..

Et2O / t.a.+

PiridinasPiridinas

2.- NITRACIÓN2.- NITRACIÓN2.- NITRACIÓN2.- NITRACIÓN

Se produce con Se produce con sales de nitroniosales de nitronio. Uno de las más utilizadas es el tetrafluoroborato. Uno de las más utilizadas es el tetrafluoroboratode nitronio:de nitronio:

Tetrafluoroborato deTetrafluoroborato de1-nitro-2,6-dimetilpiridinio 1-nitro-2,6-dimetilpiridinio

NCH3 CH3

NO2

CH3-CN, t.a.

+

AGENTE NITRANTEAGENTE NITRANTENO ÁCIDONO ÁCIDO

AGENTE NITRANTEAGENTE NITRANTENO ÁCIDONO ÁCIDO

Page 11: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

3.- AMINACIÓN3.- AMINACIÓN3.- AMINACIÓN3.- AMINACIÓN

La introducción de un N (La introducción de un N (“positivo” “positivo” ) en el nitrógeno básico de las piridinas se ) en el nitrógeno básico de las piridinas se puede relizar con:puede relizar con:

HOSA:HOSA: OO-sulfato de hidroxilamina-sulfato de hidroxilamina

MSH:MSH: OO-mesitilénsulfonato de hidroxilamina-mesitilénsulfonato de hidroxilamina

O S

O

OH

O

NH2

O S

O

O

NH2

Me

Me

Me

N

NH2 OSO3H K2CO3 N

NH

N

NH2

I+.. 90ºC

HI

+-

+

-

O S

O

OH

O

O S

O

O

Me

Me

Me- -BUENOS GRUPOS SALIENTESBUENOS GRUPOS SALIENTES

68%68%68%68%

Yoduro de Yoduro de NN-aminopiridinio -aminopiridinio

Page 12: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

4.- OXIDACIÓN4.- OXIDACIÓN4.- OXIDACIÓN4.- OXIDACIÓN

Las piridinas (igual que las aminas 3Las piridinas (igual que las aminas 3ariasarias) reaccionan suavemente con perácidos dando) reaccionan suavemente con perácidos dandoN-N-óxidosóxidos::

N N

O

CH3-COOH / H2O2+..

65ºC+

- 95%95%95%95%

NN-Oxido de piridina-Oxido de piridina

Page 13: Reactividad de Piridinas

5.- SULFONACIÓN5.- SULFONACIÓN5.- SULFONACIÓN5.- SULFONACIÓN

PiridinasPiridinas

Cuando la piridina reacciona con el SOCuando la piridina reacciona con el SO33 se obtiene el se obtiene el NN-sulfonato de piridinio-sulfonato de piridinio (zwiteriónico y cristalino) que se hidroliza con H(zwiteriónico y cristalino) que se hidroliza con H22O y calorO y calor

Este compuesto, conocido comoEste compuesto, conocido como “Complejo trióxido de azufre-piridina” (SO “Complejo trióxido de azufre-piridina” (SO33•py)•py)es un agentees un agente sulfonante suave: sulfonante suave:

90%90%90%90%

N

N

S O

O

O

O S

O

O CH2Cl2

N

HHSO4

+..

+

-

t.a.

H2O

+ -

NH

N S

O

O

O

NH

SO3 N

H

NH

SO3H

+ -

100ºC-

+

HCl..

90%90%90%90%

Page 14: Reactividad de Piridinas

6.- 6.- HALOGENACIÓNHALOGENACIÓN

6.- 6.- HALOGENACIÓNHALOGENACIÓN

PiridinasPiridinas

Las piridinas reccionan con halógenos dando compuestos Las piridinas reccionan con halógenos dando compuestos sólidos cristalinossólidos cristalinos solubles en disolventes orgánicos. solubles en disolventes orgánicos.

N N

Br2

Br2 CCl4+

.. +-

La formulación más correcta para estos compuestos es como híbrido de resonancia:La formulación más correcta para estos compuestos es como híbrido de resonancia:

70%70%70%70%

N

Br

Br

N

Br

Br

N

Br

Br

+

-

+-

..

Page 15: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

Estas sales son distintas del Estas sales son distintas del “perbromuro de piridinio”“perbromuro de piridinio” que se obtiene por tratamientoque se obtiene por tratamientodel hidrobromuro de la piridina con Brdel hidrobromuro de la piridina con Br22 y que no contiene enlace N-Br: y que no contiene enlace N-Br:

N N

H

BrH

Br

Br2

N

H Br3

+.. + - + -

Br

Br

Br

Br

Br

Br

Br

Br

Br--

-

CRISTALINO, ESTABLE Y COMERCIALCRISTALINO, ESTABLE Y COMERCIALFuente de BrFuente de Br22 (cuando se necesita en (cuando se necesita en

pequeña cantidadpequeña cantidad

Perbromuro de piridinioPerbromuro de piridinio

Page 16: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

7.- ACILACIÓN7.- ACILACIÓN7.- ACILACIÓN7.- ACILACIÓN

Los haluros de ácidos carboxílicos y de ácidos arilsulfónicos reaccionan rápidamenteLos haluros de ácidos carboxílicos y de ácidos arilsulfónicos reaccionan rápidamentecon las piridinas generando con las piridinas generando sales de sales de NN-acil- y -acil- y NN-arilsulfonil- piridinio-arilsulfonil- piridinio en disolución en disoluciónque, que, a veces, se aíslan como sólidos cristalinosa veces, se aíslan como sólidos cristalinos::

NN

CO R

XAr S

O

O

X R C

X

ON

S

Ar

OOX

..+ -+-

SALES DE SALES DE NN-ACILPIRIDINIO-ACILPIRIDINIO

SALES DE SALES DE NN-ARILSULFONILPIRIDINIO-ARILSULFONILPIRIDINIO

Page 17: Reactividad de Piridinas

Amidas y sulfonamidasAmidas y sulfonamidas a partir de aminasa partir de aminas

PiridinasPiridinas

Ésteres y sulfonatosÉsteres y sulfonatos a partir de alcoholesa partir de alcoholes

Estos compuestos se utilizan para preparar:Estos compuestos se utilizan para preparar:

N

S

Ar

OOX

Ar S

O

O

OR'R' OH

R' NH2Ar S

O

O

NH-R'

N

CO R

X

R C

O

O

R'

R' OH

R' NH2 R C

NH

O

R'

+- + -..

ÉSTERESÉSTERESSULFONATOSSULFONATOS

AMIDASAMIDASSULFONAMIDASSULFONAMIDAS

Page 18: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

Ejemplo:Ejemplo:

N

NCH3CH3

N

CO Ph

NCH3CH3

Ph4B

C

Cl

O

PhCH3CN,

NaBPh4

R OHC

O

O

R

Ph

N

H

NCH3CH3

Ph4B

..+-

4ºC+....

+ -

+

DMAPDMAPDMAPDMAP 95%95%95%95%

Page 19: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

8.- ALQUILACIÓN8.- ALQUILACIÓN8.- ALQUILACIÓN8.- ALQUILACIÓN

Los haluros y los sulfatos de alquilo reaccionan fácilmente con piridinas generando Los haluros y los sulfatos de alquilo reaccionan fácilmente con piridinas generando sales de sales de NN-alquilpiridinio-alquilpiridinio::

N N

CH3

IO S

O

O

O CH3CH3

N

CH3

CH3OSO3 CH3 I.. + -+-

SSNNSSNN SSNN

SSNN

Un aumento en la sustitución en torno al N impide la reacción de SUn aumento en la sustitución en torno al N impide la reacción de SN N y potencia y potencia la E (eliminación)la E (eliminación) La Colidina (2,4,6-trimetilpiridina) es una base muy útil en La Colidina (2,4,6-trimetilpiridina) es una base muy útil en procesos de eliminación:procesos de eliminación:

N

CH3

CH3CH3 ..

++ basebase

-- nucleófilonucleófilo

++ basebase

-- nucleófilonucleófilo

Page 20: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

Con elCon el aacetiléncetilénddicarboxilato de icarboxilato de ddiimmetilo (DMADetilo (DMAD), ), primero se primero se produce una produce una NN-alquilación y el zwiterión que se forma se adiciona como nucleófilo a -alquilación y el zwiterión que se forma se adiciona como nucleófilo a otra otra molécula de DMAD. El producto resultante cicla, molécula de DMAD. El producto resultante cicla, víavía Adición Adición Nucleófila intramolecular y se tautomeriza al producto más estable (el Nucleófila intramolecular y se tautomeriza al producto más estable (el más conjugado):más conjugado):

N N

CO2Me

MeO2C

N

CO2Me

CO2Me

CO2Me

MeO2C

N

HCO2Me

CO2Me

CO2Me

MeO2C

N

H

CO2Me

CO2Me

CO2Me

MeO2C

C C CO2MeMeO2C

C

C

CO2Me

CO2Me

Et2O, t.a... +

_

+_

~H~H

30%30%30%30%

Page 21: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

SUSTITUCIÓN EN EL CARBONOSUSTITUCIÓN EN EL CARBONO SUSTITUCIÓN EN EL CARBONOSUSTITUCIÓN EN EL CARBONO

La entrada del ELa entrada del E++ en una posición carbonada se puede producir a través de:en una posición carbonada se puede producir a través de: Una baja concentración de piridinaUna baja concentración de piridina librelibre presente en el equilibrio presente en el equilibrio PIRIDINA PIRIDINA PIRIDINIO PIRIDINIO

N

N

E

E

N

EH

N

EH

N

EH

E

N

E

E

HE

+

.. .. ..

++ +

++

+

+

+

Complejos Complejos Complejos Complejos

PIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAPIRIDINA

PIRIDINIOPIRIDINIOPIRIDINIOPIRIDINIO

El catión piridinioEl catión piridinio (especie mayoritaria en dicho equilibrio) (especie mayoritaria en dicho equilibrio)

LENTA:LENTA: concentración de py libreconcentración de py libre densidad electrónica de densidad electrónica de os Carbonos de la pyos Carbonos de la py

MUY LENTA:MUY LENTA: Barrera energética para elBarrera energética para el ntermedio dicatiónicontermedio dicatiónico

Page 22: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

N

H

E Y+

N

HE

Y

+

N

EH Y

-

-+

N

E

H Y+

N

HE

Y

+

Coordenada de reacción

Energ

ía

ComplejoComplejo

Page 23: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

La reacción de la piridina con La reacción de la piridina con EE++ es un proceso poco favorecido; es un proceso poco favorecido; con E con E++ débiles débiles no se va a producir:no se va a producir:

Cuando la Cuando la piridinapiridina reacciona con un Ereacciona con un E+ + lo hacelo hace en en

Alquilación Alquilación (R(R++)) y acilación y acilación (RCO(RCO++)) de Friedel-Crafts de Friedel-Crafts

Reacción con iones diazonio Reacción con iones diazonio (R-N(R-N22++)) y con ácido nitroso y con ácido nitroso (NO(NO++)) y y

Reacción de Mannich Reacción de Mannich (R-CH(R-CH22=N=N++MeMe22, iones iminio), iones iminio)

La velocidad de sustitución en las distintas posiciones se puede evaluar:La velocidad de sustitución en las distintas posiciones se puede evaluar:estudiando la estabilidad de los complejos estudiando la estabilidad de los complejos intermedios y admitiendo intermedios y admitiendo que estas estabilidades reflejan las energías relativas de los estados deque estas estabilidades reflejan las energías relativas de los estados detransición que conducen a ellostransición que conducen a ellos

Page 24: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

N

NHE N

HE N

HE

N

EH

N

EH

N

EH

N

EH

N

H E

N

H E

E

+

+ +

+

+ +

+

+

+

+ +

El complejo El complejo resultante de ataque en resultante de ataque en es más estable al no poseer carga + en el N es más estable al no poseer carga + en el N

Page 25: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

1.- INTERCAMBIO H-D1.- INTERCAMBIO H-D1.- INTERCAMBIO H-D1.- INTERCAMBIO H-D

Con DCl-DCon DCl-D22O se logra un intercambio selectivo en posición O se logra un intercambio selectivo en posición -: -:

N

N

D

N

DCl N D

D Cl

D Cl

D2O++..

__

ILUROILURO

El proceso no transcurre por adición electrofílica (como en el benceno) sino a travésEl proceso no transcurre por adición electrofílica (como en el benceno) sino a travésde un iluro intermedio que se forma por desprotonación del catión 1de un iluro intermedio que se forma por desprotonación del catión 1HH-piridinio-piridinio

Page 26: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

2.- NITRACIÓN2.- NITRACIÓN2.- NITRACIÓN2.- NITRACIÓN

La La piridinapiridina, en condiciones drásticas, conduce a , en condiciones drásticas, conduce a 3-nitropiridina con un3-nitropiridina con un rendimientorendimientomuy muy malomalo::

N N

NO2HNO3c / H2SO4

300ºC, 24h6%6%6%6%

Cuando existenCuando existen dos o más dos o más gruposgrupos metilo metilo (“activantes”)(“activantes”) en un anillo de piridina, en un anillo de piridina, la la nitración se produce más fácilmentenitración se produce más fácilmente::

La colidina La colidina (2,4,6-trimetilpiridina)(2,4,6-trimetilpiridina) y su sal cuaternaria y su sal cuaternaria, el yoduro de 1,2,4,6-, el yoduro de 1,2,4,6- tetrametilpiridinio,tetrametilpiridinio, se nitran en las mismas condiciones a velocidad similar. se nitran en las mismas condiciones a velocidad similar.

Page 27: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

N MeMe

Me

HNO3

N MeMe

Me

H

N MeMe

Me

NO2

N MeMe

Me

Me

Me I

HNO3

N MeMe

Me

Me

NO2

I I

..

oleum, 100ºC

+

oleum, 100ºC

++ _ _

La nitración de la colidina transcurre a través de un piridinio intermedio:La nitración de la colidina transcurre a través de un piridinio intermedio:

Me-IMe-I

90%90%90%90%

70%70%70%70%

Page 28: Reactividad de Piridinas

Nueva nitración de la piridina con NNueva nitración de la piridina con N22OO55 “vía” una transposición sigmatrópica (1,5): “vía” una transposición sigmatrópica (1,5):

H

H

H HD

HH

H H

D

Transposición sigmatrópica.Transposición sigmatrópica. Migración de Migración deun enlace un enlace a lo largo de una cadena dea lo largo de una cadena depolieno con movimiento de enlaces polieno con movimiento de enlaces

(*)(*)

** Transposición sigmatrópica 1,5 Transposición sigmatrópica 1,5(**)(**)

****Eliminación del nucleófiloEliminación del nucleófilo

75%75%75%75%

N N

NO2

N

NO2

OS

OH

O

N OS

OH

O

NO2H

N

NO2

O

SOHO

Na

O NO2O2N

N2O5

+NO3

NaHSO3

..

_

_

+

(Ranes y col. 1999)(Ranes y col. 1999)

PiridinasPiridinas

Page 29: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

3.- SULFONACIÓN3.- SULFONACIÓN3.- SULFONACIÓN3.- SULFONACIÓN

N N

SO3H

N

SO3HH2SO4c.c.

oleum HgSO4

H2SO4c.c.

Cuando se adiciona Cuando se adiciona HgSOHgSO44 en cantidades catalíticas, la sulfonación se produce en cantidades catalíticas, la sulfonación se produce con con facilidadfacilidad::

70%70%70%70%

La piridinaLa piridina con H con H22SOSO44 c.c., o con oleum, solo origina el ácido 3-piridina sulfónico con c.c., o con oleum, solo origina el ácido 3-piridina sulfónico conbajo rendimientobajo rendimiento después de largos tiempos de reacción y a temperaturas elevadas después de largos tiempos de reacción y a temperaturas elevadas (~320ºC).(~320ºC).

Rto.Rto.Rto.Rto.

Page 30: Reactividad de Piridinas

La sulfonación de la 2,6-di-La sulfonación de la 2,6-di-tercterc-butilpiridina se produce fácilmente con SO-butilpiridina se produce fácilmente con SO33 / / SOSO2 2 (líq.) a -10ºC debido al impedimento estérico que existe para que el SO(líq.) a -10ºC debido al impedimento estérico que existe para que el SO33 se se adicione al nitrógeno:adicione al nitrógeno:

NCH3

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3SO3

NCH3

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3

NCH3

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3

SO3H

NCH3

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3

HSO3

+

SO3 / SO2

_

+

_

-10ºC

70%70%70%70%

PiridinasPiridinas

Page 31: Reactividad de Piridinas

4.- 4.- HALOGENACIÓNHALOGENACIÓN

4.- 4.- HALOGENACIÓNHALOGENACIÓN

La piridina con La piridina con BrBr2 2 / oleum (SO/ oleum (SO33)) origina la 3-bromopiridina con buen rendimiento: origina la 3-bromopiridina con buen rendimiento:

86%86%86%86%

33%33%33%33%

N

Br BrN

SO3 N

Br

60%oleum +_

Con HCon H22SOSO4 4 del 95% la bromación no se producedel 95% la bromación no se produce probablemente la bromación probablemente la bromación transcurre a través del transcurre a través del NN-sulfonato de piridinio-sulfonato de piridinio

La cloración se produce con La cloración se produce con ClCl2 2 a 200ºC y en presencia de AlCla 200ºC y en presencia de AlCl33 a 100ºC a 100ºC::

N

Cl

N

Cl2 / AlCl3100ºC

PiridinasPiridinas

Page 32: Reactividad de Piridinas

5.- SUSTITUCIONES ELECTROFÍLICAS EN PIRIDINAS 5.- SUSTITUCIONES ELECTROFÍLICAS EN PIRIDINAS ACTIVADAS ACTIVADAS

5.- SUSTITUCIONES ELECTROFÍLICAS EN PIRIDINAS 5.- SUSTITUCIONES ELECTROFÍLICAS EN PIRIDINAS ACTIVADAS ACTIVADAS

Los sustituyententes electroatractores disminuyen la reactividadLos sustituyententes electroatractores disminuyen la reactividad con Econ E++ hasta anularlahasta anularla. Con halógenos se puede producir reacción. Con halógenos se puede producir reacción siempre que exista la suficiente cantidad de piridina libre en elsiempre que exista la suficiente cantidad de piridina libre en el equilibrioequilibrio

Los sustituyententes electrodonadores: -NHLos sustituyententes electrodonadores: -NH22, -OH e incluso -R, -OH e incluso -R aumentan la reactividad aumentan la reactividad

La SLa SEEAr se produceAr se produce (incluso a través del intermedio dicatiónico)(incluso a través del intermedio dicatiónico)

Ejemplos:Ejemplos:

N NH2N NH2

Br

N NH2

Br NO2Br2/AcOH HNO3 / H2SO4

t.a.

Piridil-2-aminaPiridil-2-amina

******

••

••••

****••

••

PiridinasPiridinas

Page 33: Reactividad de Piridinas

Con Con activantes enactivantes en posición posición 3-3- la la SSEEArAr se produce se produce enen la posición la posición 2-2-::

N

NH2

N

NH2

Cl

Cl2 / AlCl3**

**

**

**••

••

N

OH

N

OH

NO2

HNO3

H2SO4

N

OH

NCH3CH3

H C

H

O

H:N

Me

Me

H2O, 100ºC

CH2 N

Me

MeOH

N

Me

Me

CH2

N

Me

Me

H2C

+

+

70%70%70%70%

Base de MannichBase de Mannich

REACCIÓN DE MANNICHREACCIÓN DE MANNICH

PiridinasPiridinas

Page 34: Reactividad de Piridinas

6.- RECCIONES CON OXIDANTES6.- RECCIONES CON OXIDANTES6.- RECCIONES CON OXIDANTES6.- RECCIONES CON OXIDANTES

El anillo de piridina es bastante inerte a la oxidación (El anillo de piridina es bastante inerte a la oxidación ( benceno). Es más resistente benceno). Es más resistente en medio ácido, en medio alcalino se oxida más rápidamente que el bencenoen medio ácido, en medio alcalino se oxida más rápidamente que el benceno

En condiciones enérgicasEn condiciones enérgicas (KMnO (KMnO44 acuoso, neutro, acuoso, neutro, Tª en tubo cerrado) Tª en tubo cerrado) conduceconduce a COa CO22

Se pueden oxidar las cadenas carbonadasSe pueden oxidar las cadenas carbonadas sin alterar el anillo sin alterar el anillo

El SeOEl SeO22 oxida selectivamente oxida selectivamente las cadenas laterales las cadenas laterales en posiciones 2- y 4- en posiciones 2- y 4- ::

N

Me

N

COOHO2, 4 atm

DMF, t.a.

N Me

Et

N COOH

EtSeO2

piridina110ºC

Muy tóxicoMuy tóxico (solo a escala (solo a escala de laboratorio)de laboratorio)

PiridinasPiridinas

70%70%70%70%

76%76%76%76%

Page 35: Reactividad de Piridinas

REACCIONES CON REACTIVOS REACCIONES CON REACTIVOS NUCLEÓFILOSNUCLEÓFILOS

REACCIONES CON REACTIVOS REACCIONES CON REACTIVOS NUCLEÓFILOSNUCLEÓFILOS

Las reacciones de Las reacciones de SSNN transcurren en dos pasos: transcurren en dos pasos:

Adición del NucleófiloAdición del Nucleófilo Eliminación de una entidad cargada negativamenteEliminación de una entidad cargada negativamente

Las reacciones de Las reacciones de SSNN transcurren en dos pasos: transcurren en dos pasos:

Adición del NucleófiloAdición del Nucleófilo Eliminación de una entidad cargada negativamenteEliminación de una entidad cargada negativamente

Características de piridina y análogos (diazinas, quinolinas e isoquinolinas)Características de piridina y análogos (diazinas, quinolinas e isoquinolinas)

Complejo de MeisenheimerComplejo de Meisenheimer

PiridinasPiridinas

Las velocidades de sustitución en las distintas posiciones se pueden evaluar estudiando las Las velocidades de sustitución en las distintas posiciones se pueden evaluar estudiando las estructuras de los intermedios (complejos de Meisenheimer) y asumiendo que sus estabilidades estructuras de los intermedios (complejos de Meisenheimer) y asumiendo que sus estabilidades

relativas reflejan las energías relativas de los ET relativas reflejan las energías relativas de los ET que conducen a ellos que conducen a ellos

G

Y

G

Y

G Y

_ _

_

Page 36: Reactividad de Piridinas

N G

N

G

N

G

N

Y

GN

Y

GN

Y

G

N

Y

G

N

Y

G

N

Y

G

N

Y G

N

Y G

N

Y G

Y_

Y_

Y_

_

_ _

_

_ _

_

_

_

PiridinasPiridinas

Estas reacciones Estas reacciones transcurren fácilmente en posiciones transcurren fácilmente en posiciones - - yy -- debido a: debido a:

Ser las más deficientes en electronesSer las más deficientes en electrones

La capacidad del nitrógeno para acomodar la carga negativa:La capacidad del nitrógeno para acomodar la carga negativa: analizando los intermedios de Meisenheimer vemos que cuando la Sanalizando los intermedios de Meisenheimer vemos que cuando la SNN se produce en se produce en no no existe ninguna forma resonante con carga negativa en el N existe ninguna forma resonante con carga negativa en el N menos favorecida la Smenos favorecida la SNN

en en

Page 37: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

Generalmente la posición Generalmente la posición -- está está más favorecidamás favorecida para la incorporación del nucleófilo para la incorporación del nucleófilo por elpor el efecto -I del Nefecto -I del N

Estas reacciones de SEstas reacciones de SNN se producen con se producen con más facilidad cuando G es electroatractormás facilidad cuando G es electroatractor y buen y buen grupo salientegrupo saliente

N G

N

G

N

G

N

Y

GN

Y

GN

Y

G

N

Y

G

N

Y

G

N

Y

G

N

Y G

N

Y G

N

Y G

Y_

Y_

Y_

_

_ _

_

_ _

_

_

_

Page 38: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

1.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO 1.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE HIDRURODE HIDRURO

1.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO 1.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE HIDRURODE HIDRURO

En estos procesos, el último paso de la reacción es la salida de un HEn estos procesos, el último paso de la reacción es la salida de un H- - (muy mal(muy malgrupo saliente) y generalmente se necesita un agente oxidante como aceptor grupo saliente) y generalmente se necesita un agente oxidante como aceptor del hidruro del hidruro

N NHNu

NuH

N Nu

_

_

_

N N

HE

EH

N E

++

+

Los procesos de SLos procesos de SNN con desplazamiento de hidruro que mejor se producen con desplazamiento de hidruro que mejor se producen tienen lugar con NUCLEÓFILOS MUY REACTIVOStienen lugar con NUCLEÓFILOS MUY REACTIVOS

Aceptor de HAceptor de H--

Aceptor de HAceptor de H++

Diferencia con los procesos de SDiferencia con los procesos de SEEAr:Ar:

Page 39: Reactividad de Piridinas

1.1.- Alquilación y 1.1.- Alquilación y arilaciónarilación

1.1.- Alquilación y 1.1.- Alquilación y arilaciónarilaciónAlquil- y aril-litios (R-Li, Ar-Li) se adidicionan a piridinas originando Alquil- y aril-litios (R-Li, Ar-Li) se adidicionan a piridinas originando dihidropiridinasdihidropiridinas

litiadas en el nitrógeno que se convierten en piridinas sustituidas por pérdida de LiHlitiadas en el nitrógeno que se convierten en piridinas sustituidas por pérdida de LiHoriginada por calor, oxidación, etcoriginada por calor, oxidación, etc

A veces se aisla el intermedio litiadoA veces se aisla el intermedio litiado

Se produce en Se produce en -,-, salvo en casos especiales con R(Ar)-Li muy blandos salvo en casos especiales con R(Ar)-Li muy blandos

Cuando las las posiciones 2 - y 6- están libres se puede lograr disustitución con exceso deCuando las las posiciones 2 - y 6- están libres se puede lograr disustitución con exceso de R(Ar)-LiR(Ar)-Li

Las sales de piridinio dan mejor esta reacción que las piridinas ( Las sales de piridinio dan mejor esta reacción que las piridinas ( reaccionan con RMgX) reaccionan con RMgX)

N NH

Li

Ph N Ph

LiPhO2

Ph-CH3,

..

100ºC

80%80%80%80%

60%60%60%60%

PiridinasPiridinas

Page 40: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

1.2.- 1.2.- AminaciónAminación

1.2.- 1.2.- AminaciónAminaciónTiene lugar con amiduro sódico desprendiéndose HTiene lugar con amiduro sódico desprendiéndose H2 2 y y conduce a piridilaminasconduce a piridilaminas

( se denomina “( se denomina “reacción de Chichibabin reacción de Chichibabin ”).”).

La transferencia del “HLa transferencia del “H--” y la producción de H” y la producción de H22 implica, probablemente, la interacción implica, probablemente, la interacciónde la aminopiridina que se va formando con el intermedio aniónico actuando la primerade la aminopiridina que se va formando con el intermedio aniónico actuando la primeracomo ácido: como ácido:

N N

H

NH2

Na

NNH

H

N NH2

NH2 Na

NCH3

CH3

NHNNa

100ºC

_ +

_

_

+

H2

+

75%75%75%75%

Page 41: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

1.3.- 1.3.- HidroxilaciónHidroxilación

1.3.- 1.3.- HidroxilaciónHidroxilación

El OHEl OH- - es un nucleófilo más débil que el ión NHes un nucleófilo más débil que el ión NH22-- y solo reacciona con la piridina a y solo reacciona con la piridina a

muy altas temperaturas para dar lugar a muy altas temperaturas para dar lugar a 2-piridona 2-piridona concon muy bajo rendimiento muy bajo rendimiento::

Este proceso está más favorecido en:Este proceso está más favorecido en:

Sales de piridinio Sales de piridinio son más son más -deficientes-deficientes

Quinolinas e Isoquinolinas Quinolinas e Isoquinolinas menor perdida de aromaticidad menor perdida de aromaticidad

N N

H

OH

Na

NaOH

TN OH N O

H

_+

Bajo Rto.Bajo Rto.Bajo Rto.Bajo Rto.

Page 42: Reactividad de Piridinas

2.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO 2.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE BUENOS GRUPOS SALIENTESDE BUENOS GRUPOS SALIENTES

2.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO 2.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE BUENOS GRUPOS SALIENTESDE BUENOS GRUPOS SALIENTES

PiridinasPiridinas

Cuando el NuCuando el Nu- - sustituye a un átomo o grupo que es un buen grupo saliente sustituye a un átomo o grupo que es un buen grupo saliente (= buen nucleófugo), la S(= buen nucleófugo), la SNN ocurre con facilidad ocurre con facilidad

Los halógenos en Los halógenos en - y en - y en - de las piridinas se sustituyen con Nu- de las piridinas se sustituyen con Nu- - variados mediantevariados medianteun proceso de ADICIÓN-ELIMINACIÓN facilitado por el efecto electroatractor un proceso de ADICIÓN-ELIMINACIÓN facilitado por el efecto electroatractor del halógeno y su capacidad como grupo salientedel halógeno y su capacidad como grupo saliente

N X N Nu

Nu

N

Nu

X

X

_

_

_

LENTALENTA RÁPIDARÁPIDA

El X más electronegativo es el F El X más electronegativo es el F se favorece la adición del Nucleófilo; aunque el se favorece la adición del Nucleófilo; aunque el

F F -- sea mal saliente, la sustitución va muy bien en fluoropiridinas sea mal saliente, la sustitución va muy bien en fluoropiridinas

Page 43: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

Ejemplos:Ejemplos:

N Cl N S-PhN

Cl

S-Ph

H

SHPh

Et3N:Et3NH, Cl

100ºC

++ _

CH3O NaCH3OH

N

Cl

O-CH3

Na

N O-CH3

+_

_

+

N

Br

Br

N

Br

NH2

NH3 acuoso

N

CH3

F N

CH3

Ph

PhLi / Et2O

160ºC -10ºC t.a.

65%65%65%65% 82%82%82%82%

93%93%93%93%

95%95%95%95%

Page 44: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

N

Br

H

N

Na NH2 / tBuO Na

N

H

Br

N

H

N

N

N

N

THF / 40ºC

+_

+_

+

..

3.- SUSTITUCIONES 3.- SUSTITUCIONES “vía”“vía” ELIMINACIÓN- ELIMINACIÓN-ADICIÓNADICIÓN

3.- SUSTITUCIONES 3.- SUSTITUCIONES “vía”“vía” ELIMINACIÓN- ELIMINACIÓN-ADICIÓNADICIÓN

La reacción de La reacción de 3- ó 4-bromopiridina3- ó 4-bromopiridina con una amina secundaria en un con una amina secundaria en un medio básicomedio básico

fuertefuerte: Na: Na++NHNH22-- / / ttBuOBuO--NaNa++ conduce a una conduce a una mezcla de 3- y 4-alquilaminopiridinasmezcla de 3- y 4-alquilaminopiridinas..

Se trata de una reacción de Se trata de una reacción de eliminación-adición eliminación-adición a través de una través de un intermedio análogo intermedio análogoal bencinoal bencino, no es una S, no es una SNNAr:Ar:

1 : 11 : 1

90%90%90%90%

Page 45: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

N

En piridinas:En piridinas: MENOS ESTABLEMENOS ESTABLE

N Br N

N

Br

OR

N

OR

Con 2-halopiridinas o con 3-halopiridinas sustituidas en 4-:Con 2-halopiridinas o con 3-halopiridinas sustituidas en 4-:

Page 46: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

4.- REACCIÓN CON BASES FUERTES. PIRIDINAS LITIADAS 4.- REACCIÓN CON BASES FUERTES. PIRIDINAS LITIADAS (LITIACIÓN)(LITIACIÓN)

4.- REACCIÓN CON BASES FUERTES. PIRIDINAS LITIADAS 4.- REACCIÓN CON BASES FUERTES. PIRIDINAS LITIADAS (LITIACIÓN)(LITIACIÓN)

Se pueden preparar las tres Se pueden preparar las tres piridinas litiadaspiridinas litiadas ((-, -, - - yy -)-) por intercambio depor intercambio de

halógeno con un alquil-litiohalógeno con un alquil-litio ( (nnBuLi) en éter como disolvente y a baja temperatura BuLi) en éter como disolvente y a baja temperatura para evitar la Spara evitar la SNN.. Las litiopiridinas así obtenidas permiten introducir ELas litiopiridinas así obtenidas permiten introducir E++ carbonados en el anillocarbonados en el anillo piridínico:piridínico:

N

Br

N

Li

N

C6H5

O Li

N

C6H5

OHO

H

PhnBu-Li-78ºCEt2O,

H2O

+_

C NPh

N

N Li

Ph

N

O

Ph

HCl / H2O+

_

80%80%80%80%

61%61%61%61%

Page 47: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

Bases fuertes y menos nucleófilas permiten llevar a cabo litiaciones directasBases fuertes y menos nucleófilas permiten llevar a cabo litiaciones directas en piridinas a bajas temperaturas (¡cuidado con alquilpiridinas!). en piridinas a bajas temperaturas (¡cuidado con alquilpiridinas!).

La litiación transcurre en La litiación transcurre en - - y en y en -- y dependiendo del disolvente predomina en y dependiendo del disolvente predomina en una u otra posición: una u otra posición:

Disolventes no polares (éter-hexano): Disolventes no polares (éter-hexano): --

Disolventes polares: Disolventes polares: --

NCH3CH3CH3CH3

Li

_+

N

CH3

CH3

CH3

CH3

Li+_

LiTMP:LiTMP: TTetraetrammetiletilppiperiduro de iperiduro de lilitiotio LDA:LDA: DDiisopropiliisopropilaamiduro de miduro de lilitiotio

BASES FUERTESBASES FUERTESPOCO NUCLEÓFILASPOCO NUCLEÓFILAS

BASES FUERTESBASES FUERTESPOCO NUCLEÓFILASPOCO NUCLEÓFILAS

N

CH3

BF3

Et2ON

CH3

Li

BF3

C

H

O

Ph

N

CH3

OH

Ph0ºCLiTMP / -78ºC

+_

H2O

85%85%85%85%

Page 48: Reactividad de Piridinas

5.- SUSTITUCIÓN POR RADICALES 5.- SUSTITUCIÓN POR RADICALES CARBONADOSCARBONADOS

5.- SUSTITUCIÓN POR RADICALES 5.- SUSTITUCIÓN POR RADICALES CARBONADOSCARBONADOS

PiridinasPiridinas

Con diversos radicales,Con diversos radicales, las piridinas experimentan sustitución homolítica de las piridinas experimentan sustitución homolítica de H• por R•H• por R•

La sustitución se produce preferentemente en C-2 y aunque la proporción La sustitución se produce preferentemente en C-2 y aunque la proporción exacta de aductos depende del método de generación de los exacta de aductos depende del método de generación de los R• R• se observase observa una alta selectividad por la sustitución en una alta selectividad por la sustitución en - con radicales nucleófilos en- con radicales nucleófilos en medio ácidomedio ácido

N N Ph N

Ph

N

PhC

O

O

OH

Ph

Ph

AcOH

Ph

. + +

.54 : 32 : 1454 : 32 : 14

82 : 18 82 : 18 (3- + 4-)(3- + 4-)

Page 49: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

6.- DIMERIZACIÓN6.- DIMERIZACIÓN6.- DIMERIZACIÓN6.- DIMERIZACIÓNCon Na ó NiCon Na ó Ni, a pesar de las aparentes condiciones reductoras, , a pesar de las aparentes condiciones reductoras, tiene lugar unatiene lugar unadimerización oxidativadimerización oxidativa

Con Ni se obtiene 2,2’-bipiridinaCon Ni se obtiene 2,2’-bipiridina

Con Na se obtiene 4,4’-bipiridinaCon Na se obtiene 4,4’-bipiridina

En ambos procesos En ambos procesos la reacción implica la formación de un anión-radicalla reacción implica la formación de un anión-radical por cesiónpor cesiónde 1ede 1e-- del metal al heterociclo del metal al heterociclo. En el caso del Ni, la dimerización 2,2’- parece que. En el caso del Ni, la dimerización 2,2’- parece quese favorece por quelación a la superficie del metal:se favorece por quelación a la superficie del metal:

N

N H

N

H

NHN H

NH

NH

NNO2

N

N

.

. Ni Raneyó Na / THF

_

_

Ni

Na _Na

_+ Na+

2 NaH

ee--

Page 50: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

7.- REACCIONES CON AGENTES 7.- REACCIONES CON AGENTES REDUCTORESREDUCTORES

7.- REACCIONES CON AGENTES 7.- REACCIONES CON AGENTES REDUCTORESREDUCTORESLas piridinas se reducen más fácilmente que los derivados bencénicosLas piridinas se reducen más fácilmente que los derivados bencénicos

Reducción catalítica.-Reducción catalítica.- Conduce a piperidinas a Conduce a piperidinas a TT ambiente y ambiente y pp atmosférica: atmosférica:

Hidruros Metálicos.-Hidruros Metálicos.- Con NaBH Con NaBH44 no hay reacción. Con LiAlH no hay reacción. Con LiAlH44 se adiciona 1 equiv. se adiciona 1 equiv.

de “ Hde “ H- - ” y se forman aluminatos mixtos de dihidropiridinas útiles como agentes ” y se forman aluminatos mixtos de dihidropiridinas útiles como agentes reductores selectivos:reductores selectivos:

N N

H

H2 / Pt

AcOH, t.a., p.atm.

N

LiAlH4N

Al

N

HH

HH

NH

HN

H

H24h, t.a.

_

Li+

Page 51: Reactividad de Piridinas

PiridinasPiridinas

Con Na / EtOH.- Con Na / EtOH.- Se obtienen mezclas con predominio de 1, 2, 5, 6-tetrahidro-Se obtienen mezclas con predominio de 1, 2, 5, 6-tetrahidro- piridina:piridina:

Con Na / NHCon Na / NH33(liq.).- (liq.).- Se obtiene 1, 4-dihidropiridina:Se obtiene 1, 4-dihidropiridina:

N N

H

Na

EtOH+ OTROS PRODUCTOS

N N

H

H H

Na / NH3 (liq.)

EtOH

Producto MayoritarioProducto MayoritarioProducto MayoritarioProducto Mayoritario

Page 52: Reactividad de Piridinas

HIDROXIPIRIDINASHIDROXIPIRIDINAS

Page 53: Reactividad de Piridinas

HidroxipiridinasHidroxipiridinas

Estos compuestos presentanEstos compuestos presentan TAUTOMERÍA: TAUTOMERÍA: elel H puede cambiar H puede cambiar de posiciónde posiciónentre el O y el Nentre el O y el N

En condiciones normales, los En condiciones normales, los isómeros isómeros yy existen como existen como piridonas piridonas (forma carbonílica) y el tautómero hidroxílico solo se detecta, en(forma carbonílica) y el tautómero hidroxílico solo se detecta, encantidades significativas, en disoluciones diluidas en disolventes polarescantidades significativas, en disoluciones diluidas en disolventes polareso en fase gaseosao en fase gaseosa

N OH N O

H

N O

H

N

OH

N

H

O

N

H

O

+.. _

+..

_

Page 54: Reactividad de Piridinas

HidroxipiridinasHidroxipiridinas

El El isómero isómero está en está en forma hidroxílica:forma hidroxílica:

N

OH

N

O

H

N

O

H

N

O

H

N

O

H

+

_

+

_

+

_

+

_

N

OH

N

O

HH

No aromáticoNo aromático

En equilibrio con su tautómero En equilibrio con su tautómero zwitwriónico (la relación entre ambos dependezwitwriónico (la relación entre ambos dependedel disolvente)del disolvente)

Page 55: Reactividad de Piridinas

HidroxipiridinasHidroxipiridinas

REACTIVIDAD DE PIRIDONAS E REACTIVIDAD DE PIRIDONAS E HIDROXIPIRIDINASHIDROXIPIRIDINAS

REACTIVIDAD DE PIRIDONAS E REACTIVIDAD DE PIRIDONAS E HIDROXIPIRIDINASHIDROXIPIRIDINAS

1.- PROTONACIÓN1.- PROTONACIÓN1.- PROTONACIÓN1.- PROTONACIÓN

La 3-hidroxipiridina se protona en el N, tiene un pLa 3-hidroxipiridina se protona en el N, tiene un pKKa típico de una piridina (5.2); a típico de una piridina (5.2); las piridonas son menos básicas y se protonan en el oxígeno (las piridonas son menos básicas y se protonan en el oxígeno ( amidas) amidas)

N

OH

N O

H

N

H

O

.. ..

ppKKa a = 5.2= 5.2 ppKKa a = 0.8= 0.8

ppKKa a = 3.3= 3.3

Page 56: Reactividad de Piridinas

HidroxipiridinasHidroxipiridinas

2.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA2.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA2.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA2.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA

Se produce más fácilmente que en la piridina y tiene lugar Se produce más fácilmente que en la piridina y tiene lugar en en orto-orto- y y para-para- respecto respectoa la función oxigenadaa la función oxigenada: :

N

OH

N

OH

N

OH

N

OH

N O

H

N O

H

N O

H

N O

H

N

H

O

N

H

O

N

H

O

N

H

O

+_

_

..

..+

_

+

+_

_

..+

_

+

+

_

_

..+

_

+

Page 57: Reactividad de Piridinas

HidroxipiridinasHidroxipiridinas

Las piridonas se pueden halogenar, nitrar y sulfonarLas piridonas se pueden halogenar, nitrar y sulfonar

En disoluciones débilmente ácidas, la SEn disoluciones débilmente ácidas, la SEE procede “vía” la piridona libre, pero en medios procede “vía” la piridona libre, pero en medios fuertemente ácidos la reacción transcurre a través del intermedio protonado con lafuertemente ácidos la reacción transcurre a través del intermedio protonado con lamisma regioselectividad:misma regioselectividad:

NH

O NH

O

ClClCl2 / H2O

t.a.

NH

O

N

OH

HNO3 / H2SO4

NH

O

NO2

H+

H

100ºC..+

80%80%80%80%

38%38%38%38%

La SLa SEE en la 3-hidroxipiridina no es selectiva, conduce a mezclas predominando a veces el en la 3-hidroxipiridina no es selectiva, conduce a mezclas predominando a veces el producto de sustitución en C-2 (lo mismo sucede en 3-alcoxipiridinas)producto de sustitución en C-2 (lo mismo sucede en 3-alcoxipiridinas)

N

OH

N Br

OHBr2

NaOH(10%)HCl

40%40%40%40%

Page 58: Reactividad de Piridinas

HidroxipiridinasHidroxipiridinas

3.- 3.- DESPROTONACIÓDESPROTONACIÓNN

3.- 3.- DESPROTONACIÓDESPROTONACIÓNN

Las piridonasLas piridonas no sustituidas en el nitrógeno son ácidos (p no sustituidas en el nitrógeno son ácidos (pKKa a 11) que 11) que por desprotonaciónpor desprotonaciónoriginan aniones ambidentadosoriginan aniones ambidentados. Las sales de metales alcalinos de 2- y 4-piridonas se . Las sales de metales alcalinos de 2- y 4-piridonas se alquilan en el N (alquilan en el N (NN-sustitución):-sustitución):

74%74%74%74%

NH

OCH3

(CH3)2SO4

Na CH3O

CH3OHN OCH3

Na

N OCH3

CH3

_+

+_

+

N

OH

N

OH

N+

CH3

CH2

CH3

N

OH

H

NCH3 CH3

N

OH

NCH3CH3

CH2O, Me2NH

100ºCHCl, H2O

+

70%70%70%70%

Page 59: Reactividad de Piridinas

HidroxipiridinasHidroxipiridinas

NH

O

EtOHBrCH2 CH

OEt

OEt N

O

OEt

OEt

+130ºC, 7h

KOH (85%)60%60%60%60%

Con las sales de plata predomina la Con las sales de plata predomina la OO-alquilación y con diazoalcanos se obtienen mezclas en-alquilación y con diazoalcanos se obtienen mezclas enfunción del diazoalcano empleado, con diazometano predomina la función del diazoalcano empleado, con diazometano predomina la OO-metilación:-metilación:

NH

O

COOH

N O

OO

CH3 N N

CH3 N N

N OCH3

COOCH3

O

H2C N N_ +

_

+

_

+

Page 60: Reactividad de Piridinas

HidroxipiridinasHidroxipiridinas

4.- SUSTITUCIÓN DEL OXÍGENO4.- SUSTITUCIÓN DEL OXÍGENO4.- SUSTITUCIÓN DEL OXÍGENO4.- SUSTITUCIÓN DEL OXÍGENO

La La conversión del C=O de las piridonas en un buen grupo salienteconversión del C=O de las piridonas en un buen grupo saliente juega un papel importante juega un papel importanteen la química de estos compuestos. Con oxicloruro de fósforo (en la química de estos compuestos. Con oxicloruro de fósforo (POClPOCl33) y/o pentacloruro de ) y/o pentacloruro de fósforo (fósforo (PClPCl55), las piridonas se transforman en cloropiridinas a través de un clorofosfato), las piridonas se transforman en cloropiridinas a través de un clorofosfatointermedio:intermedio:

85%85%85%85%

NH

ON O

P

O

ClCl

HCl

N ClH

OP

O

Cl

Cl

POCl3PCl5

O PCl

ClCl

N Cl

ClH PO2Cl

.._

+

+ +

N H

HidrogenolisisHidrogenolisis

Page 61: Reactividad de Piridinas

AMINOPIRIDINASAMINOPIRIDINAS

Page 62: Reactividad de Piridinas

AminopiridinasAminopiridinas

En estos compuestos también se puede presentar el fenómeno de la tautomeríaEn estos compuestos también se puede presentar el fenómeno de la tautomería

Existen en la forma amino-. El equilibrio en los Existen en la forma amino-. El equilibrio en los isómeros isómeros se desplaza en se desplaza en sentido contrario a lo observado en los derivados oxigenados correspondientes:sentido contrario a lo observado en los derivados oxigenados correspondientes:

N NH2 N NH2 NH

NH

N

NH2

N

NH2

NH

NH

N

NH2

N

NH2

N

NH

HH

+

+

+

_

_

_

..

..

..

Page 63: Reactividad de Piridinas

AminopiridinasAminopiridinas

REACTIVIDAD DE REACTIVIDAD DE AMINOPIRIDINASAMINOPIRIDINAS

REACTIVIDAD DE REACTIVIDAD DE AMINOPIRIDINASAMINOPIRIDINAS

1.- PROTONACIÓN1.- PROTONACIÓN1.- PROTONACIÓN1.- PROTONACIÓN

Son Son más básicas que la piridinamás básicas que la piridina y forman sales cristalinas por y forman sales cristalinas por protonación enprotonación enel N piridínicoel N piridínico

N

NH2

..

..

N NH2 N

NH2

....

..

..

ppKKa a = 7.2= 7.2 ppKKa a = 6.6= 6.6 ppKKa a = 9.1= 9.1

Los isómeros Los isómeros - y - y - son más básicos- son más básicos

Page 64: Reactividad de Piridinas

AminopiridinasAminopiridinas

Son Son monobásicasmonobásicas pues la deslocalización pues la deslocalización de la carga entre ambos nitrógenos de la carga entre ambos nitrógenos evita la adición de un segundo protón. evita la adición de un segundo protón.

N NH2

H

N NH2

H

N

NH2

H

N

NH2

H

N NH2

H

H

N

NH2

+

+

..

..

+

+

+

+

ppKKaa = -1.5 = -1.5ppKKaa = -1.5 = -1.5

Esta deslocalización no es posible en Esta deslocalización no es posible en el el isómero isómero -- que que en medio fuertementeen medio fuertementeácido puede formar un ácido puede formar un dicatióndicatión::

N

NH2

H

N

NH3

H

H

N

NH2

+..+

+ +

Ácido fuerte

Page 65: Reactividad de Piridinas

AminopiridinasAminopiridinas

2.- ALQUILACIÓN 2.- ALQUILACIÓN 2.- ALQUILACIÓN 2.- ALQUILACIÓN

La alquilación a temperatura ambiente es La alquilación a temperatura ambiente es irreversibleirreversible y conduce al producto de y conduce al producto de control cinéticocontrol cinético por por ataque al ataque al nitrógeno más nucleófilo, el nitrógeno más nucleófilo, el N piridínicoN piridínico::

N

NH2

N

NH2

N

NH2

CH3

CH3 IN

NH2

CH3

I

+

_

+

..+

..

_

..

Cuando se utiliza un medio básico fuerte, la alquilación se produce en el N amínicoCuando se utiliza un medio básico fuerte, la alquilación se produce en el N amínicoa través del anión correspondiente:a través del anión correspondiente:

N NH

NCH3

CH3

N NN

CH3

CH3

Ph

a) NH2Na

b) PhCH2Br

Rto. cuantitativoRto. cuantitativoRto. cuantitativoRto. cuantitativo

72%72%72%72%

Page 66: Reactividad de Piridinas

3.- ACILACIÓN 3.- ACILACIÓN 3.- ACILACIÓN 3.- ACILACIÓN

AminopiridinasAminopiridinas

La acilación conduce al producto de reacción en el -NHLa acilación conduce al producto de reacción en el -NH22 en un proceso en un proceso reversiblereversible con con control termodinámicocontrol termodinámico..

En la acetilación de la 4-aminopiridina se obtiene 4-acetilaminopiridina debido,En la acetilación de la 4-aminopiridina se obtiene 4-acetilaminopiridina debido,probablemente, a una desprotonación de la sal de probablemente, a una desprotonación de la sal de NN-acetilpiridinio inicialmente-acetilpiridinio inicialmenteformada seguida de una acilación en el grupo amino y una pérdida posterior delformada seguida de una acilación en el grupo amino y una pérdida posterior delgrupo acetilo unido al nitrógeno piridínico al elaborar la reacción en un mediogrupo acetilo unido al nitrógeno piridínico al elaborar la reacción en un medioacuoso:acuoso:

N

NH2

N

NH

CH3

O

N

NH

CH3 O

O

CH3

N

N

CH3 O

HH

N

NH

CH3 O

O

C

C

O

CH3

CH3

O

Ac2O Et3N

H2O

+

AcO

+AcO

_

_..

- AcOH

50%50%50%50%

Page 67: Reactividad de Piridinas

AminopiridinasAminopiridinas

4.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA4.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA4.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA4.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA

Se produce más fácilmente que en la piridina y tiene lugar Se produce más fácilmente que en la piridina y tiene lugar en en orto-orto- y y para-para- respecto respectoal grupo aminoal grupo amino

Los isómeros 2- y 4- se nitran con relativa facilidad en posición Los isómeros 2- y 4- se nitran con relativa facilidad en posición ::

Estudios realizados en dialquilaminopiridinas ponen de manifiesto que la reacciónEstudios realizados en dialquilaminopiridinas ponen de manifiesto que la reaccióntiene lugar “vía” las sales correspondientes. tiene lugar “vía” las sales correspondientes.

La bromación también transcurre en La bromación también transcurre en y en la 2-aminopiridina el producto y en la 2-aminopiridina el producto bromado en 5- es de nuevo el mayoritario:bromado en 5- es de nuevo el mayoritario:

N NH2

HNO3 c.c. / H2SO4 c.c.

N NH2

NO2

N NH2

O2N

50-100ºC +** **

**••

•• ••

20%20%20%20% 60%60%60%60%

N NH2

Br2

AcOHNaOH

N NH2

Br

20ºC

90%90%90%90%

Las Las -aminopiridinas experimentan preferentemente adición de E-aminopiridinas experimentan preferentemente adición de E+ + en posición 2- en posición 2-

Page 68: Reactividad de Piridinas

AminopiridinasAminopiridinas

5.- REACCIONES EN EL N EXOCÍCLICO5.- REACCIONES EN EL N EXOCÍCLICO5.- REACCIONES EN EL N EXOCÍCLICO5.- REACCIONES EN EL N EXOCÍCLICOLas aminopiridinas reaccionan Las aminopiridinas reaccionan con ácido nitrosocon ácido nitroso dando lugar a sales de diazonio. dando lugar a sales de diazonio.

Las que corresponden a los isómeros Las que corresponden a los isómeros - y - y - se hidrolizan fácilmente a piridonas. - se hidrolizan fácilmente a piridonas. Si se actúa cuidadosamente se pueden lograr productos deSi se actúa cuidadosamente se pueden lograr productos de

sustitución del Nsustitución del N22 (tipo Sandmeyer) y de (tipo Sandmeyer) y de copulacióncopulación(por ejemplo con fenoles):(por ejemplo con fenoles):

N

NH2

NaNO2

N

N2

OH

N

NN

OH

NaNO2HBF4

N

F

N

OH

NH

O

HCl 0.5N, 0ºC

+..

0ºC 0ºC

56%56%56%56%

95%95%95%95%

pocos minutospocos minutos

DiazotaciónDiazotaciónCopulación (SCopulación (SEEAr)Ar)

Page 69: Reactividad de Piridinas

ALQUILPIRIDINASALQUILPIRIDINAS

Page 70: Reactividad de Piridinas

AlquilpiridinasAlquilpiridinas

N CH3 N CH2 N CH2

N

CH3

N

CH2

N

CH2

N

CH3

N

CH2

N

CH2

N CH2 N CH2

N

CH2

N

CH2

N

CH2

N

CH2

_

_

Base

Base

Base

_ _

_ _

_

_

_

_

_

_

CARACTERÍSTICA PRINCIPAL : CARACTERÍSTICA PRINCIPAL : desprotonación de los grupos alquilo en el C desprotonación de los grupos alquilo en el C adyacente al anillo (Cadyacente al anillo (C))

Medidas de Medidas de ppKKa a y de y de intercambio H/Dintercambio H/D indican que el indican que el orden de acidezorden de acidez en las tres en las tres metilpiridinas isómeras es:metilpiridinas isómeras es: ------

JUSTIFICACIÓN: JUSTIFICACIÓN: estabilidad de los aniones resultantes de la desprotonación estabilidad de los aniones resultantes de la desprotonación

Page 71: Reactividad de Piridinas

AlquilpiridinasAlquilpiridinas

En situaciones competitivas (En situaciones competitivas (---), el carbanión que se produzca de forma-), el carbanión que se produzca de formamayoritaria dependerá de las condiciones de reacción (contraión, disolvente). mayoritaria dependerá de las condiciones de reacción (contraión, disolvente). Generalmente: Generalmente:

N

R

R

Los aniones así generados, enaminatos ( enolatos) pueden participar en muy Los aniones así generados, enaminatos ( enolatos) pueden participar en muy diversas reacciones con electrófilos:diversas reacciones con electrófilos:

N CH3 N Ph

O

N CH2 N CH2 C

O

Ph

OEt

PhLi

_

MetMet+ + – – NHNH22

amiduros metálicos desprotonan en amiduros metálicos desprotonan en --

R’-LiR’-Li

alquil-litios desprotonan en alquil-litios desprotonan en

Page 72: Reactividad de Piridinas

AlquilpiridinasAlquilpiridinas

N

CH3

N

NO2

N

O

OEt

N

CH2 Na+

N CH3 NLi

NaNH2

NH3 liq.

N CH3

CH3S S PhPh

N

CH3

SPh

nPro-O-NO2

CO2 HCl, EtOHPh-Li

Bu-Li

58%58%58%58%

37%37%37%37%

Page 73: Reactividad de Piridinas

AlquilpiridinasAlquilpiridinas

ADICIONES TIPO MICHAEL SOBRE VINIL Y ALQUINILPIRIDINASADICIONES TIPO MICHAEL SOBRE VINIL Y ALQUINILPIRIDINASADICIONES TIPO MICHAEL SOBRE VINIL Y ALQUINILPIRIDINASADICIONES TIPO MICHAEL SOBRE VINIL Y ALQUINILPIRIDINAS

33%33%33%33%

N

O

O

OEt

OEt

N

Na+

Na+OEt

-/ EtOH

CH2(COOEt)2 NCO2Et

CO2EtNa+

CO2Et

CO2Et

N

Na+EtOHN

CO2Et

CO2Et

_

_

_

Page 74: Reactividad de Piridinas

N

R

N R

OMe

N

OMe

ROMe

CH3O-

CH3O-Na

+

CH3OHreflujo

N

H

NR R

AcOH

N NR

R

..

AlquilpiridinasAlquilpiridinas

89%89%89%89%

Page 75: Reactividad de Piridinas

ALDEHÍDOS, CETONASALDEHÍDOS, CETONASÁCIDOS Y ÉSTERES ÁCIDOS Y ÉSTERES

PIRIDÍNICOSPIRIDÍNICOS

Page 76: Reactividad de Piridinas

Aldehídos, Cetonas, Ácidos y ésteres piridínicosAldehídos, Cetonas, Ácidos y ésteres piridínicos

Su reactividad es análoga a la de los correspondientes compuestos bencénicosSu reactividad es análoga a la de los correspondientes compuestos bencénicospues el grupo C=O no interacciona mesoméricamente con el N piridínicopues el grupo C=O no interacciona mesoméricamente con el N piridínico Los ácidos piridinacarboxílicos existen en Los ácidos piridinacarboxílicos existen en forma zwitwriónica forma zwitwriónica (en disolución (en disolución

acuosa) y son ligeramente más ácidos que el ácido benzoico :acuosa) y son ligeramente más ácidos que el ácido benzoico :

Los ácidos picolínicos Los ácidos picolínicos se descarboxilanse descarboxilan con relativa facilidad (de forma análoga con relativa facilidad (de forma análogalo hacen sus sales cuaternarias). La reacción transcurre lo hacen sus sales cuaternarias). La reacción transcurre a través de un iluro a través de un iluro intermediointermedio que puede ser atrapado por un aldehído (reacción de Hammick): que puede ser atrapado por un aldehído (reacción de Hammick):

N COO

H

N

H

COO

N

H

COO

+ + +_

_

_

Ácido picolínico nicotínico isonicotínicoÁcido picolínico nicotínico isonicotínico

N

H O

ON

H

C

H

O

Ph

N

H

Ph

H OHb) H2O / base+

_+

70%70%70%70%

N

HH++

b) Hb) H22O / baseO / base

Page 77: Reactividad de Piridinas

SALES CUATERNARIAS SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIODE PIRIDINIO

Page 78: Reactividad de Piridinas

Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio

DIFERENCIAS CON LAS PIRIDINAS SIN DIFERENCIAS CON LAS PIRIDINAS SIN CUATERNIZARCUATERNIZAR

DIFERENCIAS CON LAS PIRIDINAS SIN DIFERENCIAS CON LAS PIRIDINAS SIN CUATERNIZARCUATERNIZAR

Reaccionan mejor con nucleófilosReaccionan mejor con nucleófilos

Reaccionan peor con electrófilosReaccionan peor con electrófilos

Los HLos H de las cadenas laterales son más ácidos de las cadenas laterales son más ácidos

N

R

Nu

N

R

NuH+

Z_

_

sin cargasin carga

sin cargasin carga

N

R

CH3 N

R

CH2N

R

CH2+Z

_ +Z

_

...............

Page 79: Reactividad de Piridinas

Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio

1.- OXIDACIÓN1.- OXIDACIÓN1.- OXIDACIÓN1.- OXIDACIÓN

REACTIVIDAD DE SALES CUATERNARIAS DE REACTIVIDAD DE SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIOPIRIDINIO

REACTIVIDAD DE SALES CUATERNARIAS DE REACTIVIDAD DE SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIOPIRIDINIO

Con ferricianuros alcalinos e hidróxidos conducen a 2-piridonas. Mecanismo:Con ferricianuros alcalinos e hidróxidos conducen a 2-piridonas. Mecanismo:

Ataque nucleófilo del OHAtaque nucleófilo del OH-- a la posición a la posición - del piridinio (la más deficitaria)- del piridinio (la más deficitaria)

La “pseudobase” obtenida se oxida con el ferricianuro a la 2-piridonaLa “pseudobase” obtenida se oxida con el ferricianuro a la 2-piridona

N

CH3

N

CH3

H

OH

N

CH3

OH N

CH3

O

NaOH

K3Fe(CN)6

H2O+

Fe3+ Fe2+

..[O]

+

Z_

Z_

ADICIÓNADICIÓNFavorecido respectoFavorecido respecto

a piridinasa piridinas

ELIMINACIÓN DE HELIMINACIÓN DE H--

Desfavorecido respectoDesfavorecido respectoa piridinasa piridinas

67%67%67%67%

Page 80: Reactividad de Piridinas

Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio

2.- REDUCCIÓN2.- REDUCCIÓN2.- REDUCCIÓN2.- REDUCCIÓN

La La hidrogenación catalíticahidrogenación catalítica conduce a piperidinas: conduce a piperidinas:

N

CH3

N

CH3

H2 / Pt

EtOHp.a., t.a.

+ 95%95%95%95%

Con Con NaBHNaBH44 el producto mayoritario es el tetrahidroderivado con el doble el producto mayoritario es el tetrahidroderivado con el dobleenlace entre las posiciones 3- y 4-. También se obtiene, aunque en menorenlace entre las posiciones 3- y 4-. También se obtiene, aunque en menorproporción, el producto de reducción total. Estos procesos transcurrenproporción, el producto de reducción total. Estos procesos transcurrenmediante mediante adiciones sucesivas de hidruros y de protonesadiciones sucesivas de hidruros y de protones::

Con Con Li /NHLi /NH33 (liq.) (liq.) se reducen a dihidropiridinas: se reducen a dihidropiridinas:

N

CH3

N

CH3

Li / NH3 (liq.)

EtOH+ -33ºC

I_ 86%86%86%86%

Page 81: Reactividad de Piridinas

Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio

N

CH3

H

H

H

N

CH3

H N

CH3

HH

+

H+

N

CH3

H

H

N

CH3

H

H

[H ]_N

CH3

N

CH3

H

H

H

H+

N

CH3

H

H

H

H

[H ]_ [H ]

_

N

CH3

H

H

H

H

H[H ]

_

NaBH4

EtOH t.a. ¨+

+¨ + +

¨

+

+

PRODUCTOPRODUCTOMAYORITARIOMAYORITARIO

PRODUCTOPRODUCTOMAYORITARIOMAYORITARIO

PRODUCTOPRODUCTOMINORITARIOMINORITARIO

PRODUCTOPRODUCTOMINORITARIOMINORITARIO

Page 82: Reactividad de Piridinas

Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio

3.- ADICIÓN DE REACTIVOS 3.- ADICIÓN DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOSORGANOMETÁLICOS

3.- ADICIÓN DE REACTIVOS 3.- ADICIÓN DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOSORGANOMETÁLICOSLos reactivos organometálicos se adicionan con facilidad a las sales deLos reactivos organometálicos se adicionan con facilidad a las sales de

NN-alquil, -alquil, NN-aril, -aril, NN-acil y -acil y NN-alcoxicarbonilpiridinas.-alcoxicarbonilpiridinas.

Lo hacen preferentemente Lo hacen preferentemente en posición en posición - originando 1,2-dihidropiridinas - originando 1,2-dihidropiridinas queque se pueden aislar y caracterizar. Estos compuestos se pueden aislar y caracterizar. Estos compuestos por oxidaciónpor oxidación generan la generan la

correspondiente correspondiente sal de piridinio sal de piridinio -sustituida-sustituida::

N

CH3

CH3

R

HN

CH3

CH3

RN

CH3

CH3 X Y

R-Li

+

Oxidante

+..

_ _

Los magnesianos, que no reaccionan con piridinas, si lo hacen con sales de Los magnesianos, que no reaccionan con piridinas, si lo hacen con sales de piridinio:piridinio:

CH3BrMg

N

CH3

H

Et

CH3

N

CH3

Et

CH3

N

CH3

CH3

I NO3

_+

AgNO3

AgºEt2O, reflujo

+..

_

70%70%70%70%

Page 83: Reactividad de Piridinas

N

PhO O

MgBr

N

PhO O

H

N

PhO O

HMgBr

+Et2O, 5% CuI, -20ºCTHF

Cuando no existen sustituyentes en C-4 se obtienen mezclasCuando no existen sustituyentes en C-4 se obtienen mezclas

81%81%81%81% 50%50%50%50%

Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio

Las sales de Las sales de NN-alcoxicarbonilpiridinio reaccionan con organometálicos en C-4-alcoxicarbonilpiridinio reaccionan con organometálicos en C-4en presencia de sales de cobre, mientras que con fenil-, alquenil- y alquinil- en presencia de sales de cobre, mientras que con fenil-, alquenil- y alquinil- organometálicos la selectividad es alta en C-2:organometálicos la selectividad es alta en C-2:

4.- OTRAS ADICIÓNES DE 4.- OTRAS ADICIÓNES DE NUCLEOFILOSNUCLEOFILOS

4.- OTRAS ADICIÓNES DE 4.- OTRAS ADICIÓNES DE NUCLEOFILOSNUCLEOFILOS

Existen muchos ejemplos, tienen lugar Existen muchos ejemplos, tienen lugar en 2-en 2- (control cinético) (control cinético) y/o en 4-y/o en 4- (control termodinámico) (control termodinámico) dependiendo de los reactivos y de las condicionesdependiendo de los reactivos y de las condiciones..

Page 84: Reactividad de Piridinas

Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio

Con yoduros de 3-ciano y de 3-nitro-1-metilpiridinios se obtiene Con yoduros de 3-ciano y de 3-nitro-1-metilpiridinios se obtiene mayoritariamente el producto de control termodinámico:mayoritariamente el producto de control termodinámico:

N

CH3

NO2

CO2Me

CO2Me

NaOCH3 / CH3OHN

CH3

NO2

H CO2Me

MeO2C

+

I_

El nucleófilo puede no tener carga formal negativa:El nucleófilo puede no tener carga formal negativa:

NH

N

OPh

N

H O

Ph

H

H

N

H O

Ph

H

THF+ ..+

53% + 53% + trazastrazas

isómero 2-isómero 2-

53% + 53% + trazastrazas

isómero 2-isómero 2-

SSEEArAr

Page 85: Reactividad de Piridinas

Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio

PIRIDINIOS SUSTITUIDOS POR GRUPOS PIRIDINIOS SUSTITUIDOS POR GRUPOS ALQUILOALQUILO

PIRIDINIOS SUSTITUIDOS POR GRUPOS PIRIDINIOS SUSTITUIDOS POR GRUPOS ALQUILOALQUILOExperimentan fácilmente la pérdida de un protón en un CExperimentan fácilmente la pérdida de un protón en un C al anillo piridínico al ser al anillo piridínico al ser

tratados con una basetratados con una base

N

R

CH2N

R

CH2

N

R

CH3

Base

++

ANHIDROBASE ANHIDROBASE forma resonante SINforma resonante SINseparación de cargaseparación de carga

La dihidropiridina generada reacciona con ELa dihidropiridina generada reacciona con E++ presentes en el medio. Ejemplos:presentes en el medio. Ejemplos:

N

CH3

N

CH3

CH3

N

CH3

Ph

N

CH3

Ph

OHH

N

CH2

CH3

H

O

Ph

NH

H

O

Ph

EtOH

I-Me

+..

+ +

I_

I_ 90%90%90%90%

Page 86: Reactividad de Piridinas

Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio

N

CH3

N

CH3

CH3 O

N

Ph

N

Ph

OH

CH3

O

CH3 O

N

CH2

CH3 O

CH3COO

O

CH3

H

O

Ph

H

O

Ph

CH3COOH(CH3CO)2O

+..

CH3COO+_

CH3COO_

64%64%64%64%

Page 87: Reactividad de Piridinas

Sales cuaternarias de piridinioSales cuaternarias de piridinio

O

CO2Et

NCO2Et

N H

O

CO2Et

CO2Et

N

OHEtO2C

CO2Et N CO2Et

CO2EtH

N CO2Et

CO2Et

..+

..+

95%95%95%95%

NCO2Et

O

BrCO2Et

NCO2Et

O H H

CO2Et

Br

+..

+

_

Se pueden producir ciclaciones que implican a la posición Se pueden producir ciclaciones que implican a la posición - de sustituyentes en C-2:- de sustituyentes en C-2:

Piridin-2-ilacetatoPiridin-2-ilacetato de etilode etilo

BromopiruvatoBromopiruvato de etilode etilo

Page 88: Reactividad de Piridinas

N-OXIDOS DE PIRIDINAN-OXIDOS DE PIRIDINA

Page 89: Reactividad de Piridinas

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

Son Son más susceptibles que las piridinas a la Smás susceptibles que las piridinas a la SEEArAr, lo que se atribuye al efecto, lo que se atribuye al efecto

de cesión electrónica del Ode cesión electrónica del O-- al anillo al anilloComparando los Comparando los momentos dipolaresmomentos dipolares de la trimetilamina y su de la trimetilamina y su NN-óxido con los de-óxido con los de la piridina y su la piridina y su NN-óxido se observa que -óxido se observa que es mayor en el primer caso: es mayor en el primer caso:

Tienen una reactividad interesante que presenta algunas diferencias con laTienen una reactividad interesante que presenta algunas diferencias con lade piridinas y sales de piridiniode piridinas y sales de piridinio

Este hecho se atribuye al efecto +K existente en el Este hecho se atribuye al efecto +K existente en el NN-óxido de la piridina -óxido de la piridina

NMe

MeMe

NMe

MeMe

O N N

O

.... +

+0.65D0.65D 5.02D5.02D 2.22D2.22D 4.25D4.25D

= = 4.37D4.37D = = 2.03D2.03D

Page 90: Reactividad de Piridinas

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

++

+

+

+_

+

_

+_

..+

Las formas resonantes con carga positiva justifican la reactividad de los Las formas resonantes con carga positiva justifican la reactividad de los NN--

óxidos con Nuóxidos con Nu-- en 2-, 4- y 6-. También existen formas resonantes con carga en 2-, 4- y 6-. También existen formas resonantes con carganegativa en las mismas posiciones que justifican las reacciones de Snegativa en las mismas posiciones que justifican las reacciones de SEEAr en Ar en ellas:ellas:

Page 91: Reactividad de Piridinas

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

1.- PREPARACIÓN DE 1.- PREPARACIÓN DE NN-ÓXIDOS-ÓXIDOS1.- PREPARACIÓN DE 1.- PREPARACIÓN DE NN-ÓXIDOS-ÓXIDOS

A partir de la correspondiente piridina A partir de la correspondiente piridina con perácidoscon perácidos::

N

OO

CH3

OH

CH3COOH / H2O2

N

O

OO

CH3

H

.. +

2.- ELIMINACIÓN DEL O- DE LOS 2.- ELIMINACIÓN DEL O- DE LOS NN-ÓXIDOS (REDUCCIÓN)-ÓXIDOS (REDUCCIÓN)2.- ELIMINACIÓN DEL O- DE LOS 2.- ELIMINACIÓN DEL O- DE LOS NN-ÓXIDOS (REDUCCIÓN)-ÓXIDOS (REDUCCIÓN)

Existen Existen muchos procedimientosmuchos procedimientos para eliminar el O- de los para eliminar el O- de los NN-óxidos -óxidos a bajaa bajatemperaturatemperatura: yoduro de samario : yoduro de samario (SmI(SmI33 ó SmI ó SmI22)), cloruro de cromo (II, cloruro de cromo (II)(CrCl)(CrCl22)),,

cloruro de estaño (II)(cloruro de estaño (II)(SnClSnCl22)), formiato amónico / paladio , formiato amónico / paladio (HCOO(HCOO--NHNH44++/Pd)/Pd) e e

hidrogenación catalíticahidrogenación catalítica. Sin embargo, . Sin embargo, muchos de ellos afectan a otros gruposmuchos de ellos afectan a otros gruposfuncionales presentes en el funcionales presentes en el NN-óxido-óxido::

Page 92: Reactividad de Piridinas

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

N

O

NO2 N NH2+

H2 / Pd

EtOH

Los Los métodos más frecuentesmétodos más frecuentes para eliminar el O- de los para eliminar el O- de los NN-óxidos implican-óxidos implicanuna una transferencia de oxígeno a una especie de P trivalentetransferencia de oxígeno a una especie de P trivalente (o de S divalente): (o de S divalente):

N

O

NO2

PClCl

Cl N

O

NO2

PCl3

N NO2

O PCl3

+ +_

N

O

CH3

PPh

Ph

Ph

N

O

CH3

PPh3

N

CH3

O PPh3

+ +_

93%93%93%93%

Page 93: Reactividad de Piridinas

Cuando los Cuando los NN-óxidos-óxidos reaccionan reaccionan con pentahalogenuros de fósforo, con pentahalogenuros de fósforo, oxicloruro de fósforo u otros halógenuros activosoxicloruro de fósforo u otros halógenuros activos como el SOCl como el SOCl2 2

tienetiene lugar una lugar una sustitución en C-2 junto con la desoxigenaciónsustitución en C-2 junto con la desoxigenación

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

N

O

CN

O P ClCl

Cl N

OP

O

CN

Cl

Cl

Cl N

OP

O

CN

Cl

Cl

Cl

H

N

CN

Cl N

CN

Cl

O P

O

Cl

++

..

+ + + HCl

37%37%37%37% 14%14%14%14%

Con oxicloruro de fósforo:Con oxicloruro de fósforo:

Page 94: Reactividad de Piridinas

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

N

O

R

O S

Cl

Cl

N

OS

Cl

O

R

ClN

OS

Cl

O

Cl

H

R

N Cl

R

O S O

+ + +

+

+HCl

Con cloruro de tionilo:Con cloruro de tionilo:

Page 95: Reactividad de Piridinas

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

N

O

CH3 N

OS

O

O

CH3

H

Cl N

OS

O

O

CH3

CH2 Cl

H+

CH3

S

O

O

Cl

NCl

OHS

O

O

CH3

+ +

+

Cuando hay grupos alquilo en Cuando hay grupos alquilo en - la sustitución se produce en dicho grupo:- la sustitución se produce en dicho grupo:

Page 96: Reactividad de Piridinas

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

Un proceso interesante y totalmente análogo es el de Un proceso interesante y totalmente análogo es el de desoxigenación-desoxigenación-sustituciónsustitución que tiene lugar que tiene lugar en los en los NN-óxidos de piridina-óxidos de piridina cuando reaccionan cuando reaccionan con anhídridos de ácidocon anhídridos de ácido..

Cuando no hay sustituyentes en Cuando no hay sustituyentes en - ni en - ni en -- se obtienen acetatos de se obtienen acetatos de2-piridilo que por hidrólisis ácida originan 2-piridonas:2-piridilo que por hidrólisis ácida originan 2-piridonas:

N

O

O

O

CH3

CH3

O

N

O

O

CH3

OCOCH3

N

O

O

CH3

H

OCOCH3

N O

CH3O

N OHN O

H

H3O

+

+

_lento

rápido

+

Page 97: Reactividad de Piridinas

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

Cuando hay sustituyentes alquilo en Cuando hay sustituyentes alquilo en - y en - y en -- la reacción transcurre la reacción transcurremayoritariamente por mayoritariamente por acetilación de las cadenas lateralesacetilación de las cadenas laterales::

N

O

CH3

O

O

CH3

CH3

O

N

O

O

CH3

HOCOCH3

N

O

O

CH3

CH2OCOCH3

NO CH3

O

+

+

_

_ (*)(*)

(*) o por vía radicálica(*) o por vía radicálica

Page 98: Reactividad de Piridinas

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

3.- REACCIONES CON AGENTES 3.- REACCIONES CON AGENTES ALQUILANTESALQUILANTES

3.- REACCIONES CON AGENTES 3.- REACCIONES CON AGENTES ALQUILANTESALQUILANTES

Se forman sales de N-alcoxipiridinioSe forman sales de N-alcoxipiridinio por procesos S por procesos SNN2 en los que el N-óxido 2 en los que el N-óxido actúa como nucleófilo:actúa como nucleófilo:

N

O

SOO

OMeO Me

Et

OEt Et

BF4

N

OMeCH3SO4

N

OEtBF4

++ +__

_+

~ 100%~ 100%~ 100%~ 100% 91%91%91%91%

N

O

N

O C6H5

Cl Ph

Cl+

EtOH+ 80%80%80%80%

Sal de N-alcoxipiridinioSal de N-alcoxipiridinio

Page 99: Reactividad de Piridinas

REACTIVIDAD DE LAS SALES DE N-ALCOXIPIRIDINIOREACTIVIDAD DE LAS SALES DE N-ALCOXIPIRIDINIO

Con nucleófilos muy básicosCon nucleófilos muy básicos se abstrae un protón del átomo adyacente al O, se abstrae un protón del átomo adyacente al O,EliminaciónEliminación::

N

O

Ph

H

H

N

O

HBr

BrH+ NaOH+ + H2O +

Síntesis de aldehídosSíntesis de aldehídos

90%90%90%90%

Con nucleófilos débilesCon nucleófilos débiles tales como tiofenóxido, acetato y anilinas dá lugar tales como tiofenóxido, acetato y anilinas dá lugara un desplazamiento del N-óxido, a un desplazamiento del N-óxido, SSNN::

N

O

R

N

O R

Nu+ +:Nu +

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

Page 100: Reactividad de Piridinas

Con cianuroCon cianuro predomina la sustitución en C-2predomina la sustitución en C-2 salvo que existan sustituyentes salvo que existan sustituyentesmuy voluminosos:muy voluminosos:

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

N CN

N

CN

N

OCH3

N

OCH3

H

CN

N

OCH3

H CN

NaCNH2O0-20º

+Relación 1:3Relación 1:3Relación 1:3Relación 1:3

N

OCH3

CH3 N CH3NC N

OCH3

N

CN

CH3SO4 I

+

NaCNH2O

0-20ºC +

NaCNH2O

0-20ºC_ _

50%50%50%50%60%60%60%60%

Page 101: Reactividad de Piridinas

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

4.- REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA4.- REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA4.- REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA4.- REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA

N

O

CH3

N

O

CH3

H NO2

N

O

CH3

H NO2

N

O

CH3

H NO2

N

O

CH3

NO2

+

HNO3 c.c. H2SO4

100ºC+

++

+ +

Puede producirse Puede producirse en posición 4- ó en 3-en posición 4- ó en 3- dependiendo de que la reacción se dependiendo de que la reacción seproduzca con la base libre o con el ácido conjugadoproduzca con la base libre o con el ácido conjugado

NITRACIÓNNITRACIÓN:: en C-4 sobre la base libre en C-4 sobre la base libre

SULFONACIÓNSULFONACIÓN:: con dificultad en C-3 con dificultad en C-3

N

O

N

O

SOH

O O

+

H2SO4/SO3 (oleum)HgSO4 240ºC, 22h

+63%63%63%63%

66%66%66%66%

Page 102: Reactividad de Piridinas

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

BROMACIÓNBROMACIÓN:: controlando las condiciones se puede producir en 4- o en 3- controlando las condiciones se puede producir en 4- o en 3-

N

O

N

O

Br

N

O

CH3

N

O

CH3

Br

Br2 / Tl(OAc)3

+

Br2 / oleum

70ºC + + AcOH, 60ºC +60%60%60%60% 53%53%53%53%

La SLa SEE en en NN-óxidos se puede ver modificada en su orientación con la existencia de-óxidos se puede ver modificada en su orientación con la existencia desustituyentes activantes:sustituyentes activantes:

N N

O Me

MeN N

O Me

Me

O2N

N

O

NC

H

Me

O

N

O

NC

H

Me

O

NO2

+ +

Nitración

+

Nitración

+

NRNR22 > N > N++-O-O-- > NHCOR > NHCORNRNR22 > N > N++-O-O-- > NHCOR > NHCOR

Page 103: Reactividad de Piridinas

N

O

OMe

N

O

OMe

NO2

+ +

Nitración

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

N

O

OH

N

O

OH

Br

Br2

N

O

O

Br Br

+ +NaOH(10%)

HCl

75%75%75%75%

100%100%100%100%

Page 104: Reactividad de Piridinas

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

5.- REACCIONES CON 5.- REACCIONES CON NUCLEÓFILOSNUCLEÓFILOS

5.- REACCIONES CON 5.- REACCIONES CON NUCLEÓFILOSNUCLEÓFILOS CON MAGNESIANOSCON MAGNESIANOS:: La adición del magnesiano ocurre preferentemente La adición del magnesiano ocurre preferentemente

en C-2 y conduce a aductos aislables y caracterizables a baja temperaturaen C-2 y conduce a aductos aislables y caracterizables a baja temperatura

Estos aductos sufren una apertura de anillo a temperatura ambienteEstos aductos sufren una apertura de anillo a temperatura ambientedando lugar a una oxima insaturada que a ser calentada con anhídrido acéticodando lugar a una oxima insaturada que a ser calentada con anhídrido acéticoexperimenta un cierre electrocíclico y se aromatiza irreversiblemente con experimenta un cierre electrocíclico y se aromatiza irreversiblemente con perdida de ácido acéticoperdida de ácido acético

45%45%45%45%

46%46%46%46%41%41%41%41%

N

O

PhMgBr

N

O

H

Ph

MgBr

BrMgOHN

OH

H

Ph

OH

N Ph

OAc

N Ph

OAc

N Ph

H

N Ph

Ac2O

AcOH

+THF / -50ºC

+

H2O

t.a.

Page 105: Reactividad de Piridinas

DESPLAZAMIENTO DE HALÓGENODESPLAZAMIENTO DE HALÓGENO

2- > 4- > 3-2- > 4- > 3-2- > 4- > 3-2- > 4- > 3-

Ejemplo con alcóxidos:Ejemplo con alcóxidos:

N Cl

O

N O

O

EtO-Na

+ / EtOH

+ +, , 30min30min

AMIDUROSAMIDUROS

N Br

O

H

OEt

N

O

NH2

OEt

NH2-Na

+ / NH3

N

O

OEt

:NH3

N

O

OEt

NH2+ +++

+

80%80%80%80%

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

El orden de reactividad en estos procesos es:El orden de reactividad en estos procesos es:

Originan Originan procesos de eliminación-adiciónprocesos de eliminación-adición con con NN-óxidos de piridina halogenados:-óxidos de piridina halogenados:

Page 106: Reactividad de Piridinas

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

6.- TRANSPOSICIONES6.- TRANSPOSICIONES6.- TRANSPOSICIONES6.- TRANSPOSICIONESExisten diversos ejemplos, con utilidad sintética, que convierten los Existen diversos ejemplos, con utilidad sintética, que convierten los NN-oxidos -oxidos

de piridina en derivados sustituidos en posición de piridina en derivados sustituidos en posición En algunos casos se modificaEn algunos casos se modificala sustitución en la sustitución en

N

O

CH3

O

O

O CH3

N

O

CH3

O

O

H

CH3

O

N

O

O

CH3

CH3O

O

N O CH3

O

N OHNH

O

+

H3O+

+

_

Con anhídrido acéticoCon anhídrido acético::

Page 107: Reactividad de Piridinas

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

Cuando hay grupos alquilo en 2-:Cuando hay grupos alquilo en 2-:

N

O

CH3

CH3

N

CH3

O

CH3

O

CH3

O

O

O CH3

N

O

O

CH3

CH3

CH3N

O

O

CH3

CH3

CH2N

O

CH3

O

CH3

CH2

+ +

AcO_

+

100ºC

70%70%70%70%

Page 108: Reactividad de Piridinas

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

7.- OTRAS REACCIONES7.- OTRAS REACCIONES7.- OTRAS REACCIONES7.- OTRAS REACCIONESLos Los NN-oxidos de piridina con grupos alquilo en posición -oxidos de piridina con grupos alquilo en posición , pueden dar , pueden dar

reacciones de condensación con compuestos carbonílicos en medio básico:reacciones de condensación con compuestos carbonílicos en medio básico:

57%57%57%57%

N

CH3

CH3 O

H

N

O

CH3 NN

O

OH

CH3

CH3H H

N

O

CH3

CH3

KOH

++

+

+

- H2O

, 6h

Page 109: Reactividad de Piridinas

N-Óxidos de piridinaN-Óxidos de piridina

Los Los NN-oxidos de 2- y 4- alcoxipiridinas son sensibles a los reactivos ácidos, por-oxidos de 2- y 4- alcoxipiridinas son sensibles a los reactivos ácidos, porejemplo HCl, generándose 2- y 4-piridonas ejemplo HCl, generándose 2- y 4-piridonas NN-hidroxiladas por ataque nucleófilo -hidroxiladas por ataque nucleófilo

del Cldel Cl-- al grupo alcoxi del al grupo alcoxi del NN-óxido previamente protonado:-óxido previamente protonado:

N

O

O CH3N

OH

O

Cl CH3

N

OH

O CH3

Cl

+

HCl

+