RECEPTORES DE ESTRÓGENO: ESTRUCTURA, MECANISMO DE …

Boletín Médico de Postgrado. Vol. XXV Edición Especial Año 2009

UCLA. Decanato de Medicina. Barquisimeto – Venezuela

1RECEPTORES DE ESTRÓGENO: ESTRUCTURA, MECANISMO DE ACCIÓN Y SU RELACIÓN CON EN EL DESARROLLO DE EMBRIONES DE MAMÍFEROS EN LA ETAPA DE

PREIMPLANTACIÓN * Yelitza Coromoto García de Nava PALABRAS CLAVE: Receptores de estrógenos. Embriones de mamíferos. Estrógenos. Fitoestrógenos. Infertilidad. RESUMEN Los receptores de estrógeno (REs) pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares (RNs), conocidos como factores de transcripción activados por ligandos, éstos regulan la expresión de genes específicos y son activados por estrógeno o moléculas similares para ejercer sus diferentes efectos biológicos. Entre las funciones del estrógeno se encuentran: el desarrollo de características sexuales secundarias, el comportamiento del ciclo reproductivo femenino, así como los efectos sobre la fertilidad. Por otro lado, se conoce que existen compuestos químicos similares al estrógeno, como los fitoestrógenos, que son sustancias de origen vegetal cuya estructura química les permite unirse a los REs. Asimismo, se ha demostrado recientemente que el consumo de plantas que contienen fitoestrógenos como genistein y cumestrol, se relaciona con una tasa reproductiva baja y con mortalidad embrionaria en mamíferos. Se cree que REβ podría estar presente en los embriones incluyendo los humanos, pudiendo ejercer un efecto negativo sobre su crecimiento y desarrollo cuando se expone a estrógeno ó moléculas similares. En este sentido, el presente trabajo es una revisión bibliográfica de ciertos aspectos relacionados con los REs como estructura, subtipos, distribución e interacción con otras proteínas que determinan su función para establecer su relación con el desarrollo de embriones de mamíferos en la etapa de preimplantación. De esta manera, el conocimiento en forma detallada de los REs, ayudaría a comprender el problema de infertilidad en los mamíferos desde otra perspectiva, y contribuiría en la búsqueda y desarrollo de nuevos fármacos que tengan el efecto beneficioso deseado en un determinado tejido, convirtiéndose en una herramienta de gran valor para la escogencia de las opciones farmacológicas más acertadas, que se traduciría en un gran aporte para la salud. KEY WORDS: Estrogen receptors. Embryos of mammals. Estrogen. Phytoestrogens. Infertility. SUMMARY The estrogen receptors (ERs) belong to the superfamily of nuclear receptors (NRs), known as factors of transcription activated by links, which regulate the specific genes expression and are activated by estrogen or similar molecules to do their different biological effects. Some of estrogen functions are: development of sexual secondary characteristics, behavior of female reproductive cycle, and fertility effects. Besides, it is known that there are similar chemists to the estrogen, as phytoestrogens, which are substances of vegetal origin which chemical structure allows them to join the ERs. Likewise, there has been demonstrated recently that the consumption of plants that contain phitoestrogen as genistein and cumestrol, relates to a reproductive low rate and to embryonic mortality in mammals. It is believed that ER might be present in the embryos including the human beings, being able to exercise a negative effect on his growth and I develop when similar molecules are exposed to estrogen. In this respect, the present work is a bibliographical review of certain aspects related to the ERs as structure, subtypes, distribution and interaction with other proteins that determine his (her, your) function to establish his (her, your) relation with mammals in the stage of preimplantation. Hereby, the knowledge detailed of the ERs, would help to understand (include) the problem of infertility in the mammals form another perspective, and would contribute in the search of choice and development of new medicaments that have the beneficial effect wished in a certain fabric, turning into a tool of great value for the of the most right pharmacological options, which would be translated in a great contribution for the health.

* Médico Cirujano. Profesora de la sección Bioquímica del Decanato de Ciencias de la Salud de la UCLA, Barquisimeto, Venezuela. Julio 2009.

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INTRODUCCIÓN LOS RECEPTORES NUCLEARES Los receptores nucleares (NRs) son una superfamilia de proteínas que funcionan como factores de transcripción activados por ligandos, regulan la expresión de genes específicos1,2, y están implicados en funciones biológicas de desarrollo, diferenciación, reproducción y homeostasis metabólica de organismos eucariotas3. Estos NRs se han conservado durante la evolución4,5 y son clasificados en subfamilias: Los clase I, son receptores de esteroides que incluyen al receptor de progesterona(RP), estrógeno (RE), andrógeno (RA), mineralocorticoide (RM) y glucocorticoide (RG), clásicamente definidos como ligando-dependientes que se homodimerizan para ejercer su función. Los clase II, son conocidos como familia retinoidea – tiroidea, conformada por los receptores de la vitamina D (RVD), los tiroideos (RT), del ácido retinoico (RAR), y el receptor activado proliferador de peroxisoma (RAPP); son ligando independientes con potencial tanto para homodimerizarce como para heterodimerizarce6,7. Finalmente, los receptores de la tercera clase, llamados Orfan, comprenden un grupo de proteínas que comparten secuencias con homologías significativas, para las cuales los ligandos aún no han sido caracterizados8. La estructura molecular típicamente conocida de los NRs es modular, formada por proteínas con cadenas polipeptídicas simples que contienen seis regiones llamadas dominios, que comprenden desde la A hasta la F 9,10. La región A/B, conocida como dominio amino-terminal variable (N-terminal), tiene una función de transactivación hormona independiente (AF-1)11. La región C, altamente conservada, es el dominio de unión al ADN (DBD), contiene dos dedos de zinc (CI y CII), para cumplir su función6 y presenta una secuencia llamada caja-P, que le confiere especificidad para la unión al ADN blanco y que está involucrada en la dimerización de los RNs 12,13,14. El dominio carboxi-terminal, contiene las tres siguientes regiones: la región angular D (Hinge), que funciona como una bisagra flexible y conecta al DBD con LBD, influye en el movimiento intracelular y puede fosforilarse acoplándose con el aumento de la activación transcripcional15,16,17; la región E, conocida como dominio de unión al ligando (LBD), está moderadamente conservada y contiene dos zonas, la primera llamada secuencia de

firma de LBD (Tau) que incluye desde el C-terminal de la hélice 3 hasta la mitad de la 4, la segunda se conoce como hélice 12 y contiene el motivo central de la función de activación (AF2-AD), que es requerido para activar la transcripción y para el reclutamiento de los co-reguladores11,18, ver fig.1.Y finalmente la región F, que está presente sólo en algunos de los RNs, contiene una secuencia variable y su función está relacionada con el efecto agonista de ciertos antiestrógenos5. Las diferencias entre las secuencias de los dominios A/B y F pueden alterar significativamente el mecanismo de acción de los RNs19,20.

Figura 1: Función de transactivación en los NRs.

Fuente: Ribeiro et al, 1995. The nuclear hormone receptor gene superfamily. Annu. Rev. Med. I. Mecanismo de acción de los RNs Los RNs son activados por la unión de ligandos que incluyen sustancias lipofílicas pequeñas como hormonas endógenas, vitaminas A, D y disruptores endocrinos xenobióticos21. Estas moléculas difieren unas de otras tanto en la estructura química como en la función, sin embargo, actúan con un mecanismo similar, viajan por el torrente sanguíneo unidas a proteínas transportadoras, al llegar a las células blanco se disocian y difunden directamente a través de la membrana plasmática, uniéndose a RNs localizados en el citosol celular (RN tipo I), o en núcleo (RN tipo II) 21,.22. Esta unión activa los RNs, promoviendo una serie de eventos que regulan directamente la expresión de genes específicos. Los RNs tipo I que se encuentran inactivos en el citosol, unidos a proteínas de choque térmico (HSP), al unirse al ligando se disocian de la HSP y se convierten en homodímeros, se trasladan hacia el interior del núcleo, y por medio del DBD, se unen a la región promotora del gen blanco ubicada en el ADN, conocida como elemento de respuesta a hormona (ERH). Este acoplamiento favorece la unión de co-activadores o co-represores al LBD, que activan o reprimen la síntesis del ARNm 23.24. De igual manera, los RNs tipo II regulan la transcripción genética y se diferencian en que éstos,



en ausencia del ligando, se encuentran dentro del núcleo como heterodímeros unidos al ADN, y pueden estar formando complejos con proteínas co-represoras. Luego, la unión del ligando produce la disociación del co-represor y atrae proteínas co-activadoras que promueven la síntesis del ARNm 20,22. De esta manera, se conoce que en el mecanismo de acción de los RNs existen moléculas que activan o inhiben la transcripción, y entre éstas se encuentran las proteínas co-reguladoras, que pueden ser activadas por ligandos agonistas o antagonistas. A. Proteínas co-reguladoras La unión de los RNs a los ERH atrae otras proteínas conocidas como co-reguladores de transcripción, que facilitan o inhiben la expresión de genes blancos asociados20,25, por medio de la construcción de puentes que estabilizan la unión de otras proteínas co-reguladoras y a través de la remodelación de la cromatina que hace más o menos accesible la transcripción24,26. De esta manera, la expresión de genes es promovida por la presencia de ligandos agonistas que, unidos a RNs, inducen en ellos una conformación que les permite la unión de proteínas co-activadoras. Éstas, presentan una actividad intrínseca de acetilación de histonas, que modifica la estructura de la cromatina, debilitando la asociación de estas proteínas con el ADN y en consecuencia quedan expuestos residuos específicos que promueven la transcripción genética1,2,19. En contraste, la unión de ligandos antagonistas a los RNs induce una conformación del receptor que une proteínas co-represoras, las cuales atraen histonas desacetilasas (HDACs) que fortalecen la asociación de histonas al ADN, y reprimen la transcripción genética23. B. Agonistas y antagonistas Los ligandos de los RNs pueden producir efectos diferentes en el receptor, los cuales van desde respuestas agonistas, antagonistas hasta agonistas inversas. Esto depende de la estructura química del ligando, del tipo de receptor involucrado y, del tejido que esta siendo afectado21. Las hormonas esteroideas son ligandos endógenos que, al unirse a los RNs los activan, promoviendo la transcripción de genes en

forma natural. Esta estimulación de la expresión genética se conoce como respuesta agonista y puede ser mimetizada por algunos ligandos sintéticos. De esta manera, los agonistas favorecen la unión de co-activadores, a través de un cambio en la conformación del receptor. Existen otros ligandos sintéticos de los RNs que, en ausencia del ligando endógeno, no producen un efecto aparente sobre la transcripción genética. Sin embargo, bloquean el efecto de los agonistas a través de la unión competitiva a los mismos sitios en el RN. Estos ligandos son conocidos como antagonistas, ellos inducen una conformación en el receptor que inhibe la unión de co-activadores y promueve que se unan co-represores. Por otro lado, en ausencia de agonistas, los RNs tienen la capacidad de estimular la transcripción de genes en un nivel bajo, esto es conocido como actividad basal ó constitutiva. Existe evidencia de ciertos ligandos sintéticos que, al unirse a los RNs, disminuyen este nivel basal de actividad, por lo que son llamados agonistas inversos. Cuando un agonista se une al RN, la alfahélice 12 (H12), localizada en el LBD del receptor, se dispone de forma tal que permite la unión de proteínas co-activadoras28. En contraste, los antagonistas ocupan el mismo sitio de unión en el RN, pero ellos poseen una cadena lateral grande, que produce un impedimento estérico en H12 para la unión de proteínas co-activadoras. Esta es la base estructural del mecanismo de acción agonista vs antagonista29. II. Mecanismos alternativos de acción de RNs. Además del mecanismo clásico de acción, existen otras formas que los RNs utilizan para ejercen su función, conocidas como transrrepresión y mecanismo no genómico. En la primera, se produce la desactivación de los RNs debido a la capacidad que tienen éstos de unirse a otros factores de transcripción en el ADN30. En la segunda forma, el blanco molecular para los efectos no genómicos no ha sido concluyentemente demostrado, y se ha hipotetizado que hay variantes de los RNs, las cuales están asociadas a la membrana en vez de estar localizadas en el citosol o en el núcleo. Estas isoformas funcionan a través de



mecanismos alternativos de transducción de la señal, que no involucran la regulación genética31,32. Por lo tanto, en algunos casos, la respuesta a la acción de hormonas sobre los RNs que normalmente tomaba horas antes de ser observable en las células, se realiza por este mecanismo de una manera inmediata, en minutos porque al encontrarse los RNs localizados en la membrana, se omiten una gran cantidad de pasos intermedios que ocurren entre la activación del RN y el cambio en los niveles de expresión de las proteínas. Sin embargo, la manera de acción más común de los RNs es el mecanismo clásico, el cual se caracteriza por la unión directa del receptor al elemento de respuesta a hormona (ERH) en el ADN y, que es conocido como transactivación20. LOS RECEPTORES DE ESTRÓGENO Los receptores de estrógeno (REs) forman parte de la superfamilia de RNs, son activados por estrógenos y por moléculas estructuralmente similares, para ejercer sus diversos efectos biológicos; por lo tanto, son clasificados como receptores RNs clase 1, que actúan como factores de transcripción ligando-dependientes y regulan la expresión genética6,

33,34. En el pasado se creía que el estrógeno ejercía sus efectos a través de un receptor clásicamente conocido como REα. Luego se identificó otra molécula en próstata de rata que contiene dominios estructurales y funcionales comunes al REα y que fue llamada REβ5. Ambas isoformas han sido purificadas y caracterizadas desde diferentes tejidos blanco29 y en diversas especies como rata, ratón, humano, bovino y pollo entre otros4,35. Además, se ha observado que para ambos subtipos del RE, existe un alto grado de conservación interespecies a lo largo de la evolución de los vertebrados4,5,36.37. Por otro lado, se conoce que estos REs se diferencian en su origen genómico, encontrandose al REα localizado en el brazo largo del cromosoma 6 en humanos, mientras que el REβ esta ubicado en la banda q22-24 del cromosoma 14 38,39. La existencia de dos isoformas para el RE podría explicar el porqué de los efectos selectivos de los estrógenos, sugiriendo que éstos radican en el control de diferentes subgrupos de promotores de respuesta para cada subtipo de receptor, lo que implica que se

produzca una expresión diferente de los REs en cada tejido blanco5. I. Estructura y función de los REs Actualmente se conoce que la estructura del REα esta formada por 595 amino ácidos y tiene tres dominios, uno amino-terminal regulador, hipervariable, relacionado con la función de transactivación15, otro central de unión al ADN (DBD), altamente conservado, responsable de la dimerización, especificidad de unión y localización nuclear del receptor, y uno carboxi-terminal de unión al ligando (LBD). En cambio, REβ contiene 530 amino ácidos y es más corto porque le falta una porción del dominio carboxi-terminal, que determina la unión de ciertos antiestrógenos5,6, ver fig. 2. Tanto el REα como el REβ presentan dominios estructurales y funcionales comunes, la más alta homología entre ellos corresponde al DBD (97%), mientras que el LBD presenta una homología menor (55%) 19. Ambos receptores se unen al estrógeno y a los elementos de respuesta a estrógeno (EREs) con alta afinidad40; sin embargo algunas diferencias en su estructura y en la distribución en los tejidos los hacen comportarse en forma distinta con respecto a la función5.

Figura 2: Función de transactivación en los NRs.

Fuente: Ribeiro et al, 1995. The nuclear hormone receptor gene superfamily. Annu. Rev. Med. Hoy es bien conocido, que el REβ ejerce funciones biológicas distintas al REα, incluso ciertas observaciones indican que REβ puede tener efectos opuestos a los del REα41,42,43,44. En este sentido, se ha observado que el REα y REβ varían su expresión durante la proliferación y diferenciación celular, de forma tal que el REα parece ser necesario para el desarrollo básico y crecimiento de tejidos sensibles a estrógeno y el REβ se considera el responsable de la

N-Terminal

Dominio de unión al ADN (DBD)

Dominio de unión al ligando (LBD)



maduración funcional y está involucrado en la inhibición de la proliferación celular41,45. De esta manera, los REs ejercen roles determinantes en el mecanismo de acción de estrógeno. II. Mecanismo molecular de acción de ERs. El estrógeno y ligandos similares circulan en el plasma sanguíneo unidos a proteínas plasmáticas, éstos se disocian para entrar en la célula donde se unen a sus receptores en el citoplasma46. En ausencia de ligandos, los REs están secuestrados en el citosol de las células blanco y son mantenidos en forma inactiva por asociación con proteínas HSP 15,21. La unión del RE con estrógeno o moléculas similares le producen un cambio conformacional que promueve la homo ó heterodimerización del receptor19, facilitando su traslado al núcleo y la unión del mismo con alta afinidad a regiones promotoras ubicadas en el ADN, llamadas elementos de respuestas a estrógeno (EREs)5. El complejo ligando-RE-ADN provoca la unión de co-reguladores que controlan la expresión de genes que responden a estrógeno19. El RE media la transcripción genética a través de dos dominios distintos de transactivación, que están localizados en la región A/B, amino-terminal (AF-1) y en la región E (AF-2), carboxi- terminal del receptor47. Para que se produzca la actividad transcripcional máxima del RE se requiere de ambos dominios; sin embargo, con ciertos promotores AF-1 y AF-2 pueden funcionar independientemente. Además, actualmente se sabe que el dominio AF-1 es independiente de hormona, mientras que AF-2 es hormona-dependiente y recientemente se demostró que la actividad de la región AF-1 del REβ es insignificante comparada con la AF-1 del REα, pero la actividad de AF-2 es comparable para ambos receptores19. En consecuencia, los genes que requieren la activación de ambos dominios presentarán una actividad transcripcional mayor cuando funcionan con REα. También es claro que ciertos ligandos se comportan como agonistas parciales cuando la transactivación es producida sólo a través de AF-1, mientras que cuando trabajan sólo con AF-2 funcionan como antiestrógenos ó antagonistas puros. De esta manera, un mismo ligando puede presentar diferentes efectos dependiendo del tipo de RE presente en el tejido.

IV. Mecanismos alternativos de acción de REs. Además del mecanismo clásico de activación del receptor por medio de la unión directa al ADN, existen otras vías que también pueden activar ambas isoformas y que aumentan la complejidad de la traducción de la señal19. La primera, consiste en la fosforilación dependiente de la hormona, y es importante para la unión del receptor a los EREs. Otra vía es la comunicación cruzada entre diferentes vías de señalización, que también puede promover la activación del RE; así los receptores del factor de crecimiento similar a insulina (IGF) y de Tiroxina quinasa pueden activar el RE a través de la fosforilación directa de residuos específicos. Así mismo, los cambios conformacionales producidos en la estructura del RE por la unión del ligando, permiten la exposición de aminoácidos claves para que se unan proteínas co-activadoras específicas involucradas en la activación transcripcional. De esta manera, cuando un agonista se une al RE, la hélice alfa (H12) del dominio C-terminal en el LBD, se coloca de tal forma que expone el sitio para que se una el coactivador y en consecuencia se aumenta la transcripción. En cambio, al unirse un ligando antagonista que tiene una cadena lateral grande, esto obliga a H12 a disponerse de una manera que produce impedimento estérico imposibilitando la unión de co-activadores y disminuyendo de esta forma la expresión genética29. Otro mecanismo del RE para regular la transcripción es por medio de los elementos de respuesta AP-1, éste depende del subtipo de RE presente y de la interacción directa de esa isoforma con los factores de transcripción c-fos y c-jun de AP-1, los cuales regulan genes involucrados en la proliferación, diferenciación, motilidad celular y apoptosis48. Es importante recordar que el RE no actúa solo en la transcripción genética, requiere de proteínas co-regulatorias que se encuentran en las células y juegan un papel importante como intermediarios de la señalización activando ó reprimiendo la expresión de genes. Generalmente los co-activadores tienen la actividad intrínseca de acetilación de la histona asociada con un aumento de la actividad transcripcional y los co-represores poseen actividad



desacetilasa, la cual reprime la expresión genética almacenando la cromatina en un estado más condensado19. Debido a que los REs responden a la hormona con la expresión de genes blanco, los REs son considerados como factores determinantes en el mecanismo de acción de estrógeno, y ejercen su acción tanto en la transcripción como en la traducción de la señal33. HORMONAS ESTEROIDEAS Las hormonas esteroideas son pequeñas moléculas hidrofóbicas de naturaleza lipídica, que presentan estructuras químicas diferentes derivadas de un núcleo primario conocido como el anillo de ciclopentanoperhidrofenantreno, el cuál puede estar modificado por distintos sustituyentes, insaturaciones o cadenas laterales que le confieren diversidad funcional49. Sin embargo, estas moléculas tienen un mecanismo similar de acción, por el cual difunden a través de la membrana plasmática de células blanco y se unen a proteínas receptoras intracelulares21, que activan la transcripción de genes específicos, dando respuesta a estímulos neuro-endocrinos relacionados con el crecimiento, desarrollo tisular y homeostasis corporal de organismos animales2. Entre las hormonas esteroideas conocidas se encuentran los progestágenos representados por la progesterona, éstos son los precursores de todas las demás hormonas esteroideas y su función principal es regular los procesos producidos durante el embarazo51; los glucocorticoides, y entre ellos cortisol y corticosterona, son los encargados de estimular la gluconeogénesis y de suprimir reacciones inflamatorias, a dosis farmacológicas; los mineralocorticoides como aldosterona, regulan el equilibrio iónico mediante la reabsorción de Na+, Cl- y HCO3-

en el riñón; los andrógenos representados por androstenediona y tetosterona, son los responsables del control de la masculinización, así como del desarrollo y mantenimiento de las características sexuales secundarias masculinas y, los estrógenos como estrona, estriol y estradiol inducen la síntesis de enzimas específicas del metabolismo de carbohidratos y lípidos, fomentan el proceso de feminización favoreciendo el desarrollo de los caracteres sexuales femeninos, y además participan en la regulación del ciclo menstrual y en el mantenimiento de la gestación49,50.

I. Biosíntesis de las hormonas esteroideas. Todas las hormonas esteroideas son sintetizadas a partir del colesterol15 y los principales órganos implicados en la síntesis son la glándula suprarrenal, las gónadas y la placenta en hembras gestantes. En consecuencia, la esteroidogénesis se realiza en células que se encuentran en la corteza suprarrenal, en la teca interna y granulosa de los ovarios, y en las células de Leydig y Sertoli de los testículos, desde donde se capta el colesterol que es transportado por la circulación dentro de lipoproteínas plasmáticas (LDL y HDL) y luego se utiliza como sustrato para la síntesis de esteroides51,53. Sin embargo, cuando se presentan dificultades en el acceso de las lipoproteínas, las células esteroidogénicas a partir de acetato, pueden sintetizar el colesterol necesario de novo, para la obtención de las hormonas esteroideas15. Existe evidencia suficiente que sugiere que la fuente principal de colesterol para la esteroidogénesis son las lipoproteínas, las cuales contienen un núcleo lipídico rodeado de proteínas54, que al ser reconocidas por receptores de la membrana celular, entran en las células por endocitosis y se fusionan con lisosomas que degradan las proteínas y desesterifican el colesterol, quedando de esta manera libre y con la capacidad de inhibir su propia síntesis por la célula55. Luego el colesterol es re-esterificado y almacenado en gotitas lipídicas en el citoplasma y permanece así hasta que exista la demanda de cualquiera de las hormonas esteroideas y se promueva la formación de las mismas52. Para la producción de estas hormonas el colesterol debe ser nuevamente desesterificado, extraído de las gotas lipídicas y transportado por una proteína (SCP, sterol carrier hormonal) hasta la membrana interna de la mitocondria donde comenzará la síntesis hormonal, después de una señal emitida por la hormona luteinizante (LH) 51,52. El primer paso en la síntesis de las hormonas esteroideas es la escisión de la cadena lateral del colesterol a través de un complejo multienzimático conocido como familia de citocromos P450, que incluye la P450scc (side chain cleavage), que es una desmolasa encargada de hidroxilar la cadena lateral en los carbonos (C) 20 y 22, para posteriormente clivarla y formar ácido isocaproico y pregnenolona; Además, contiene otras proteínas como la



adrenoxina y una flavoproteína (NADPH: adrenoxin reductasa) que median esa transformación15,51. Las LDL son reconocidas por receptores de la membrana celular, entran en las células por endocitosis y se fusionan con lisosomas que degradan las proteínas y desesterifican el colesterol. La pregnenolona es el precursor de todas las hormonas esteroideas en los mamíferos, y su formación a partir del colesterol es el paso limitante en la velocidad de síntesis de las hormonas esteroideas15,21,56. Una vez sintetizada la pregnenolona puede seguir dos rutas, dependiendo del lugar donde se secrete, cuando se trata de las células de la granulosa y las lúteas, ésta se transforma por medio de la 3-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3βHSD) en progesterona, proceso que ocurre en el retículo endoplasmático donde se produce una deshidrogenación de C3 que lo oxida a cetona, seguido de una isomerización del doble enlace de C5-C6 a C4-C5. En cambio, en la teca interna a través de la 17α-hidroxilasa se convierte en 17α-hidroxipregnenolona, y luego por una segunda oxidación en C17 desprende la cadena lateral y forma dehidroepiandrosterona (DHEA) un esteroide C19 precursor de andrógenos y estrógenos52,57. La progesterona se obtiene con el mismo mecanismo en la corteza suprarrenal que en el ovario. La transformación de esta hormona esteroidea en otras se produce a través de una serie de reacciones que implican la hidroxilación en C-21 por una enzima de la corteza suprarrenal, para formar 11 – desoxicorticosterona, seguida por otras dos hidroxilaciones en C11 y C18 para formar primero corticosterona y luego 18-hidroxicorticosterona; y finalmente una deshidrogenación en C18 produce un aldehído conocido como aldosterona, representante de los mineralocorticoides58. Por otro lado, la progesterona se hidroxila en C-17 y sintetiza el precursor de todos los demás esteroides llamado 17α-hidroxiprogesterona, ésta sufre dos hidroxilaciones en la corteza suprarrenal, una en C21 forma el 11-desoxicortisol y otra a través de la 11β-hidroxilasa lo transforma en cortisol, un glucocorticoide. La ACTH hipofiisiaria es la reguladora primaria tanto para la síntesis de los mineralocorticoides como de los glucocorticoides49. Para los andrógenos existen varias vías alternativas que favorecen su síntesis, la más importante comienza desde la pregnenolona que forma 17-α hidroxipregnenolona, seguido por

dehidroepiantrosterona, después androstenediona, precursor de andrógenos y de estrógenos, y para finalizar ésta última se transforma en tetosterona por medio de la 17 – hidroxiesteroide deshidrogenasa, enzima que reduce el grupo ceto en C17 y también convierte estrona a estradiol. Por otro lado, la pregnenolona puede transformarse en progesterona, y posterior a una hidroxilación formar la 17 α-hidroxiprogesterona que sufre una ruptura en C-17 y produce la androstenediona que finalmente forma tetosterona. Ésta, debe movilizarse desde las células de la teca donde se origina hacia las de la granulosa donde se transforma en estrógeno, luego de una secuencia de reacciones que incluye la síntesis de 19 – hidroxitetosterona y 19-oxotetosterona, esta última se convierte en 17 β-estradiol por medio de la aromatasa que actúa sobre el anillo A de la molécula y lo aromatiza. La regulación de la síntesis de estrógenos y andrógenos depende tanto de la LH como de la FSH40. Todas estas hormonas después de ser sintetizadas, no se almacenan para su liberación, sino que se secretan a la circulación sanguínea para ser distribuídas por todos los tejidos corporales y dar respuesta a estímulos del cerebro49,50. II. Transporte, metabolismo y excreción de las hormonas esteroideas. Por su carácter lipofílico las hormonas esteroideas son insolubles en el plasma, por lo tanto, una vez sintetizadas y secretadas a la circulación general requieren unirse a proteínas plasmáticas específicas que las transportan por la sangre y otros fluidos extracelulares hasta la periferia de las células blanco21,59. Entre las proteínas transportadoras se encuentra la transcortina ó globulina enlazante de corticoesteroides (CBG), que es una glicoproteína con alta afinidad por el cortisol, y que también transporta progesterona, desoxicorticosterona y corticosterona. Asimismo, la globulina enlazante de hormonas sexuales (SHBG) se encarga de transportar tetosterona y estradiol, sin embargo, en la hembra gestante, los estrógenos son transportados tanto en el feto como en la madre por la α-fetoproteína que se produce en el hígado fetal, con la que tienen alta afinidad. Por otro lado, el 50 por ciento de la aldosterona circula libre en plasma y el resto unido a albumina49. De esta manera, las hormonas esteroideas circulan asociadas a proteínas



para asegurar su permanencia en la sangre y aumentar así la probabilidad de llegar a los tejidos blancos. El catabolismo de las hormonas esteroideas se lleva a cabo en el hígado y en el riñón, aunque los mamíferos carecen de la capacidad de degradar por completo los esteroides50. Sin embargo, en el organismo animal se producen una serie de reacciones, en las cuales la mayoría de estas hormonas y sus metabolitos se conjugan por medio de sus grupos hidroxilo con glucouronato o ésteres de sulfato y se transforman en derivados hidrosolubles más polares, lo que facilita su eliminación por la orina; aunque una pequeña fracción de éstos aparece en las heces debido a que pueden pasar por la bilis15,51. De esta manera, el metabolismo de la tetosterona y androstenediona se realiza por reducción del doble enlace C4-C5 y formación de 17-cetosteroides que aparecen en la orina conjugados con glucuronato o sulfato. En forma similar se metabolizan los estrógenos, siendo sus productos finales 2-metoxiestrona y estriol; asimismo la progesterona forma sus productos pregnandiol y pregnantriol y los elimina conjugados con ácido glucurónico. La determinación cuantitativa de estos metabolitos en la orina permite conocer la velocidad de la tasa de recambio de las hormonas esteroideas49. III. Mecanismo de acción hormonal. En general las hormonas esteroideas controlan el metabolismo a nivel génico, por lo tanto, para ejercer su acción se disocian de las proteínas transportadoras, atraviesan la membrana celular por difusión simple y se unen a receptores intracelulares de naturaleza proteica, que pueden estar localizados en el citoplasma o en el núcleo de la célula15. Esta unión los transforma y activa aumentando 10 veces su afinidad por el ADN y promueve que estos complejos hormona-receptor interaccionen con regiones específicas del genoma denominados elementos de respuesta a hormona (ERH) para regular la transcripción de genes próximos2,50. Sin embargo, las hormonas esteroideas además de actuar a nivel de la regulación génica, pueden también interactuar con sitios de la membrana plasmática directamente como se ha observado en algunos tipos celulares49. Los efectos hormonales que se producen a través de los receptores de membrana tienden a ser

de corta duración, y constituyen respuestas ante demandas fisiológicas rápidas y urgentes, e incluyen una activación o inhibición de enzimas preexistentes50. En cambio, los efectos génicos de estas hormonas producen cambios a largo plazo, desencadenando repuestas biológicas mediadas por la interacción con el ADN, lo que modifica la expresión genética e induce a la síntesis de enzimas específicas u otras proteínas49. ESTRÓGENO Y MOLÉCULAS SIMILARES El estrógeno es una hormona esteroidea producida principalmente en ovarios y testículos, su estructura es un anillo con 18 átomos de carbono llamado estrano, el cuál se origina del colesterol. Existen tres tipos de esta molécula que son sintetizadas por el organismo animal conocidas como el β-estradiol, que se produce en mayor cantidad durante la vida, y la estrona y estriol, que son importantes durante el embarazo52,60,61. I. Rol del estrógeno en el organismo

El estrógeno está relacionado con procesos de crecimiento, desarrollo y diferenciación celular, así como con el funcionamiento de tejidos blanco incluyendo el sistema reproductivo con las glándulas mamarias, útero, vagina y ovarios en hembras, y testículos, epidídimo y próstata en machos5,63.

Otras funciones importantes de esta hormona son el mantenimiento de la densidad ósea, la protección contra osteoporosis y se le atribuye un rol cardioprotector, por sus grandes efectos sobre los lípidos sanguíneos5. En el cerebro, el estrógeno regula el comportamiento reproductivo, la producción y liberación de gonadotrofinas desde la glándula pituitaria, y también cumple un papel en el enlentecimiento de los procesos destructivos que conducen a demencia56,62.

Asimismo, se relaciona al estrógeno con el desarrollo e implantación de embriones, porque se ha encontrado en el ambiente uterino, donde actúa directamente sobre el embrión. Por lo tanto, la eliminación de esta hormona en hembras preñadas produce tanto retardo en el desarrollo embrionario como inhibición de la implantación19. II. Producción de estrógenos

La producción de estrógenos por el ovario varía en las diferentes etapas de la vida de una hembra.



Para la síntesis de esta hormona, las células de la teca interna y de la granulosa que forman parte del folículo ovárico tienen funciones complementarias. En este sentido, las células de la teca interna contienen receptores para LH, que promueven la formación de AMP-cíclico, el cual regula la actividad enzimática que permite la transformación del colesterol en testosterona52,58. De igual manera, las células de la granulosa presentan receptores para FSH y aumentan la concentración del AMP-cíclico que estimula la síntesis de aromatasa, enzima que realiza la oxidación del C19 de la testosterona, aromatiza su anillo A y reduce el grupo 3-ceto a hidroxilo convirtiéndola en estradiol. De esta manera, los andrógenos son precursores obligados para la síntesis de estrógenos15. Después de la menopausia, el ovario continúa produciendo hormonas, predominantemente andrógenos, que junto con los de origen suprarrenal proporcionan el sustrato necesario para la transformación extraovárica de los andrógenos en estrógenos, los cuales son muy importantes para cumplir diferentes funciones en el organismo39. III. Transporte del estrógeno en la sangre y su biodisponibilidad. Los estrógenos, al igual que las demás hormonas esteroideas, son insolubles en el agua, por tal razón se encuentra en forma libre sólo un 1 a 2% del total presente en el plasma sanguíneo, este porcentaje es el que atraviesa las membranas de las células para actuar sobre sus receptores intracelulares49,56. La mayor parte del estradiol circula unido a dos proteínas transportadoras, que son la albúmina plasmática y una globulina específica para el transporte de estas hormonas sexuales, la SHBG; ellas actúan como reservorio, liberando los estrógenos a medida que se van utilizando por las células. El estradiol se une a estas proteínas con distinta afinidad, y lo hace en mayor medida a la albúmina39, asimismo, la producción hepática de SHBG y su concentración plasmática dependen de varios factores hormonales. Así, los estrógenos aumentan la SHBG, mientras que los andrógenos la disminuyen, de modo que en las mujeres premenopáusicas sus valores son superiores a los varones49,58.

IV. Metabolismo y eliminación de estrógenos Las hormonas esteroideas se metabolizan en el hígado y en el riñón. De esta manera, el estrógeno circulante en el hígado, por medio de la enzima hidroxiesteroide deshidrogenasa se convierte en estrona, que reingresa a la circulación y gran parte de ella se metaboliza a hidroxiestrona, que luego se convierte en 2 ó 4-hidroxiestrona o en estriol, que es un estrógeno catecol y mediante la catecol-0-metiltransferasa se convierten en los compuestos 2-metoxi y 4-metoxi, siendo sus productos finales 2-metoxiestrona y estriol51,56. Aunque se conoce que los mamíferos no tienen la capacidad de degradar las hormonas esteroideas, igualmente se sabe que en estos animales ocurre una serie de reacciones por medio de las cuales las hormonas y sus metabolitos se conjugan con glucouronato o ésteres de sulfato por medio de sus grupos hidroxilo y se transforman en derivados hidrosolubles más polares, para ser eliminados por la orina, y una parte de ellos pasan por la bilis y son excretados en las heces15,49. De esta forma la estrona remanente, se conjuga para formar sulfato de estrona, y estriol, el cual se convierte principalmente en estriol 3-sulfato-16-glucurónido antes de su excreción por el riñón52. El hígado también conjuga los estrógenos para formar productos conjugados como los glucurónidos y sulfatos; de los cuales una parte se eliminan con la bilis, y la otra pasa a la orina. Además, en el hígado también se produce la estroproteína; que es la forma como los estrógenos circulan principalmente en los líquidos extracelulares. De esta manera, el hígado cumple un papel muy importante en el metabolismo de los estrógenos52,62. V. Mecanismo de acción Como se explico anteriormente, los estrógenos median sus efectos a través de la unión a proteínas nucleares conocidas como receptores de estrógeno. Antes de entrar a un órgano blanco para ejercer su acción, los estrógenos se disocian de la proteína que lo transporta por la sangre y se unen a los REs, los cuales alteran su conformación y van a sitios específicos del ADN llamados ERE, activándose de esta manera la transcripción de genes específicos.

http://www.monografias.com/trabajos12/elproduc/elproduc.shtml



VI. Moléculas similares al estrógeno En la naturaleza se encuentran compuestos similares al estrógeno en su estructura como algunos andrógenos, estrógenos ambientales y fitoestrógenos que son capaces de unirse a los REs y de mimetizar sus efectos; asimismo existen moléculas sintéticas que al unirse a estos receptores presentan actividad estrogenizante. Sin embargo, se conocen otras sustancias que presentan actividad antiestrogénica cuando se unen a REs y algunos de estos compuestos pueden presentar efectos combinados, estrogénicos y antiestrogénicos que dependen de la célula, tejido ó especie donde se encuentren específicamente19,64. Actualmente se conocen centenares de compuestos sintéticos con actividad estrogenizante, que han sido usados con diversos fines, entre éstos se encuentra el dietilestilbestrol, que es un ejemplo de un agonista hormonal, que se une al RE y remeda la acción de la hormona endógena. Este compuesto es tres veces más potente que el 17-β-estradiol, que a su vez es 10 veces más potente que otros estrógenos naturales5. El dietilestilbestrol fue utilizado ampliamente para estimular el crecimiento del ganado bovino, hasta que se comprobó que era cancerígeno. Asimismo, noretinodrel y mestranol son estrógenos sintéticos que combinados con progesterona son usados para elaborar anticonceptivos orales58. Además, existen moléculas como el tamoxifeno que se unen a los REs pero no activan los genes de respuesta estrogénica por lo que actúan como antagonista de los estrógenos. Asimismo, otros compuestos conocidos como moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs) se unen al ER, alteran su conformación y facilitan la unión de proteínas co-regulatorias que activan o reprimen la transcripción de genes blancos del estrógeno. Estos SERMs pueden exhibir actividad tanto como agonistas completos ó como antiestrogénicos puros38,41. Por otro lado, existen los fitoestrógenos, que son un grupo de diversos compuestos no esteroideos que se encuentran presentes de forma natural en muchas plantas65,66. Ellos poseen un sistema de anillos similar a los estrógenos y son capaces de unirse a los REs67. En este sentido, se ha demostrado que el consumo de ciertas plantas que contienen fitoestrógenos se relaciona con una baja tasa

reproductiva, y con mortalidad embrionaria en mamíferos68,69,70. De este modo se ha observado, que algunos mamíferos presentan fallas en la reproducción cuando consumen ciertas leguminosas y otros vegetales con altos niveles de fitoesteroides59,72,73. Así algunas plantas pueden producir desórdenes en el funcionamiento de la mayoría de los procesos reproductivos, que van desde la gametogénesis, fecundación y gestación hasta llegar a comprometer la supervivencia neonatal71,73,74. Asimismo, se conoce que el consumo de Trifolium subterraneus, que es una planta altamente estrogénica, desencadena el síndrome conocido como enfermedad del trébol o "clover disease"; ésta afección clínica es la más severa producida en ovejas, incluye bajas tasas de gestación, prolapso del útero y distocia en las hembras72,73. Pero también puede producir infertilidad subclínica temporal, que normalmente se resuelve al mes de retirar el alimento ó sufrir infertilidad permanente al exponerse al tóxico durante periodos prolongados73. De igual manera se conoció que en una granja las vacas que consumieron cierta leguminosa llamada Medicago Sativa, la cual contiene altos niveles de fitoestrógenos (cumestrol), tuvieron efectos negativos en su fertilidad75, y posteriormente un estudio determinó mortalidad temprana en embriones de vacas, que presentaban alto contenido de estrógeno circulante asociado con la dieta consumida en el momento de la inseminación76. Asimismo, estudios experimentales realizados a la genisteína han demostrado que ésta funciona como un antiestrogeno, disminuyendo la captación del estradiol uterino en modelos animales77. Igualmente, otros investigadores afirman que esta molécula tiene un comportamiento interesante, mostrando efectos estrogénicos y antiestrogénicos dependiendo de su concentración en líneas celulares humanas79. En el mismo orden de ideas, Tham et al 1998, señala que los fitoestrógenos tienen estructura similar a los estrógenos y se han encontrado unidos a REs80 y Murkies, explicó que no se conocían bien las diferencias en la sensibilidad entre especies, a los fitoestrógenos, aunque se sospechan diferencias en cuanto al receptor estrogénico66. De igual manera, Casanova en 1999 investigó los efectos de los fitoestrógenos presentes en la dieta de



las ratas Sprague-Dawley, relacionándolos con el desarrollo y las interacciones in vitro de genisteína y daidzeína con ERα y ERβ, encontrando que altas cantidades de fitoestrógenos, ingredientes naturales de las dietas de roedores, pueden afectar negativamente el desarrollo de las ratas; y además, actúan como agonistas completos tanto del REα como del REβ, ejerciendo efectos aditivos al estradiol in vitro78. De esta manera se puede concluir, que fitoestrógenos como genisteína y cumestrol, presentan actividad estrogenizante debido a que su estructura química les permite unirse a los REs. Estas moléculas tienen una afinidad significativamente alta por REβ, el cual se conoce que esta relacionado con la disminución en la proliferación celular, en consecuencia se cree que este receptor podría estar presente en el embrión y ejercer un efecto negativo sobre el crecimiento y desarrollo embrionario. EL DESARROLLO EMBRIONARIO Y ERs. Luego de la fecundación, el huevo sufre una mitosis y puede contarse cada célula individual hasta la cuarta división, y el embrión de acuerdo con su número de células se denomina embrión de una célula, de dos, cuatro y así sucesivamente hasta contar 16 células; cuando pasa de este número es llamado mórula por su parecido con una mora. Más adelante en el desarrollo, la mórula se hace compacta y forma una cavidad blastocitaria y en ese momento lleva el nombre de blastocisto; y finalmente la cavidad se expande y el embrión eclosiona, se libera de su zona pelúcida designándose como blastocisto eclosionado81. Así de acuerdo con sus características estructurales, las mórulas y blastocistos son clasificados en: Mórula: En esta etapa las células del embrión son difíciles de observar en forma individual y la masa celular ocupa la mayor parte del espacio perivitelino. Mórula compacta: Se designan con este nombre, cuando las blastómeras forman una masa compacta que ocupa del 60 al 70% del espacio perivitelino, el cual en este estadío se encuentra de mayor tamaño que en la etapa anterior. Blastocisto temprano: El embrión en este estadío presenta una cavidad blastocitaria y se muestra con la apariencia de un anillo donde se reconoce una parte más voluminosa y oscura, que corresponde al macizo celular interno y otra parte más delgada y brillante que forma el trofoblasto. Blastocisto: En esta etapa, el trofoblasto se separa más de la masa celular interna y esta última se

oscurece aun más, de forma tal que se diferencian claramente las dos regiones en este momento. Asimismo, la cavidad del blastocisto llega a expandirse hasta ocupar casi totalmente el espacio perivitelino. Blastocisto expandido: Se denomina así cuando la cavidad del blastocisto se hace más evidente, el embrión ha adquirido un tamaño de 1,2 a 1,5 veces mayor que en el estadío anterior y el grosor de la zona pelúcida ha disminuido en un tercio. Blastocisto eclosionado: Se reconoce con este nombre cuando la cavidad del blastocisto se ha expandido por completo y las células embrionarias rompen la zona pelúcida dejándolo libre o eclosionado. La relación entre la edad del embrión y su estado de desarrollo, así como el control del genoma embrionario después de la fecundación dependen de la especie. Y se conoce que una vez fecundado, el ovocito posee una reserva sustancial de nutrientes y su desarrollo, al igual que la síntesis de proteínas está dominado por el genoma y ARN maternos. Este control disminuye cuando el embrión ha alcanzado el estado de 8 células, presentándose una caída notable en la síntesis proteica hasta que tiene 16 células, y a partir de ese momento se aumenta en forma creciente la síntesis de proteínas bajo el control del genoma embrionario81. I. El RE en el desarrollo de embriones de mamíferos Existe evidencia de que el estrógeno embrionario es un factor que controla el desarrollo de los embriones en la fase de preimplantación (EPI). Estudios previos han demostrado como embriones de ratón de 4 a 8 células, sometidos a diferentes concentraciones de antiestrógeno sufren un bloqueo completo del desarrollo embrionario hacia el estado de blastocisto (100%). Estos resultados sugieren que el desarrollo de los EPI depende del estrógeno, el cual se sintetiza en el mismo embrión y se comporta como un factor controlador durante el desarrollo embrionario preimplantación82. En tejidos diana normales para estrógeno, la acción del mismo es mediada a través del RE y depende de las células que contienen el RE y de los componentes específicos para la transcripción genética mediada por estrógeno. Asimismo, el sitio de acción del estrógeno en los organismos en



desarrollo está determinado por la localización celular y la distribución de los REs en el tejido. Hasta 1993, no había evidencia concluyente de que los REs estuvieran presentes en los EPI. Sin embargo, existían reportes que demostraban que los REs se encontraban en blastocistos de conejo, y que los estrógenos eran usados para inducir la implantación en ratones; pero se desconocía si los estrógenos actúaban a través de los REs en el embrión o por medio del útero materno. Por otro lado, se creía que los REs podían estar presentes en etapas tempranas del embrión, pero que sus niveles eran muy bajos e indetectables con los métodos usados para esa época83. Basados en lo anterior, Hou y Gorski usaron las técnicas de Reacción en Cadena de la Polimerasa-Transcripción Reversa (RT-PCR) para obtener el ARNm del RE, encontrándolo tanto en ovocitos como en huevos fertilizados de ratón de una y dos células, luego el nivel del mensaje observado por ellos comenzó a declinar y su nivel más bajo se alcanzó en el estado de cinco a ocho células42. De esta manera, el ARNm del RE no fue detectable en el estado de mórula pero reapareció en el estado de blastocisto. Se ha demostrado que la síntesis del ARNm para el RE en el blastocisto ocurre en el momento de la implantación, cuando el estrógeno es necesario. En consecuencia, la expresión embrionaria de los genes del RE, sugiere una posible necesidad funcional de este receptor en esa etapa del desarrollo y provee una base para determinar el papel directo del estrógeno en los EPI. Aunque se reconoce el estrógeno como esencial para el desarrollo embrionario y mantenimiento del embarazo, aún no es claro si este tiene un papel directo sobre los embriones. Se sabe que la función del mismo es mediada a través del RE y se ha determinado y comparado la presencia del ARNm del RE en embriones de ratón, rata, conejo y cochino en diferentes etapas del desarrollo preimplantación, usando RT-PCR. Asimismo, se ha observado por medio de un análisis inmuno histoquímico, la presencia de la proteína del RE en ovocitos y en embriones de una a cuatro células. Sin embargo, la cantidad de proteína del RE en el estado de blastocisto estuvo todavía por debajo del límite de la detección, pero la presencia de su ARNm en blastocisto sugiere que el estrógeno puede comenzar a actuar directamente sobre los embriones de cerdo en esta etapa, y provee una base

para determinar el papel directo del estrógeno en EPI de cerdo84. Para entender los posibles roles del estrógeno durante la embriogénesis temprana, también se examinó la expresión tanto de REα como REβ, en ovocitos de ratón y en EPI por RT-PCR, y luego se determinó la expresión de la proteína de repuesta a estrógeno. De este modo, el ARNm de REα fue detectado en ovarios completos, en complejos cúmulo-ovocitos, en ovocitos denudados y en embriones de dos y cuatro células, mientras que no fue detectado en embriones de ocho células, sin embargo, reapareció en mórula y blastocisto. El ARNm de REβ, fue detectado de manera similar a REα, excepto por la ausencia del ARNm del REβ en mórula. La proteína del ARNm fue detectada en ovarios completos, complejos cúmulo-ovocitos, en embriones de cuatro células, en mórula y blastocistos. La expresión estado específica de REα y REβ junto con la presencia de la proteína del RE en etapas tempranas del EPI puede indicar los posibles roles fisiológicos del estrógeno en la embriogénesis temprana85. De igual forma, se determinó la distribución del REα y REβ en el tejido de la rata y se conoció el nivel relativo de la expresión, encontrándose que la expresión de estos REs, va de moderada a alta en útero, testículo, pituitaria, ovario, riñón, epidídimo, y adrenal para REα; y próstata, ovario, pulmón, vejiga, cerebro, útero y testículo para REβ5. CONCLUSIONES El modelo clásico de acción del RE sugiere que éste al unirse a la hormona es capaz de activar la transcripción de genes que participan en el control del crecimiento y proliferación celular. Han sido identificados dos REs, el REα y el REβ, que se unen a estrógeno y actúan en conjunto con una serie de proteínas co-activadoras y/ó co-represoras en la transcripción genética para que el estrógeno pueda cumplir sus diferentes funciones en los tejidos blanco, incluyendo el desarrollo de características sexuales secundarias, el comportamiento del ciclo reproductivo femenino, así como los efectos sobre la fertilidad. Además del mecanismo clásico de acción de los REs, existen efectos “no genómicos” mediados por los mismos, que se realizan a través de receptores presentes en la membrana y que muestran una



respuesta más rápida. La existencia de receptores tanto nucleares como de membrana al mismo tiempo, es común en diversos tipos celulares y muy probablemente estas dos vías de señalización convergen para ejercer el control de distintos procesos celulares. Por otro lado, conocer que existen compuestos de origen vegetal, como los fitoestrógenos, que son moléculas similares al estrógeno y cuya estructura química les permite unirse a los REs, y saber asimismo, que el consumo de estos vegetales está relacionado con una tasa reproductiva baja y con mortalidad en embriones de mamíferos, nos aporta datos interesantes que sugieren la presencia del REβ en los embriones de mamíferos superiores ejerciendo un efecto negativo sobre su crecimiento y desarrollo cuando se expone a estrógeno ó moléculas similares, lo cual podría estar relacionado con problemas de infertilidad en estos mamíferos incluyendo al ser humano. De esta manera, el conocimiento del RE a nivel molecular y el rol que cumple en el organismo de los mamíferos, lo hace una herramienta de gran valor para la escogencia de las opciones farmacológicas más acertadas. Igualmente, el conocer en forma detallada al RE desde el punto de vista de su estructura, subtipos, distribución e interacción con otras proteínas que determinan su función, puede permitir el desarrollo de nuevos fármacos que tengan el efecto beneficioso deseado en un tejido determinado y con muy pocos o ningún efecto secundario para el organismo, lo que se traduciría en un gran aporte desde el punto de vista de salud RECOMENDACIONES La información obtenida por medio de la presente revisión sugiere que existe una relación entre los niveles elevados de estrógeno en el ambiente uterino, la ingesta de vegetales que contienen fitoestrógenos y los problemas de fertilidad observados en hembras de mamíferos, donde se podría incluir a la mujer. Entendiendo que el REβ es quién está relacionado con la disminución de la proliferación celular, y que su presencia en el embrión podría disminuir su crecimiento y desarrollo cuando está expuesto a altos niveles de estrógeno o de agonistas similares a esta molécula; y conociendo además que actualmente se ha puesto en moda el consumo de vegetales que

contengan fitoestrógenos para prevenir el cáncer, se cree necesario realizar estudios que permitan establecer de manera experimental si el REβ está presente en embriones de mamíferos superiores y que los resultados de éstos puedan ser extrapolados al embrión humano. Asimismo, se recomienda hacer investigaciones que demuestren el efecto beneficioso y/ó perjudicial del consumo de vegetales con fitoestrógenos en mamíferos tanto relacionados con la salud en general como con la fertilidad. BIBLIOGRAFÍA 1. LAUDET, V. 1997. Evolution of the nuclear

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