Reemplazo por DRV/r en monoterapia - MONOI - MONET
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Reemplazo por DRV/r en monoterapia
Estudio MONOI Estudio MONET Estudio DRV600
Diseño
Objetivo– No inferioridad en el proporción de pacientes con HIV-1 RNA < 50 c/mL a
S48 (análisis por protocolo, reemplazo= fallo, algoritmo TLOVR) límite inferior del IC 95% para la diferencia= - 12%, poder 80%
DRV/r 800/100 mg QD+ 2 INTRs (optimización a D0**)
DRV/r 800/100 mg QD
Randomización*1 : 1
Etiqueta abierta
Randomización*1 : 1
Etiqueta abierta
293 pacientes HIV+ adultosen 2 INTRs + (IP o NNRTI)
Naïve a darunavirNo historia de previa falla virológica
o HIV-1 RNA < 50 c/mL > 6 meses
293 pacientes HIV+ adultosen 2 INTRs + (IP o NNRTI)
Naïve a darunavirNo historia de previa falla virológica
o HIV-1 RNA < 50 c/mL > 6 mesesN = 127
N = 129
S48S48
* Randomización fue estratificada por el uso de IP o NNRTI(57% pacientes en IP, 43% en NNRTI)** NRTI usados (basal): TDF + FTC = 46% ; ABC + 3TC: 31% ;ZDV + 3TC = 10% ; TDF + 3TC = 7% ; otras combinaciones: 6%
Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia
MONETMONET
S144S144
Arribas J, AIDS 2010;24:223-230
DRV/r QD+ 2 INTRs
DRV/r QDmonoterapia
Edad mediana, años 44 43
Mujeres 17% 22%
Usuario de drogas IV 9% 16%
HCV anticuerpos positivos 9% 17%
CD4, mediana/mm3 579 571
Duración de tratamiento ARV, años 5.9 7.4
Tratamiento IP al cribado 57% 56%
Tratamiento NNRTI al cribado 43% 44%
Naïve a IP al cribado 28% 23%
Fallo de tratamiento definido por protocolo a S48, n (%) 19 (15%) 20 (16%)
Discontinuación por eventos adversos 0 4
Aumento confirmado de HIV RNA 7 11
Características basales y disposición de pacientes
Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia
MONETMONET
En el basal, 13 pacientes tenían HIV-1 RNA > 50 c/mL (9 en la rama monoterapia y 4 en la rama triple terapia) pese a tener resultados < 50 c/ml al cribado
Arribas J, AIDS 2010;24:223-230
MONETMONET
DRV/r + 2 INTRs DRV/r QD monoterapia
Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia
0
25
50
100
75
87.8% 84.3%
123
%
85.3%
123 129 127
86.2%
Por protocolo(Punto final 1ario) ITT
N=
HIV-1 RNA < 50 c/mL(TLOVR, reemplazo = fallo)
95% CI para la diferencia
= - 10.1 ; 6.8
95% CI para la diferencia
= - 9.9 ; 8.8
95% CI para la diferencia
= - 7.4 ; 4.2
93.5%95.1%
ITT, cambio-incluidoen el análisis
No inferioridad de DRV/r monoterapiaArribas J, AIDS 2010;24:223-230
Resultados en S48
Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia
Paciente HIV RNA (c/mL)
Reemplazo en tratamiento
Ultimo HIV RNA(c/mL)
Rama DRV/rmonoterapia
1 140 ; 133 Ninguno < 502 59 ; 214 ZDV/3TC + NVP < 503 132 ; 139 LPV/r monoterapia < 504 539 ; 862 TDF/FTC/EFV < 505 67 ; 810 Ninguno 8106 40.500 ; 628 Ninguno < 507 158 ; 140 ABC/3TC + DRV/r < 508 51 ; 80 Ninguno < 509 106 ; 268 TDF/FTC + DRV/r < 50
10 722 ; 157 TDF/FTC + DRV/r < 5011 779 ; 267 ABC/3TC + DRV/r < 50
Rama triple terapia(DRV/r + 2 INTRs)
1 294 ; 116 Ninguno < 502 54.000 ; 3.400 Ninguno < 503 78 ; 50 Ninguno < 504 164 ; 67 Ninguno < 505 989 ; 59 Ninguno < 506 746 ; 2.230 Ninguno 2.2307 128 ; 548 Ninguno < 50
Resultados confirmados de aumento de la carga viral
MONETMONET Arribas J, AIDS 2010;24:223-230
Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia
Paciente Razónde discontinuación
Reemplazo en tratamiento
Last HIV RNA(c/mL)
Rama DRV/rmonoterapia
12 Historia de fallo virológico ABC/3TC + ATV/r < 50
13 Eventos adversos TDF + 3TC + EFV < 50
14 Decision del investigador TDF/FTC + LPV/r < 50
15 Eventos adversos ABC/3TC + NVP < 50
16 Eventos adversos ABC/3TC + ATV/r < 50
17 Retira consentimiento ZDV/3TC + EFV < 50
18 Historia de fallo virológico Ninguno < 50
19 Eventos adversos Off all ARVs > 75 000
20 En prisión Ninguno < 50
8 Retira consentimiento TDF/FTC + NVP < 50
9 Retira consentimiento ZDV/3TC + NVP < 50
Rama triple terapia(DRV/r + 2 INTRs)
10 Embarazo ZDV/3TC + NVP < 50
11 Idecision del investigador NZDV/3TC + NVP < 50
12 Razones privadas TDF + ZDV + 3TC < 50
13 Embarazo ZDV/3TC + LPV/r < 50
14 Historia de fallo virológico Ninguno < 50
15 RNA > 50 c/mL a SCR + BL Ninguno No datos
16 Cambiaron a DRV/r DRV/r monoterapia < 50
Discontinuaciones del estudio
MONETMONET Arribas J, AIDS 2010;24:223-230
Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia
En análisis multivariado, coinfección con hepatitis C fue significativemente predictivo de aumento confirmado de HIV RNA (p < 0.01)
Resistencia: genotipo disponible por 35/61 pacientes con HIV RNA > 50 c/mL (22 en el grupo monoterapia y 13 en el grupo triple terapia)– Resistencia: mutaciones a IP en 1 paciente en cada rama, sin resistencia
fenotípica a DRV. HIV-1 RNA retorno a < 50 c/mL sin cambiar la terapia en ambos pacientes
Eventos adversos (EA): la mayoría de grado 2 a 4 fueron gastrointestinales
EA serios registrados en 9 pacientes en cada grupo Discontinuación por EA en S48 ocurrieron en 8 pacientes en el grupo
monoterapia y 3 en el grupo triple terapia EA en SNC: grado 1 a 4 fueron vistos en 16% de pacientes en cada grupo,
EA psiquiátricos grado 1 a 4 en 9% de pacientes en cada grupo Hubo mas anomalías hematológicas en la rama triple terapia,
relacionadas a zidovudinaMONETMONET
Otros puntos finales
Arribas J, AIDS 2010;24:223-230
Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia
Conclusiones en S48 – En pacientes con supresión virológica en triple terapia estándar
(2 INTRs + 1 NNRTI o 1 IP), DRV/r monoterapia 1 vez al día (QD) ha mostrado no inferioridad en supresión virológica a semana 48 comparada con terapia estándar de 2 INTRs + DRV/r QD
– El reemplazo a DRV/r monoterapia QD puede ser considerado en pacientes con HIV RNA < 50 c/mL por más de 6 meses en otros tratamientos y sin historia de fallo virológico, pero que desean evitar toxicidades asociadas a otros ARVs
MONETMONET Arribas J, AIDS 2010;24:223-230
Monoterapia es no inferior con reemplazo = fallo análisis a S96
– Δ -5.8% (95% CI: -16.0% a +4.4%)
Si la resupresión con intensificación se incluye como éxito, la monoterapia es no inferior a S96– Δ +1.4% (95% CI: -5.5% a +8.3%)
Rieger A, et al. AIDS 2010. Abs. THLBB209
HIV-1 RNA < 50 c/mL a S96, ITT, TLOVR (%)
40
0
100
20
80
60
DRV/r monoterapia (N = 127)
DRV/r + 2 INTRs (N = 129)
80.674.8
Reemplazo = fallo
92.1 90.7
Reemplazo permitido
MONETMONET
Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia
Resultados en 96
HIV-1 RNA < 50 c/mL a S144 (ITT-TLOVR) 2 cargas virales consecutivas
> 50 c/mL:– DRV/r monoterapia, N = 21– DRV/r + 2 NRTI, N = 13– 18/21 y 10/13 tuvieron
CV < 50 c/mL a S144
El nivel de CV basal y la coinfección HCV estuvieron significativamente asociados con viremía transitoria durante las144 semanas (p < 0.05)
Un caso de resistencia emergente a IP (según panel IAS-USA): en cada rama ambas antes de S24
Switch* = fallo Switch* incluido
- 16.9 % - 8.7 %
Margen inferior del IC 95 % de la diferencia
No inferioridad de DRV/r monoterapia Solo en el análisis « switch-included » * Cambio en ARV
Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia
0
25
50
100
7575 %
84 %
DRV/r + 2 NRTI
%
83.5 %
DRV/r mono
DRV/r + 2 NRTI
DRV/r mono
69 %
MONETMONET Arribas JR, HIV Medicine 2012; 13: 398-405