Receptores del antígeno y moléculas accesorias

TCR

• Respuesta Inmunitaria: Reconocimiento específico del Ag por LT, la adhesión estable de LT-CPA, y la transducción de señales activadoras a LT.

• LT reconocen aa de moléculas de MHC propio y aa de Ag presentados por CPA.

• Las señales de TCR son transducidas por proteínas invariables denominadas CD3 y ζ, que están unidas de manera no covalente al receptor del Ag para formar el Complejo TCR.

Moléculas accesorias

• Facilitan la transmisión de señales por el complejo TCR,

• Proporcionan “segundas señales” para la activación total,

• Adhesión para estabilizar la unión LT-CPA y permitir que TCR esté unido al Ag el tiempo suficiente para transducir las señales necesarias,

• Regulan la migración de LT

TCR αβ• El receptor de Ag de LT CD4+ y CD8+ es un

heterodímero formado por dos cadenas polipeptídicas transmembranales, denominadas α y β, unidas de forma covalente entre sí mediante puentes disulfuro.

• Cada cadena α y β está constituida por un dominio variable N-terminal parecido al de Ig, un dominio constante, una región transmembranal hidrófoba y una pequeña región citoplásmica.

TCR y Ig

• Estructura similar, pero TCR no se produce en forma secretada ni realiza funciones efectoras por sí mismo.

• Las cadenas de TCR no experimentan cambios en la región C (isotipo) ni maduración de afnidad.

• La afinidad de TCR por péptido-MHC es baja, mucho menor que Ag-Abs.

Proteínas CD3 y ζ del complejo TCR

• CD3 está formada por 3 proteínas: γ, δ y ε, homólogas. Las regiones N-term forman parte de la superfamilia de las Ig.

• Estas moléculas son idénticas en todos los LT independientemente de su especificidad (transducción de señales, no reconocimiento de Ag)

• Dominios citoplásmicos tienen una copia de ITAM (copia conservada.

• ζ en su región citoplásmica tiene 3 ITAM

Funciones de CD3 y ζ

• Después del reconocimiento del Ag, el acontecimiento intracelular más temprano en LT es la fosforilación de Tyr de ITAM de CD3 y ζ por cinasas como Src, Lck y Fyn.

• Las fosfotirosinas sirven como puntos de anclaje para proteínas adaptadoras y para Tyr cinasas con dominios de homología Src (SH2). ZAP-70, activa vías de transducción de señales que producen modificaciones en la expresión génica en LT.

TCR γδ• Se expresa en un pequeño número (menos de 5%)

de linfocitos que no expresan αβ. • No expresan CD4 ni CD8.• Generalmente son abundantes en tejidos

epiteliales.• NO reconocen Ag peptídicos asociados a MHC, ni

están restringidos por MHC. • Algunos reconocen pequeñas moléculas

fosforiladas presentes en micobacterias. • Su diversidad limitada indica que sus ligandos son

conservados.

Correceptores de LT

• Proteínas de membrana que potencian la transmisión de señales del TCR.

• Se unen a las moléculas del MHC (complejo péptido-MHC).

• Los receptores coestimuladores activan LT pero reconocen moléculas en las CPA que no forman parte del complejo péptido-MHC.

CD4 y CD8

• Glucoproteínas de LT que se unen a regiones no polimorfas de MHC.

• Los linfocitos maduros expresan una u otra, NO las dos.

• Fortalecen la unión LT-CPA• CD4 se une con dominio N-term al dominio β2

no polimorfo de MHC clase II.• CD8 se une con dominio N-term al dominio α2

no polimorfo de MHC clase I.

Receptores de la familia CD28

• CD28 proteína transmembranal que transduce señales para activar LT vírgenes.

• LT y LB necesitan DOS señales extracelulares diferentes para iniciar su proliferación y diferenciación a células efectoras.

• Señal 1: Unión de Ag a receptor de Ag (asegura la especificidad)

• Señal 2: Moléculas coestimuladoras

Receptores de la familia CD28• Los coestimuladores mejor definidos para LT son

dos proteínas: B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) expresados en DC, MQ y LB.

• Son reconocidos por receptores específicos de LT CD28

• Unión de B7 de CPA con CD28 de LT induce proteínas antiapoptósicas, estimula la síntesis de factores de crecimiento y otras citocinas y favorece la proliferación y diferenciación de LT.

• CD28 es el principal receptor que libera segundas señales para activar LT.

Receptores de la familia CD28

• Un segundo receptor, CTLA-4 (CD152)es homólogo a CD28 pero se expresa en LT CD4 y CD8 recién activados

• Su función es inhibir la activación de LT al contrarrestar las señales por CD28.

• Otro receptor activador: ICOS• Receptor inhibidor: PD-1

Otras moléculas accesorias de LT

• CD44: LT recién activados expresan concentraciones más altas que los vírgenes. Se une a hialuronato (retiene Lt en focos de infección).

• LT CD4+ expresan CD40L, que se une a CD40 de LB, MQ, CD y las activa. Ayuda a estimular LB para secretar Abs, activación de MQ, etc.

• LT activados expresan ligando de Fas (CD95). Su unión a Fas produce apoptosis y elimina LT estimulados repetidamente por Ag

BCR

• Es un anticuerpo en la superficie de la célula• Cola citoplásmica muy corta, no transduce

señales• Molécula heterodimérica transduce señales:

Igα/Igβ (cola citoplásmica larga)• Proporciona señales activadoras a LB cuando 2 o

más moléculas receptoras se aproximan, o los entrecruzan Ag multivalentes.

Correceptor de LB• La activación de LB se potencia por señales

procedentes de las proteínas del complemento y el complejo correceptor CD21.

• El principal componente del sistema es C3 y su escisión da lugar a C3b, que se une al MO o Ag-Abs. C3b se degrada para dar C3d.

• LB expresan receptor para C3d, receptor de complemento tipo 2 (CR2, o CD21).

• CR2 se expresa en complejo con CD19 y CD81 (TAPA-1)

Sinapsis inmunitaria• TCR y las moléculas accesorias de la membrana

plasmática de LT se mueven de manera coordinada con sus ligandos sobre la mebrana de las CPA para formar una estructura supramolecular transitoria.