Recursos terapéuticos en genética
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RECURSOS TERAPÉUTICOS EN GENÉTICA
Situación actual del tratamiento de la enfermedad genética Niveles de intervención Tratamiento molecular de la enfermedad
Pérez De los santos Vanny
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Objetivo
Eliminación
El paciente
Alivio de los efectos
La familia*
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Situación actual del tratamiento de la enfermedad genética.
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ENFERMEDADES GENÉTICAMENTE COMPLEJAS
• Cuando se define una contribución de carácter ambiental, es posible una intervención efectiva
Ej: consumo de cigarrillos, factor ambiental que debería evitar pctes con degeneración macular asociada a edad o enfisema
• Aun cuando son susceptibles a Tx medico o quirúrgico no pueden tener un enfoque especialmente genético
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ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
• A pesar de que se están realizando avances importantes, el Tx general de las enfermedades monogénicas es en la actualidad deficiente.
• Tx actual de trast. mendelianos
• El Tx de estas enfermedades va a dar resultados mejores si se conocen los defectos bioquímicos básicos.
- En un estudio efectuado respecto al tx, la EV. incremento en solo el 15% de las enfermedades monogénicas estudiadas
- subgrupo de 65 errores congénitos con causa conocida la EV aumento en el 32% de los casos
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• El conocimiento insuficiente que existe en la actualidad acerca del Tx de las enfermedades genéticas se debe a muchos factores
Casos iniciales de enf. – cursan con afectación más grave y resistencia al Tx
* Proteína ausente o mutante gravemente alterada y sin función residual
Fenotipos graves menos susceptibles de
respuesta al Tx
Algunas mutaciones se efectúan en fases tempranas del desarrollo o causa alteraciones patológicas antes de establecer Dx- Pueden anticiparse en caso de fam con antecedentes
Afectación fetal previa al Dx
- Locus mutante desconocido en casi 50%- Incluso en casos en los que se ha descubierto gen, el mecanismo fisiopatológico es inadecuado.
Ej. Fenilcetonuria
Genes no identificados o desconocidos
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Niveles de prevención
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• La enfermedad genética puede ser tratada a muchos niveles, en varias etapas posteriores al gen mutante.
- Gen mutante
- Interferencia del RNA mutante
- Proteína mutante
- Disfunción metabólica
- Fenotipo clínico
- La familia
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• *Es importante destacar la importancia de la educación de los pacientes
Tx dirigido a un fenotipo clinicoIncluye todas las intervenciones medicas o
quirúrgicas que no son especificas al abordaje terapéutico del problema genético.A menudo es el único Tx existente o en algunos casos, el único necesario.
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Tx de las alteraciones metabolicas
Restricciones en la dieta
• Metodos más antiguos y eficaces
• Enfermedades que afectan varias docenas de loci
- Exige dieta restrictiva a lo largo de su vida
- Muchas de las Enf. Que se tratan de esta manera cursan con alteraciones en el catabolismo de aminoácidos*
Ej. FenilcetonuriaEstrategias principales utilizadas
Restricción alimentaria Sustitución Desviación Inhibición Depleción
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Sustitución
• Provisión de metabolitos, cofactores y hormonas esenciales cuya deficiencia se debe a una enfermedad genética
• Ej: Hipotiroidismo congénito defectos en formación de la g.tirpides o de su producto principal, tiroxina.
Desviación
• Potencialización del uso de vías metabólicas alternativas para reducir la concentración de un metabolito peligroso.
• Ej: trastornos del ciclo de la urea *
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Inhibición
• Consiste en inhibir farmacológicamente las enzimas
• Ej: hipercolesterolemia familiar- Desviación del colesterol hacia otros compuestos- Eliminación por métodos físicos- 3-hidroxi -3’-metilglutaril coenzima A reductasa (enzima limitante de reacción
en la síntesis del colesterol)- Reduce hasta 40-60% las concentraciones plasm. De LDL-colesterol
- Colestiramina (efecto sinérgico)
Deplesion
• Eliminacion directa del compuesto existente en el org.
• Enfermedades genéticas de acumulación de compuestos peligrosos
• Ej: hemocromatosis flebotomía
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Tratamiento molecular de la
enfermedad
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• En muchos casos, si el organismo elabora una proteína mutante, es posible incrementar su función
- Mejorando su capacidad de plegamiento (adopción de estructuras secundarias y terciarias normales)
• En otros casos, es posible incrementar la estabilidad de una proteína mutante que muestra función residual
• No sirve en mutaciones que impiden de manera completa la síntesis de una proteína funcional
Tx a nivel de la proteína
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POTENCIACIÓN DE LA FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA MUTANTE
• Small molecule sintetizadas por especialistas en química organica o aislados de la naturaleza.
- Vitaminas- Hormonas peptídicas- Medicamentos
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Errores congénitos del metabolismo con respuesta a vitaminas
• Entre las enfermedades del metabolismo con Tx más efectivo
• Carecen de efectos adversos*
• Ej: homocistinuria con respuesta a Piridoxina(vit. B6)
Deficiencia de
cistationina
Piridoxina
• Compensa disminución de afinidad de la
enzima mutante por su cofactor
• Estabiliza la enzima mutante
Piridoxal fosfato
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* RE
• * Si el defecto se puede corregir a menudo la proteína mutante puede recuperar su actividad normal.
• Ej: mutación ∆F508 de la proteína de la fibrosis quística
Tx con moléculas pequeñas para conseguir el plegamiento normal de los
polipeptidos mutantes
Proteína chaperona
dependiente de Ca++
reconocidoPolipaptido
mutante
curcumina
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POTENCIACIÓN DE LA PROTEÍNA• Forma parte del repertorio terapéutico sistemático de tan solo unas pocas
enfermedades.
• Deficiencia de 1-antitripsina
• Norteamérica 40,000 pctes
• Causa importante de fallecimiento prematuro en pob. adulta.
Potenciación de una proteína extracelular
Rectificación del desequilibrio
entre elastasa y la 1-AT
Aporte de 1-AT al epitelio
pulmonar y liq. Intesticial alveolar
Infusión intravenosa*
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• Deficiencia de ADA
• Los Pctes no tratados fallecen a los 2 primeros años de vida
Potenciación extracelular de una enzima intracelular
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• La infusión de ADA bobina modificada mediante su enlace covalente a un polímero inerte, polietilegol glicol (PEG), ha dado mejores resultados que el uso de la enzima ADA no modificada.
- Induce respuesta de anticuerpos neutralizantes
- Las enzimas modificadas permanecen en el liquido extracelular (degradan purinas toicas)
- Semivida de 3-6 días*
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• Enfermedad de Gaucher
• Enfermedad de Fabry (Trastorno ligado al Cr.X)
Potenciación dirigida de una enzima intracelular
Presenta dos limitaciones
Cantidades de enzimas
insuficientes atraviesan la B.HE
Tratamiento muy caro
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ENFERMEDAD DE GAUCHER
• Deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa
Degradación en el lisosoma
Glucocerebrosido
Acumulación en lisosomas de macrófagos
Aparición de hepatomegalia y esplenomegalia
MO sustituida lentamente por
macrófagos cargados de lípidos
Reducen producción de eritrocitos y plaquetas
Anemia y trombocitopenia
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El ERT con glucocerebrocidasa
Macrófago y el lisosomas
Modelo de direccionamiento de proteínas
- En la mayor parte le los pctes solo es necesaria la aplicación de la enzima en el sistema retículoendotelial periférico
- Único tx alternativo trasplante de MO
- Posibilidades de obtención de grandes cantidades de la enzima humana a partir de placenta humana o de cel. En cultivo portadoras del gen.
- Biología del macrófago se conoce lo suficiente*
• En la actualidad hay en todo el mundo más de 2500 pctes con enfermedad de Gaucher que están siendo tratados con glucocerebrocidasa mediante ERT con efectos terapéuticos espectaculares.
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REFERENCIAS
• Genética Médica. Thompson & Thompson 7ª. Edicion