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Reflexiones sobre la evolución del virus teniendo en cuenta la nueva pandemia del virus corona causada por el SARS-CoV-2

Michael Gebinoga michael.gebinoga@tu-ilmenau.de Technische Universität Ilmenau, Alemania Escuela de Ciencias de la Salud, Universidad Católica de Salta, Argentina Universidad Nacional de San Miguel de Tucumán, Argentina

ResumenLos eventos de las últimas semanas con respecto a la evolución de la pandemia de coronavirus en China y otros países del mundo son un ejemplo de cómo nuestras vidas están cada vez más afectadas y amenazadas por la evolución continua de los virus [CDC, 2020].

La pandemia de coronavirus (COVID-19) se basa en el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). En diciembre de 2019, se identificaron varios casos de neumonía de etiología desconocida en Wuhan (República Popular de China). En las siguientes semanas hubo una propagación epidémica y, a fines de marzo de 2020, más de 400,000 personas estaban enfermas en todo el mundo, de las cuales casi 20,000 han muerto hasta ahora. No es un patógeno completamente nuevo, sino un patógeno ya conocido que se ha adaptado a los humanos como un nuevo huésped. El patógeno SARS-CoV-2 está estrechamente relacionado con otros virus corona, algunos de los cuales son de origen animal.

En esta publicación, estudiamos los mecanismos de la evolución del virus y cómo estos procesos interactúan con la vida y la evolución humana. Se cubren las siguientes áreas:

• Las características actualmente conocidas de SARS-CoV-2

• Aspectos genéticos poblacionales de la evolución del virus en general.

• Formas de infección y comportamientos para evitar la infección.

Con respecto al SARS-CoV-2 y COVID-19, esta publicación debe considerarse provisorias, ya que este tipo de virus se está investigando intensamente. Se puede suponer que nuevos descubrimientos tendrán lugar en los próximos meses. Por el contrario, los modelos y las teorías de la evolución del virus presentados se conocen desde hace décadas y ya se ha probado su validez en unos virus patógenos conocidos. Se muestra una posibilidad derivada del desarrollo de la vacuna, pero si este método realmente se puede utilizar aún requiere más investigación sobre el nuevo virus SARS-CoV-2.

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AbstractThe events of the recent weeks regarding the evolving coronavirus pandemic in China and other countries are an example of how our lives are increasingly affected and threatened by the ongoing evolution of viruses [CDC, 2020].

The coronavirus pandemic (COVID-19) is based on the Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). In December 2019, a number of pneumonia cases of unknown etiology were identified in Wuhan (People's Republic of China). In the following weeks, there was an epidemic spread and by the end of March 2020, more than 400,000 people were ill worldwide, of whom almost 20,000 have died so far. It is not a completely new pathogen, but an already known pathogen that has adapted to humans as a new host. The pathogen SARS-CoV-2 is closely related to other corona viruses, some of which are of animal origin.

In this publication, we will look at the mechanisms of virus evolution and how these processes interact with human life and evolution. The following areas are covered:

• The currently known characteristics of SARS-CoV-2

• Population genetic aspects of virus evolution

• Possibilities of infection and behavior preventing infection

With regard to SARS-CoV-2 and COVID-19, this publication is to be regarded as provisional, since this type of virus is currently being intensively researched. It can be assumed that newer information will become known in the course of the next few months. In contrast, the models and theories of virus evolution presented have been known for decades and have already been tested for their validity on known pathogenic viruses. A derived possibility of vaccine development is shown, but whether this method can actually be used still requires further research on SARS-CoV-2.

PalabrasclaveCOVID-19, SARS, evolución de virus, hipótesis de la Reina Roja, cuasiespecies, virus corona

KeywordsCOVID-19, SARS, virus evolution, Red-Queen-hypothesis, Quasispecies, Coronavirus

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Dedicatoria

Dedico este trabajo a la memoria de mi honrado maestro y supervisor, el Prof. Dr. Manfred Eigen, Premio Nobel en 1967. Su innovador trabajo e ideas en biología evolutiva teórica y experimental son mi inspiración.

Introducción

Un motivo para este artículo es, por supuesto, la pandemia de COVID-19, que es causada por el coronavirus SARS-CoV-2 [CDC, 2020]. Debido a su rápida propagación en China y más tarde en todo el mundo, se ha declarado una emergencia internacional de salud pública de interés internacional (PHEIC). Un PHEIC es una declaración formal de la Organización Mundial de la Salud (OMS o WHO) “un evento excepcional que, a través de la propagación internacional de enfermedades, representa un riesgo para la salud pública de otros países y puede ser un peligro”. La respuesta internacional coordinada, formulada cuando surge una situación que es “grave, repentina, inusual o inesperada”, “tiene un impacto en la salud pública más allá de la frontera del país” y “puede requerir una acción internacional inmediata” [WHO, 2020a]. La situación se intensificó muy rápidamente en todo el mundo y la OMS declaró a COVID-19 una pandemia el 11 de marzo de 2020, lo que aumentó la amenaza para la emergencia de salud mundial anunciada en enero [OMS, 2020d].

Al analizar esta enfermedad viral, toda una serie de preguntas quedan sin respuesta o son desconcertantes. Una gran cantidad de información contradictoria y a veces incorrecta se ha dispersado a través de las redes sociales. Esta publicación está destinada a ayudar a objetivar la discusión sobre el tema y evitar alarmas sin trivializar esta pandemia. La infección con SARS-CoV-2 es, por supuesto, un asunto grave, pero la gran mayoría de los infectados tienen un curso leve de la enfermedad que corresponde a un resfriado normal. Bajo ciertas circunstancias (edad, una enfermedad existente debido a otro patógeno, mala salud), el nuevo coronavirus también puede tomar un curso grave o mortal.

Sin embargo, se puede suponer una letalidad de 4 a 5 % en la actualidad. La tasa de mortalidad en Alemania es solo del 0,5 %, pero esto puede cambiar. En Italia, por otro lado, tenemos una tasa de mortalidad del 10 % (a partir del 24 de marzo de 2020). Tales mediciones son generalmente difíciles de comparar porque se realizan diferentes métodos de medición y encuestas estadísticas en diferentes países. Se supone, por ejemplo, que se mide una letalidad de aproximadamente 0,5 % en la gripe causada por los virus de la influenza. Medir la letalidad en la influenza es una tarea difícil porque a menudo se agregan complicaciones como la neumonía a la infección original. Si se tienen en cuenta estos factores, la tasa de mortalidad por influenza es del 9-10 % [Racaniello, 2009; WHO, 2017]. Sin embargo, debe decirse que una infección adicional con COVID-19 también se espera que resulte en una mayor letalidad. A partir de ahí, esta nueva enfermedad debe tomarse muy en serio.

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Además, se están presentando una serie de casos graves con jóvenes y, a partir de ahí, es engañoso pensar que COVID-19 no es peor para un joven que un resfriado.

Para tener una idea de qué es un virus, primero tenemos que considerar cómo deben verse los virus en contraste con los organismos celulares, independientemente de si son bacterias, organismos unicelulares, eucariotas u organismos multicelulares, como los humanos. Podemos suponer que los virus han sido compañeros evolutivos de todas las formas de vida en este planeta desde el eón Arcaico [Bell, 2001; Wessner, 2010]. Sin embargo, en comparación con las formas de vida que conocemos (procariotas, arqueas y eucariotas), muestran algunas diferencias fundamentales. Los virus no tienen metabolismo independiente. Utilizan el metabolismo de su huésped para la replicación de su genoma, transcripción, traducción y para el metabolismo energético. Estrictamente hablando, los virus no pueden llamarse formas de vida, incluso si algunos nuevos estudios de virus gigantes muestran que, en principio, pueden sintetizar componentes para el metabolismo celular [Schulz et al., 2017]. Sin embargo, inicialmente consideraremos los virus como parásitos intracelulares no vivos de organismos unicelulares o multicelulares.

A diferencia de las formas de vida celular mencionadas, los virus tienen una alta tasa de mutación y están bajo una presión de selección extrema [Peck y Lauring, 2001]. Esta presión de selección significa que solo los virus que mejor se adaptan a un entorno en constante cambio pueden reproducirse. Existe evidencia de que los virus coexistieron con los primeros procariotas y eucariotas, o que los virus pueden ser las preformas de las células vivas [Bell, 2001; Wessner, 2010]. No se encontrarán rastros fósiles directos ya que estos primeros organismos no dejaron ninguna marca en los sedimentos. Presumiblemente, los compartimentos cubiertos de membrana permitieron un metabolismo antiguo con replicación de ácidos nucleicos, síntesis de proteínas y un metabolismo energético primitivo. Los virus podrían haber jugado un papel ya que estaban involucrados en el intercambio de material genético entre los organismos como una especie de transbordador molecular. Hay indicios de que los virus en esta fase muy temprana de la evolución biológica no solo funcionaron como transbordadores genéticos, sino que también utilizaron los organismos unicelulares primitivos como vehículos para su propia replicación. La teoría de los hiperciclos de Eigen puede explicar una parte importante de la toma viral del metabolismo del huésped celular [Eigen, 1977]. Los acoplamientos hipercíclicos detectables en los virus modernos indican que los sistemas de replicación viral pueden tomar el control parasitario y utilizar el metabolismo de un organismo vivo [Gebinoga, 1991; Eigen, 1991].

Por lo tanto, podemos observar los virus y organismos en una interacción en constante evolución. Hubo y hay un intercambio de material genético. La evolución de los virus y los seres vivos está íntimamente entrelazada. Se puede encontrar evidencia directa de la estrecha cooperación entre virus y organismos, por ejemplo, en el genoma humano (ver Figura 1). Como se sabe, los 3235 Mbp (pares de megabase) del genoma haploide humano se dividen en 23 cromosomas. El número de genes que codifican proteínas directamente es de alrededor de 20,000. Además, hay 15,000 a 18,000 genes de lncRNA (ARN largo no codificante) [Salzberg, 2018]. La proporción de genes que codifica proteínas en el genoma también se conoce como exoma y comprende menos del 2 % del genoma completo. Por otro lado, las

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secuencias reguladoras de genes, que son absolutamente necesarias para el control de la expresión génica, no pueden registrarse exactamente. En el caso conservador, las extrapolaciones provienen del 8 % [Bernstein et al., 2012] y varían a más del 20 % [Stamatoyannopoulos, 2012].

Además, las secuencias de retrovirus endógenos (ERV) a menudo se encuentran en el genoma humano y en los de otros vertebrados. Constituyen alrededor del 5 al 8 % del genoma y también pueden tener un efecto regulador sobre los genes vecinos [Khodosevich, 2002].

Diversas publicaciones tratan sobre la influencia de los virus en el desarrollo del genoma de organismos multicelulares. Se puede suponer que estas interacciones y la función de los virus como transbordadores de genes son una característica de toda la evolución biológica.

Figura 1: Los diferentes componentes de secuencia que integran el genoma humano. Aproximadamente el 1.5 % del genoma consiste en aproximadamente 20,000 secuencias codificantes de proteínas, que son penetradas por los intrones no codificadores. La parte de codificación de proteínas se clasifica de acuerdo con la función de las proteínas transcritas. Esa parte se representa como el número de genes codificadores y como un porcentaje relativo a todos los genes. Adaptado de Gregory [Gregory, 2005] y Häggström [Häggström, 2014], basado en el Consorcio Internacional de Secuenciación del Genoma Humano [IHGSC, 2001].

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La evolución directa de los virus y la coevolución de virus y vertebrados (por ejemplo, humanos) es un aspecto que solo hemos podido reconocer y perseguir durante algunas décadas. Un ejemplo típico de esto es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), causado por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que se desarrolló a partir de un retrovirus estrechamente relacionado que normalmente solo infecta a los monos [Lervin et al., 1985].

Otro es el caso de la viruela del mono, que se está volviendo más común en algunos países africanos y se transmite a los humanos. Es muy posible que en el futuro una cepa de viruela del simio mutada se adapte muy bien a los humanos y también pueda causar una pandemia [Rimoin et al., 2010]. El último ejemplo es la propagación de la pandemia de COVID-19 causada por un coronavirus (SARS-CoV-2) [NCPERET, 2020a]. El VIH y el SARS-CoV-2 son virus de ARN y con estos generalmente encontramos una tasa de mutación mucho más rápida que con los virus de ADN. Esta alta tasa de mutación conduce a la variabilidad genotípica, que también se expresa fenotípicamente y a menudo significa que las vacunas, los medicamentos y el sistema inmunitario ya no pueden reconocer y combatir los virus cambiados. En el caso de la gripe, esto significa que la vacuna contra la gripe debe reformularse y administrarse todos los años.

CaracterísticasmolecularesdelSARS‐CoV‐2

El nuevo patógeno de COVID-19 es un coronavirus llamado SARS-CoV-2 (coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo). Los virus corona humanos 229E y OC43, junto con los rinovirus, se encuentran entre los patógenos típicos de los resfriados leves. OC43 también se asocia con enfermedades respiratorias más graves en niños y ancianos [Frieman y Baric, 2008]. En los últimos años, los coronavirus se han convertido en el foco de la investigación, ya que las variantes de estos virus han sido responsables del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) que ocurrió en 2002/2003 y el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS) que ocurrió en 2012/2013. En la pandemia de desarrollo actual COVID-19, el patógeno es nuevamente un virus corona. En esta etapa inicial, solo hay información incompleta sobre las propiedades específicas de los virus subyacentes y el cuadro clínico.

Los viriones tienen un diámetro de 90 a 120 nm y consisten en una bicapa lipídica con proteínas incrustadas que envuelve una nucleocápside helicoidal, que a su vez protege el genoma del virus (ver Figura 2).

El SARS-CoV-2, como todos los virus corona, tiene un genoma de ARN monocatenario con polaridad positiva. El genoma, que es relativamente grande para un virus de ARN, comprende 29844 nucleótidos con dos regiones no traducidas de 265 nt y 229 nt de longitud en los extremos 5’ y 3’ [Lu et al., 2020; Wu et al., 2020a]. El genoma contiene ORF (marcos de lectura abiertos) para varias proteínas putativas. El ARN viral tiene una estructura de 5’-cap y una cola 3’-poliadenilado. El ARN genómico viral se acepta directamente en el ribosoma como plantilla y traduce la poliproteína pp1a y pp1b, que procesa en 16 proteínas no

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estructurales y pertenece al complejo de replicación y transcripción (RTC) del ARN viral y el ARN mensajero para las proteínas no estructurales [ Chen et al., 2020]. En el genoma del virus hay un desplazamiento de marco -1 entre ORF1a y ORF1b. Esto conduce a la síntesis de los dos polipéptidos pp1a y pp1b.

El RTC se encuentra en una vesícula cubierta de membrana y genera un conjunto de ARN mensajeros subgenómicos a través de una transcripción discontinua [Snijder et al., 2006; Hussain et al., 2005]. Las secuencias entre los ORF sirven como secuencias reguladoras y los ARN de cadena negativa resultantes sirven como plantillas para la producción de ARN mensajero subgenómicos [Sawicki et al., 2007].

Al igual que otros virus corona, el SARS-CoV-2 tiene cuatro proteínas estructurales conocidas como S (espiga), E (envoltura), M (membrana) y N (nucleocápside). La proteína N protege y contiene el genoma de ARN y las proteínas S, E y M forman la envoltura del virus con la membrana bicapa. La proteína S es responsable de la unión a la membrana celular de la célula huésped. Aclarar qué factores celulares utiliza el SARS-CoV-2 para ingresar podría proporcionar información sobre la transmisión del virus y revelar objetivos terapéuticos. El SARS-CoV-2 produce al menos tres factores de virulencia. Estos son responsables del hecho de que los nuevos viriones se diseminan desde las células huésped y al mismo tiempo se inhibe la respuesta inmune del cuerpo [Wu et al., 2020b; Chen et al., 2020].

Figura 2: La instantánea de una animación 3D muestra la estructura de un virus corona con la presentación de las proteínas espiga viral [scientific animations 2020].

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Figura 3: Estructuras del genoma de SARS-CoV-2, SARS-CoV, Bat_SL_CoVZC45 y M-CoV (corona virus murino). La estructura del genoma de todos los virus corona conocidos anteriormente está muy conservada y el nuevo representante SARS-CoV-2 tampoco se desvía de esto. ORF1ab (que se muestra en azul) codifica dos poli-péptidos (proteínas replicasa). Los ORF de las proteínas estructurales (espiga (S), envoltura (E), membrana (M) y proteína nucleocápside (N)) se muestran en rojo y las proteínas adicionales en gris. Las proteínas adicionales son exclusivas de cada virus corona [Frieman y Baric, 2008; Lu et al., 2020].

Las 16 proteínas no estructurales de los virus corona tienen una amplia gama de tareas. Además de la formación de las vesículas de doble membrana y el complejo de replicación y transcripción (ARN polimerasa dependiente de ARN, ARN helicasa), también hay varias ribonucleasas, proteasas y componentes de proteínas que bloquean activamente las funciones de la célula huésped y el sistema inmune [Chen et al., 2020].

El SARS-CoV-2 se identificó como una nueva cepa de coronavirus beta 2 del grupo 2B. Tiene una similitud genética del 70 % con el SARS-CoV de la epidemia en 2002/2003 [Hui et al., 2020]. La similitud genética del SARS-CoV-2 con un coronavirus de murciélago es del 96 %. Por lo tanto, se sospecha que el virus de COVID-19 también proviene de murciélagos. Benvenuto y colegas [Benvenuto et al., 2020] compararon diferentes secuencias del genoma

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de SARS-CoV-2 (15 secuencias), SARS (5 secuencias), MERS (2 secuencias) y coronavirus de murciélagos tipo SARS (5 secuencias). Para esto utilizaron BLAST (herramienta básica de búsqueda de alineación local; https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi).

Hubo un claro acuerdo entre las secuencias del genoma de los coronavirus examinados. Esto ya era evidente al comparar las estructuras del genoma de diferentes virus (ver Figura 3). El SARS-CoV y los virus corona del murciélago muestran una estrecha relación con el nuevo SARS-CoV-2. Los virus corona de ratón (MHV: virus de hepatitis de ratón o M-CoV: coronavirus murino), por otro lado, muestran claras diferencias con respecto a los otros virus corona.

Los murciélagos son un problema que puede tener consecuencias de largo alcance. Los murciélagos pueden transportar una amplia gama de virus zoonóticos, que tienen las tasas de mortalidad más altas en humanos. Estos incluyen SARS, MERS, rabia, ébola y aparentemente también SARS-CoV-2 [Brook et al., 2020]. Como descubrieron Brook y sus colegas, el sistema inmunitario de los murciélagos es muy activo y, cuando se infecta con un virus, reacciona inmediatamente con la liberación de interferón. Esto a su vez hace que las células vecinas entren en un estado antiviral. Los virus tienen que adaptarse a esta situación y esto lleva a una imagen de infección en la que muchas células no mueren debido a la infección, sino que cambian a un estado persistente. Las células segregan los virus activos en un grado manejable, pero sobreviven en el proceso. Si estos virus entran en contacto con otros organismos cuyo sistema inmunitario reacciona de manera menos agresiva, estos virus tienen una clara ventaja de selección.

Si los murciélagos están infectados con patógenos virales que pueden matar a los humanos, por ejemplo, no muestran síntomas patológicos obvios, sino que albergan los virus como una infección persistente. Esta persistencia parece ser promovida por el interferón. Brook et al. descubrieron que las líneas celulares de murciélagos muestran la firma de una respuesta inmune mediada por interferón mejorada (en forma constitutiva o inducida) que permite el establecimiento de tasas rápidas de transmisión de virus dentro del huésped de célula a célula.

Esto se acompaña de los resultados de Chen et al., que indican las propiedades inmunosupresoras del SARS-CoV-2. Con toda probabilidad, el SARS-CoV-2 es un virus que se ha adaptado a un sistema inmunitario altamente activo y ahora infecta a los huéspedes humanos con un sistema inmunitario normalmente activo.

Varios grupos están trabajando actualmente en el SARS-CoV-2 y algunos análisis probados experimentalmente sugieren que la proteína de espiga viral usa la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) para ingresar a las células humanas (ver Figura 2).

No existe una terapia antiviral específica para la infección por SARS-CoV-2. El interferón recombinante con ribavirina tiene un efecto muy limitado sobre las infecciones con coronavirus [Cinatl et al., 2003]. Conocer la ubicación de la proteína de espiga viral puede abrir una manera de prevenir la infección. Podría haber un rayo de esperanza aquí. Estudios recientes en el Centro Alemán de Primates en Gotinga muestran cómo en el SARS-CoV-2, el receptor SARS-CoV ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) para la entrada en la célula y la serina proteasa TMPRSS2 (Transmembrane protease, serine 2) para la proteína

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espiga tendrían una importancia significativa. Un inhibidor de TMPRSS2 aprobado para uso clínico puede bloquear el acceso al virus y, por lo tanto, podría ser una opción de tratamiento [Hoffman et al., 2020].

Aspectosgenéticospoblacionalesdelaevolucióndelvirus

La evolución suele ser un proceso muy lento y el mundo parece estacionario a los ojos humanos. Esta mirada es comprensible, pero está equivocada. La evolución puede suceder muy rápidamente y las consecuencias también afectan a los humanos. Tenemos una evolución comparativamente rápida en los virus de ARN con tasas de mutación de 10-6 a 10-4 s/n/c (sustituciones por sitio de nucleótidos por infección celular) [Peck y Lauring, 2018]. En comparación con la tasa de mutación en seres vivos como los humanos (10-9 s/n/g sustituciones por sitio de nucleótidos por generación), los virus muestran una tasa de evolución a un ritmo muy rápido.

Antes de presentar algunos mecanismos en detalle, se deben considerar dos referencias. La primera proviene de Joshua Lederberg, Premio Nobel de 1958, y dice:

Algunas personas piensan que estoy histérico, pero hay catástrofes por delante. Vivimos en una competencia evolutiva con los microbios: bacterias y virus. No hay garantía de que seremos los sobrevivientes.

La segunda cita pertenece a Leight van Valen y fue formulada en la Universidad de Chicago en 1973 [Van Valen, 1973]:

Podemos pensar en la hipótesis de la Reina Roja en términos de una teoría de juego poco ortodoxa. Para una buena aproximación, cada especie es parte de un juego de suma cero contra otras especies. El adversario que es más importante para una especie puede variar de vez en cuando y para algunas o incluso la mayoría de las especies, ningún adversario puede ser lo más importante. Además, ninguna especie puede ganar, y los nuevos adversarios reemplazan a los perdedores con una sonrisa.

Desde este punto de vista vemos equilibrios dinámicos en una escala inmensa, determinando gran parte del curso de la evolución por sus fluctuaciones autoperpetuantes. Esta es una forma novedosa de mirar el mundo, una con la que aún no me siento cómodo. Pero aún no he encontrado evidencia en su contra, y hace visibles nuevos caminos e incluso puede acercarse a la realidad.

Estas dos citas muestran una amenaza real y existente. La raza humana está en competencia evolutiva con muchos otros organismos. Nos hemos afirmado con éxito contra organismos multicelulares en los últimos cien mil años. Hasta hace unos cien años, ni siquiera éramos conscientes de la competencia con los microorganismos y esto está lejos de decidirse. Hemos

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podido defendernos con éxito contra las bacterias patógenas por un tiempo usando antibióticos, pero este efecto protector se ha vuelto frágil en las últimas décadas. La razón de esto es la evolución progresiva de las bacterias para las cuales un antibiótico es simplemente una presión de selección y se eliminan los microorganismos que no pueden soportar esta presión. Ahora nos enfrentamos a una nueva generación de bacterias que han evolucionado para adaptarse a los antibióticos y pueden evitarlos con éxito [WHO, 2018]. Los experimentos de evolución del grupo Richard Lenski nos mostraron que las bacterias pueden lograr esta adaptación a diversas influencias ambientales en el transcurso de unos pocos años [Blount et al., 2008].

En el caso de los virus, esta evolución tiene lugar a una velocidad aún mayor y la hipótesis de la “Reina Roja” mencionada por van Valen es totalmente válida. La hipótesis de la “Reina Roja” se refiere a la carrera de Alicia con la Reina Roja en A través del espejo de Lewis Carroll [Carroll, 1871]. El comentario de la Reina Roja a Alicia de que en su país tiene que correr para permanecer en el mismo lugar tiene su contrapartida real en la evolución del virus. Los virus tienen que evolucionar rápidamente, porque de lo contrario caerían en competencia con otros virus y contra el sistema inmune u otras estrategias de defensa de los organismos huéspedes. Para los virus, el cambio es la clave del éxito, y esta estrategia de éxito parece haber funcionado durante unos miles de millones de años.

La actual pandemia de COVID-19 también es un muy buen ejemplo el de la hipótesis de la Reina Roja. En los próximos meses veremos cómo continua en nosotros, si evoluciona a una forma más débil o no.

En el estudio de la evolución de los virus, encontramos dos teorías que pueden responder muchas de las preguntas que surgen sobre este tema. Por un lado, la hipótesis de la “Reina Roja” propuesta por Leigh Van Valen [Van Valen, 1973] y, por otro lado, la teoría de las cuasiespecies de Manfred Eigen [Eigen, 1971, 1988]. El modelo de cuasiespecies es uno de los modelos teóricos más importantes para el desarrollo de virus. Dice que una especie cuasi viral se define como un grupo de cepas de virus estrechamente relacionadas que compiten en un entorno común. Ambas teorías se basan en el principio darwiniano de la evolución [Darwin, 1859], vinculado a las leyes físicas. Los fenómenos reconocidos y descritos por Darwin no solo están anclados en la biosfera, también se pueden interpretar en un sentido de ingeniería [Rechenberg,1971]. Tanto la hipótesis de la “Reina Roja” como la teoría de cuasiespecies pueden rastrearse hasta estados termodinámicos metaestables y cuantificarse utilizando los flujos dinámicos utilizados en la termodinámica irreversible, como explicaron Prigogine y Glansdorff [Glansdorff y Prigogine, 1971; Prigogine, 1978].

En un nivel más abstracto, los virus pueden verse como paquetes de información. Desde la perspectiva de una teoría de la información, se incluye la generación y la transmisión de la información debido a la naturaleza inherente del virus a reproducirse. Se producen errores en la generación y distribución de información y pueden producirse virus que no se adaptan de manera óptima al entorno existente. Estos problemas de transferencia de información ya han sido descritos por Shannon [Shannon, 1948] y aplicados por Eigen a las poblaciones de virus utilizando los conceptos de cuasiespecies y el umbral de error [Eigen, 1971, 1988, 1993]. Usando virus reales, Esteban Domingo pudo demostrar que estos conceptos son

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particularmente válidos para los virus de ARN [Domingo et al., 1985; Andino y Domingo, 2015].

Figura 4: (a) Esquema para el concepto del umbral de error. Los números de población relativa de secuencias binarias Sk se muestran como funciones de una tasa de error (1-q). Los números 0, 1, 2, ... 10 se refieren a la suma de todos los mutantes de error 0, 1, 2, ... 10. La curva roja muestra la secuencia de consenso, que muestra una transición de fase en el umbral de error [Eigen, 2009].

(b) Esquema para el concepto de cuasiespecies. Cada secuencia de todas las secuencias puede tener una o más mutaciones. El valor promedio de todos estos mutantes es nuevamente la secuencia de consenso. Esta secuencia especial no necesariamente tiene que ser parte de la cuasiespecie.

Estas investigaciones también lograron confirmar predicciones derivadas de la teoría de cuasiespecies. Una conclusión del concepto del umbral de error establece que un virus solo puede tener una tasa de mutación máxima que está estrechamente relacionada con el tamaño de su genoma. Si la tasa de mutación aumenta por encima de este umbral de error, la información genética ya no puede mantenerse estable (ver Figura 4). Si se superara el umbral de error, la secuencia de consenso desaparecería, y con ella se conservaría la información genómica del virus respectivo. Varios experimentos han podido inducir específicamente este fenómeno en poblaciones de virus. Los virus requieren un cierto tamaño de población, dependiendo de su tasa de error. Si el tamaño de la población es demasiado pequeño, pueden acumularse mutaciones negativas y la aptitud de los virus disminuye [Duarte et al., 1992; Novella et al., 1995a]. Como podría mostrarse, este efecto también puede usarse para una producción de vacuna evolutiva.

Un virus cuasiespecie consiste en una multitud de virus de diferente aptitud. Como podemos ver en la Figura 4b, una población de virus puede consistir en una gran cantidad de mutantes, que pueden tener uno, dos o más errores en su genoma. Si se promedian estas mutaciones

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sobre el número total de virus, se obtiene la secuencia de consenso. Llamamos a una población de virus de diferentes mutantes cuasiespecies. Es obvio que hay una gran cantidad de virus individuales dentro de una especie cuasi que tienen diferentes niveles de aptitud. Algunos están más adaptados a sus anfitriones que otros. Si las condiciones ambientales cambian, por ejemplo debido a un medicamento, esta distribución de aptitud física puede cambiar. Así, algunos virus que anteriormente estaban mal adaptados al huésped no están tan dañados por el medicamento como los virus bien adaptados. Entonces la cuasiespecie está cambiando.

Como resultado, encontramos virus en una especie cuasi que pueden replicarse de manera muy eficiente y otros virus que solo pueden hacer esto muy mal o tienen defectos tan graves que no es posible la replicación. A partir de ahí, solo encontramos una proporción fluctuante de virus infecciosos entre la cantidad total de virus [Gebinoga, 1991; Eigen et al., 1991]. Esto puede fluctuar mucho, pero en general a menudo se puede encontrar un exceso de mutantes defectuosos en comparación con los virus adecuados en los virus de ARN. Si se aíslan los virus por dilución y se toman estos virus individuales como punto de partida para una nueva población de virus, la idoneidad de la nueva población de virus será estadísticamente menor que la población anterior. Nos referimos a este fenómeno como Mullers Ratchet [Muller, 1964].

Se demostró en los experimentos mencionados por Novella y Duarte [Duarte et al., 1992; Novella et al., 1995a] que los virus de ARN representan muy bien este fenómeno. Una reducción en la idoneidad en varios órdenes de magnitud crea una población de virus que ya no es altamente infecciosa. Esto sería ideal para una vacuna, pero el problema es que los virus están tan dañados que la infección y la respuesta inmune resultante ya no tienen lugar. Además, se pueden cambiar las estructuras de la superficie, que también son necesarias para una buena respuesta inmune. Por lo tanto, se descarta el uso directo de dichos virus dañados.

Una forma de salir de este dilema sería permitir que aumente la aptitud viral. A primera vista, esto parece contraproducente. Los virus pueden aumentar dramáticamente su idoneidad cuando se transmiten grandes números de población [Clarke et al., 1994; Novella et al., 1995b]. Para revertir este mecanismo, tenemos que usar un plásmido (vector) en el organismo huésped que codifica una proteína esencial del virus ARN. Para estos experimentos, utilizamos un bacteriófago de ARN (Qß) para probar la teoría y descartar un riesgo de virus patógenos humanos cuya aptitud se incrementó. Tomamos el gen de la ARN polimerasa (replicasa) dependiente de ARN viral como el gen objetivo. Este gen fue replicado correctamente en la replicación bacteriana. En el curso de las infecciones continuas (pasajes) de la bacteria, el virus siempre tuvo disponible una replicasa libre de errores. Por el lado del bacteriófago, la presión de selección del gen de replicasa se eliminó mediante este método. Como resultado, las mutaciones en el gen de la replicasa viral no afectaron la replicación del virus en la bacteria con el vector. La infección de bacterias con estos bacteriófagos fue fácilmente factible, pero la replicación adicional de los fagos en bacterias de tipo salvaje ya no fue posible debido a la replicasa dañada (ver Figura 5) [Gebinoga y Henco, 1998]. Tal enfoque evolutivo para la producción de vacunas también sería concebible con virus patógenos humanos. En el caso de los virus corona, la ARN polimerasa dependiente de ARN

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viral sería un posible objetivo, pero otras secciones del genoma también podrían servir como objetivos con el tamaño del genoma. Los genes que codifican las propiedades inmunosupresoras del virus también serían objetivos interesantes.

Figura 5: Proceso para generar mutaciones y usarlas en forma de vacunación evolutiva. (a) Clonación del gen réplicasa del fago Qβ en un vector pUC19 y transformación de una cepa de E. coli. El gen de réplica del genoma del fago ya no está sujeto a la presión de selección y los mutantes pueden acumularse en esta región. La infectividad del fago no se ve afectada mientras el huésped albergue el vector con el gen de la replicasa. (b) Esquema de las diluciones de virus y los pasos de los virus recién generados después de la infección de sus bacterias huésped. Visualización del virus infeccioso en el ensayo de placa.

El problema con las infecciones virales es la falta de medicamentos específicamente efectivos, ya que un virus utiliza en gran medida el equipo enzimático de su huésped. Las terapias normales con sustancias antivirales conducen rápidamente al virus a formar nuevos mutantes que pueden tolerar el medicamento. Un virus que puede producir rápidamente mutantes evasivos debido a la presión de selección de un medicamento tiene un alto nivel de aptitud replicativa. Esta aptitud, por lo tanto, se relaciona con la generación de un espectro mutante óptimo para cada presión de selección. Esto a su vez es la base molecular de la flexibilidad fenotípica del virus con efectos en cada terapia antiviral. Una alta velocidad de replicación y una alta tasa de mutación de los virus son la clave de esta estrategia de evitación.

Otro enfoque para una estrategia antiviral es conducir un virus más allá de su umbral de error. Según la teoría, un virus cuya tasa de mutación opera más allá del umbral de error ya no debería ser capaz de mantener estable su información genética y debería eliminarse en el transcurso de unas pocas generaciones. En el grupo de Esteban Domingo en Madrid, España,

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se llevaron a cabo una serie de experimentos destinados a probar esta teoría. Se usó una combinación de sustancias antivirales y mutágenos contra cepas de virus FMDV (fiebre aftosa) de diferente aptitud. Se demostró que los virus con baja aptitud pueden eliminarse de manera relativamente fácil. Los virus con un nivel muy alto de idoneidad, por otro lado, requieren un tratamiento agresivo y simultáneo de medicamentos antivirales y mutágenos. En este caso, los virus con un nivel muy alto de aptitud también se pueden eliminar [Pariente et al., 2003]. El problema es que los mutágenos químicos fuertes también afectan los procesos celulares y son demasiado dañinos para tratar a los organismos. Sin embargo, es una posibilidad abordar los virus que evolucionan rápidamente convirtiendo esta ventaja de supervivencia de los virus en una seria desventaja.

Desde que Manfred Eigen introdujo la teoría de cuasiespecies y el concepto del umbral de error, rápidamente se hizo evidente que estos conceptos de evolución molecular se pueden aplicar muy bien a las poblaciones de virus. La estrategia derivada de esto es aumentar la mutagénesis en los virus para eliminarlos. La alta complejidad de las poblaciones de virus también significa que, en principio, la extinción también puede ser causada por otros mecanismos. Además, no se debe descuidar la influencia del medio ambiente. Con el concepto del umbral de error, se debe tener en cuenta que el cambio en el acoplamiento genotipo-fenotipo se produce al agregar un mutágeno en un entorno estático. Si otros parámetros o condiciones ambientales cambian, toda la población de virus puede trasladarse a otra ubicación dentro del panorama de aptitud y encontrar allí un nuevo óptimo. En tal caso, un aumento de la tasa de mutación puede ser beneficioso.

Los experimentos con bacterias [Matic et al., 1997] y virus de ADN [Springman et al., 2010] mostraron que existe un equilibrio entre los efectos negativos de la mutación y una adaptación más rápida a las nuevas condiciones ambientales. Por lo tanto, no podemos ver el umbral de error como un valor estático, sino como una variable que es función de los parámetros ambientales.

En este contexto, también se debe observar la evolución de la pandemia de COVID-19. Para los virus, el término medio ambiente casi siempre es sinónimo de un organismo huésped. Para los virus, la explosión demográfica mundial significa que un excelente organismo huésped está disponible en grandes cantidades y en constante crecimiento. El panorama de la aptitud de los virus es en gran medida el organismo humano con su sistema inmune. Un fenotipo de virus que está bien adaptado a este panorama de aptitud física ha abierto una gran fuente para su propia reproducción. Si este virus puede usar otros organismos como huéspedes debido a una alta tasa de mutación, será muy difícil de controlar. En la viruela, en el sentido de la teoría del juego no ortodoxo de van Valen [van Valen, 1973], teníamos un virus de ADN como oponente que solo se multiplicaba en humanos y también tenía una baja tasa de mutación. Por estas razones, la viruela fue erradicada. Un nuevo oponente que tiene una alta tasa de mutación y puede usar varios organismos huéspedes no debería ser tan fácil de vencer.

Los últimos estudios genéticos de población sobre SARS-CoV-2 mostraron que estos virus se desarrollaron en dos tipos principales (denominados L y S) [Tang et al., 2020]. El tipo L se representa con mayor frecuencia con ~ 70 % que el tipo S (~ 30 %). El tipo S es la versión más original de este virus. El tipo L es la variante de propagación más agresiva y rápida. Este

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tipo L fue más común en las primeras etapas en China y el control de infecciones pudo haber ejercido una presión más selectiva sobre el tipo L. Este descubrimiento muestra que existe una necesidad urgente de más datos genómicos y epidemiológicos. La propagación pandémica del SARS-CoV-2 también aumenta el número total de virus correspondientes. Esto significa que las cuasiespecies crecerán en general y crearán espacio para nuevos mutantes. Tales mutantes podrían conducir a una forma suavizada de COVID-19, como sabemos por los otros virus corona que causan resfriados. Pero también puede darse el caso de que se desarrollen variantes que actúen de manera mucho más agresiva.

Posibilidadesdeinfecciónyprevencióndeinfecciones

Las infecciones por COVID-19 comenzaron en China en diciembre de 2019. En febrero de 2020, los datos de la OMS y las agencias oficiales en China eran preocupantes, pero para la mayoría de la población, no fue tan catastrófico como algunos informes en las redes sociales. Desafortunadamente, esta evaluación no pudo mantenerse en el curso de la pandemia y debe considerarse como extremadamente grave en este momento (24 de marzo de 2020).

En China, el crecimiento de los infectados aparentemente se ha desacelerado significativamente y está alrededor de 80,000 infectados, según datos oficiales del gobierno. Los casos fuera de China todavía están creciendo exponencialmente en este momento, y Europa es ahora el epicentro de COVID-19 [WHO, 2020e]. Las medidas para contener y aislar las regiones afectadas han sido iniciadas por los Estados y en aproximadamente dos semanas será posible ver si estas medidas fueron suficientes. Se espera que la tasa de infección también disminuya en el futuro cercano. Desafortunadamente, en muchos países europeos y en los Estados Unidos, la explosividad de esta nueva enfermedad no se tiene en cuenta en este momento, o es claramente subestimada.

Datos recientes mostraron que el número de reproducción básica (R0) es más alto de lo esperado. Se supone un valor R0 promedio de 3.3. Esto significa que cada persona infectada infecta aproximadamente 3.3 otras personas [Liu et al., 2020].

Según la OMS, la letalidad es del 3 - 4 % en todo el mundo [WHO, 2020c]. Muestra que la letalidad aumenta bruscamente en las personas mayores y es algo más pronunciada en los hombres que en las mujeres. Los problemas de salud existentes también tienen un impacto negativo (ver Figura 6). Como ya se explicó brevemente en la introducción, encontramos valores muy fluctuantes en la letalidad. La tasa de mortalidad en Alemania es de alrededor del 0.4 %, que está muy por debajo del promedio. Puede ser una indicación de que la detección y el tratamiento tempranos pueden reducir la mortalidad. Sin embargo, si el sistema de salud se sobrecarga, lo que se puede esperar, si la tasa de infección continúa creciendo exponencialmente, se puede suponer un aumento de la mortalidad. En Italia esto es claramente visible a través de una letalidad de 10 %.

Lo que también ha surgido recientemente es un riesgo bajo de desarrollar una enfermedad grave entre las personas más jóvenes. Los síntomas corresponden a un resfriado normal y el

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81 % de los infectados tiene un curso leve de la enfermedad [NCPERET, 2020b]. Sin embargo, esto no debe interpretarse en el sentido de que una persona joven no tiene nada que temer de COVID-19. Si hay signos de una posible infección por COVID-19, es necesario buscar ayuda médica y también es aconsejable una cuarentena. Una persona enferma con síntomas débiles y buena salud puede infectar a alguien que puede morir por la infección debido a problemas de edad y salud. Se debe enfatizar una vez más que las relaciones que se muestran (Figura 6) se crearon sobre la base de datos de China y es poco probable que sean directamente aplicables a las condiciones en Europa. Sobre todo, debe tenerse en cuenta la estructura de edad de los respectivos países y el estado general de salud.

Figura 6: Tasa de letalidad para COVID-19 según la edad (azul), el sexo (naranja; H: hombres, M: mujeres) y el estado de salud cuando se infecta (gris). 1: Hipertensión; 2: Diabetes; 3: Enfermedad cardiovascular; 4: Enfermedad respiratoria crónica; 5: Cáncer (cualquiera); 6: Sin enfermedad previa. Basado en datos del nuevo equipo de epidemiología de respuesta a emergencias de neumonía por coronavirus [NCPERET, 2020b].

En principio, los virus corona pueden transmitirse a través de la infección de gotitas y la infección de frotis. Con una infección por gotitas, los virus se pueden transmitir al toser, estornudar e incluso hablar con una persona infectada. Si una persona infectada tose o estornuda y luego toca un objeto, pueden infectarse otras personas que también tocan este objeto y alcanzan las membranas mucosas con sus dedos contaminados. En general, la transmisión a través de alimentos y objetos es menos probable que la transmisión directa por una persona infectada. La estabilidad de los coronavirus en el medio ambiente depende de varios factores. La temperatura, la humedad, la calidad de la superficie, la cantidad de virus y la cepa especial del virus juegan un papel importante. En general, en el caso de los virus corona humanos, la inactivación en superficies secas tiene lugar en cuestión de horas a unos pocos días. Aún no se dispone de datos más precisos sobre el nuevo virus corona (SARS-

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CoV-2), pero se debe suponer que después de tres días como máximo no se pueden detectar virus activos en la superficie.

Según los datos actuales [Li et al., 2020], el período de incubación de COVID-19 promedia cinco días. En aproximadamente el cinco por ciento de los casos, sin embargo, fueron hasta dos semanas. En Alemania, las personas de contacto de las personas infectadas deben permanecer en cuarentena en su hogar durante 14 días. Hasta la fecha, hemos visto un aumento exponencial en el número de personas infectadas en Alemania y en muchos otros países. Como se puede ver en los números de casos ejemplares de Alemania, podemos asumir un tiempo de duplicación de 4 a 5 días.

• 3 de marzo de 2020: 219 casos confirmados • 6 de marzo de 2020: 716 casos confirmados • 9 de marzo de 2020: 1236 casos confirmados • 12 de marzo de 2020: 2722 casos confirmados • 15 de marzo de 2020: 5813 casos confirmados • 18 de marzo de 2020: 12223 casos confirmados • 21 de marzo de 2020: 22101 casos confirmados • 24 de marzo de 2020: 33416 casos confirmados

Si este crecimiento exponencial no se ralentiza en poco tiempo, podemos suponer que tendremos más de 10 millones de personas infectadas en cuatro a seis semanas. Debe quedar claro para todos que un sistema de salud bien desarrollado colapsará con estos números.

La infección por personas que no mostraron síntomas específicos solo se produjo en casos aislados. Según los datos disponibles hasta la fecha, la OMS supone que el SARS-CoV-2 se transmite predominantemente por personas infectadas que ya tienen síntomas.

La infección en animales es posible y se ha detectado SARS-CoV-2 en un perro en Hong Kong. Hasta la fecha, no ha sido posible establecer sin lugar a dudas si el origen de COVID-19 fue causado por animales salvajes infectados [FLI, 3 de marzo de 2020].

Para áreas muy afectadas, y ahora se puede incluir a todos los países europeos, puede tener sentido utilizar restricciones de salida como una medida para disminuir la tasa de infección. En Alemania, solicitarán dos semanas a partir del 23 de marzo de 2020.

La protección completa contra la infección es difícil, pero algunas reglas de conducta pueden hacer que la infección sea relativamente improbable. Las siguientes medidas son simples y efectivas y deben seguirse al moverse en público:

• Evite a otras personas y, si es necesario, mantenga una distancia de al menos 1.50 metros de otras personas.

• No dar la mano, abrazarse o besarse como saludo. Evitar cualquier contacto más cercano.

• No tosa ni estornude en la mano, sino en la curva del brazo o en un pañuelo. Apártese de la gente. Deseche el pañuelo usado de inmediato.

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• Lávese las manos hasta la muñeca regularmente con jabón. La duración debe ser por lo menos de 20 segundos.

• No se toque la cara con las manos sin lavar. En particular, evite los ojos, la boca y la nariz. Los virus pueden ingresar al cuerpo a través de las membranas mucosas.

• No toque los alimentos con las manos sin lavar. • Cuando use desinfectantes, asegúrese de que el agente esté etiquetado como virucida y

que realmente pueda matar virus.

La pregunta de si las máscaras respiratorias son necesarias tiene dos respuestas. Para las personas no infectadas que desean protegerse, las mascarillas que se pueden ver en muchos lugares prácticamente no ofrecen protección contra la infección. Las máscaras quirúrgicas habituales hechas de papel ya están humedecidas después de unos minutos y ya no pueden detener un virus. Además, los virus a menudo ingresan al cuerpo a través de las membranas mucosas de los ojos.

Para las personas infectadas, por otro lado, se recomienda usar una máscara porque la máscara reduce el riesgo de transmisión a otras personas.

La infección por SARS-CoV-2 es difícil de distinguir sintomáticamente de una infección de gripe (resfriado) o una gripe real. La fiebre (88 %), tos seca (68 %), fatiga (38 %) y secreción de flema (33 %) se pueden encontrar en la mayoría de los casos de personas infectadas con COVID-19 [WHO, 2020b]. La Figura 7 muestra las tres enfermedades y sus síntomas. Si estos síntomas ocurren con un resfriado, los afectados deben llamar a un médico de inmediato (!). Una prueba de infección por COVID-19 puede dar información sobre la enfermedad.

Nuevos estudios del grupo virológico Streeck pudieron determinar que los síntomas de la enfermedad en encuestas de más de 100 pacientes encontraron que el paciente típico de COVID-19 mostraba solo síntomas leves [FAZ, 2020]. Este también fue el resultado de un estudio chino y aproximadamente el 90 % de los infectados muestran solo síntomas leves a moderados, con tos seca, posiblemente con fiebre. También se encontró una pérdida temporal de olfato y sabor. La diarrea también ocurrió en el 30 % de los casos en Alemania, que es más común de lo que se pensaba.

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Figura 7: Diferencias en los síntomas en COVID-19, resfriado y gripe. Complementado por los resultados del grupo de Reeck [FAZ, 2020].

En resumen, se pueden establecer los siguientes puntos:

La pandemia actual causada por COVID-19 requiere la atención de las autoridades sanitarias y del público en general. Sin embargo, no hay absolutamente ninguna necesidad de entrar en pánico.

En la mayoría de los casos, COVID-19 es una enfermedad relativamente leve. Sin embargo, es altamente contagioso y puede tener un curso de severo a fatal si encuentra una disposición desfavorable (edad y estado de salud).

Existen opciones de protección contra infecciones y deben usarse en cualquier caso. Además, se utilizan diversas estrategias para la generación de vacunas. Se han desarrollado virus inactivados, virus atenuados, vacunas de subunidades, proteínas recombinantes y vacunas de ADN, pero hasta ahora solo se han probado en animales [Graham et al., 2013]. Una vacuna que se puede usar por humanos aún no está disponible y se puede esperar a finales de 2020 como muy pronto.

Tales epidemias y pandemias debido a nuevos patógenos (especialmente virus de ARN) continuarán ocurriendo en el futuro. Esto es posible gracias a la alta tasa de mutación de los virus de ARN y de su rápida evolución y la propagación asociada dentro de una población humana en rápido crecimiento.

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Como actualmente no hay una terapia efectiva o vacuna disponible, la única forma de evitar la infección es a través de las medidas mencionadas anteriormente.

ANEXO

Es comprensible que muchas personas estén buscando información sobre el desarrollo futuro de la pandemia de COVID-19. ¿Qué medidas se han tomado en su país y qué puede hacer para protegerse contra la infección? Por esta razón, me gustaría presentar algunos sitios web que proporcionan información validada. En este punto también debe mencionarse que los correos en cadena que se propagan por personas ignorantes y temerosas a través de Whatsapp no son útiles. A pesar del riesgo de COVID-19 para algunos grupos de personas, es una enfermedad en la que la mayoría de las personas se recuperan. Un acto prudente es más útil para usted y para otras personas que difundir el pánico, las mentiras y los consejos peligrosos en las redes sociales. El miedo es un asesor muy malo y desafortunadamente también se propaga viralmente. Los siguientes sitios web en inglés ofrecen una visión general sólida de la pandemia de COVID-19 en los diferentes países:

https://covid19info.live

https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6

https://experience.arcgis.com/experience/685d0ace521648f8a5beeeee1b9125cd

El instituto Robert Koch en Alemania tiene tambien datos e informaciónes sobre COVID-19 en alemán y en inglés:

https://www.rki.de

La wikipedia en español tiene un informe completo y actualizado sobre COVID-19:

https://es.wikipedia.org/wiki/Epidemia_de_neumonia_por_coronavirus_de_2019-2020

Debemos transmitir la receta propuesta por la OMS para la producción de una solución desinfectante de manos a base de alcohol [WHO, 2006]. Al seleccionar los componentes para las formulaciones de desinfección de manos de la OMS, se tienen en cuenta las restricciones de costos y la eficacia microbiológica.

• 833 ml de etanol (96 %; el etanol también se puede desnaturalizar) • 42 ml de solución de peróxido de hidrógeno al 3 % (H2O2) • 15 ml de glicerina (98 %) • Haga hasta 1 litro con agua destilada y mezcle bien.

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También se puede usar isopropanol en lugar de etanol. En este caso, en lugar de etanol, use 750 ml de isopropanol al 99 %. Se deben evitar otros aditivos como las sustancias perfumantes o colorantes.

Las medidas que se recomiendan, algunas de las cuales son específicas de cada país, se pueden encontrar en las oficinas oficiales y no en mensajes de Whatsapp de personas desprevenidas y ansiosas. Distinga entre precaución con sentido y pánico sin sentido.

Bibliografía

Andino, R., Domingo, E. (2015) “Viral quasispecies” Virology 479-480:46-51.

Bell, P.J.L. (2001) “Viral eukaryogenesis: was the ancestor of the nucleus a complex DNA virus?” J. Molec. Evol. 53(3):251-256.

Benvenuto, D., Giovanetti, M., Ciccozzi, A., Spoto, S., Angeletti, S., Ciccozzi, M. (2020) “The 2019-new coronavirus epidemic: Evidence for virus evolution” J. Med. Virol. 92:455–459.

Bernstein, B.E., Birney, E., Dunham, I., Green, E.D., Gunter, C., Snyder, M. (2012) “An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome”. Nature 489(7414): 57–74.

Blount, Z.D., Borland, C.Z., Lenski, R.E. (2008) “Historical contingency and the evolution of a key innovation in an experimental population of E. coli” Proc. Nat. Acad. Sci. USA 105(23):7899-7906.

Brook, C.E. Boots, M., Chandran, K., Dobson, A.P., Drosten, C., Graham, A.L., Grenfell, B.T., Müller, M.A., Ng, M., Wang, L.-F., van Leeuwen, A. (2020) “Accelerated viral dynamics in bat cell lines, with implications for zoonotic emergence” eLife 9:e48401

Carroll, L. (1871) “Through the Looking Glass” in 150th anniversary edition of 2015 “Alice im Wunderland & Alice hinter den Spiegeln” ISBN 3836958643

CDC (U.S. Centers for Disease Control and Prevention) (11. Februar 2020) “How COVID-19 Spreads”

Chen, Y., Liu, Q., Guo, D. (2020) “Emerging coronaviruses: Genome structure, replication, and pathogenesis” J. Med. Virol. 92:418-423.

Cinatl, J., Morgenstern, B., Bauer, G., Chandra, P., Rabenau, H., Doerr, H. (2003) “Treatment of SARS with human interferons” Lancet 362(9380):293-294.

Clarke, D.K., Duarte, E.A., Elena, S.F. Moya, A. Domingo, E. Holland, J.J. (1995b) “The red queen reigns in the kingdom of RNA viruses” Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91(11):4821-4824.

Darwin, C. (1859) “On the Origin of Species by Means of Natural Selection” in “Die Entstehung der Arten durch natürliche Zuchtwahl” Reclam (1995) ISBN 3150030714

Domingo, E., Martinez-Salas, E., Sobrino, F., de la Torre, J.C., Portela, A., Ortin, J., Lopez-Galindez, C., Perez-Brena, P., Villanueva, N., Najera, R., Van de Pol, S., Steinhauer, D., DePolo, N., Holland, J.

23  

(1985) “The quasispecies (extremely heterogeneous) nature of viral RNA genome populations: biological relevance - a review” Gene, 40:1-8.

Duarte, E., Clarke, D., Moya, A., Domingo, E., Holland, J. (1992) “Rapid fitness losses in mammalian RNA virus clones due to Muller's ratchet” Proc. Nat. Acad. Sci. USA 89(13):6015-6019.

Eigen, M. (1971) “Selforganization of Matter and the Evolution of Biological Macromolecules” Die Naturwissenschaften 58(10):465-523.

Eigen, M. (1977) “The hypercycle – A Principle of Natural Self-Organization – Part A: Emergence of the Hypercycle” Die Naturwissenschaften 64(11):541-565.

Eigen, M., McCaskill, J., Schuster, P. (1988) “Molecular Quasi-Species” J. Phys. Chem. 92:6881-6891.

Eigen, M., Biebricher, C.K., Gebinoga, M., Gardiner, W.C. (1991) “The Hypercycle. Coupling of RNA and Protein Biosynthesis in the Infection Cycle of an RNA Bacteriophage” Biochemistry 30(46):11005-11018.

Eigen, M. (1993) “The origin of genetic information: viruses as models” Gene 135:37-47.

Eigen, M. (2009) “Error catastrophe and antiviral strategy “ Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99(21):13374-13376.

FAZ online (16. 03. 2020) Virologe Hendrik Streeck “Wir haben neue Symptome entdeckt” https://www.faz.net/aktuell/gesellschaft/gesundheit/coronavirus/virologe-hendrik-streeck-ueber-corona-neue-symptome-entdeckt-16681450.html?printPagedArticle=true#pageIndex_2

FLI (Friedrich-Loeffler-Institut) Noticias (03.03.2020) “SARS-CoV-2 bei Hund in Hong Kong nachgewiesen – Einschätzung unverändert” https://www.fli.de/de/aktuelles/kurznachrichten/neues-einzelansicht/sars-cov-2-bei-hund-in-hong-kong-nachgewiesen-einschaetzung-unveraendert/

Frieman, M., Baric, R. (2008) “Mechanisms of Severe Acute Respiratory Syndrome Pathogenesis and Innate Immunomodulation” Microbiol. Mol. Biol. Rev. 72:672-685.

Gebinoga, M. (1991) “Kinetik der intrazellulären Entwicklung des Phagen Qß in Escherichia coli” PhD Thesis, Technische Universität Braunschweig

Gebinoga, M., Henco, K. (1998) “Method for inducing mutations and the use thereof in the production of a vaccine against pathogenic microorganisms” PCT Patent, WO 98/39428

Glansdorff, P., Prigogine, I. (1971) “Thermodynamics of Structure, Stability and Fluctuations.” Wiley-Interscience, New York 1971, Chapter V.

Graham, R.L., Donaldson, E.F., Baric, R.S. (2013) “A decade after SARS: strategies for controlling emerging coronaviruses” Nat Rev Microbiol. 11(12):836-848.

Gregory, T.R. (2005) “Synergy between sequence and size in large-scale genomics” Nature Rev. Genet. 9:699-708.

Häggström, M. (2014) “Medical gallery of Mikael Häggström 2014” WikiJournal of Medicine 1 (2).

24  

Hoffman M, Kliene-Weber H, Krüger N, et al. (16 April 2020). “SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor” Cell 181:1–10.

Hui, D.S., I Azhar, E., Madani, T.A. et al. (February 2020) “The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health – The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China”. International J. of Infectious Diseases 91:264–66.

Hussain, S., Pan, J., Chen, Y., et al. (2005) “Identification of novel subgenomic RNAs and noncanonical transcription initiation signals of severe acute respiratory syndrome coronavirus” J Virol. 79(9):5288-5295.

International Human Genome Sequencing Consortium (2001) “Initial sequencing and analysis of the human genome” Nature 409:860-921.

Khodosevich, K., Lebedev, Y., Sverdlov, E. (2002) “Endogenous Retroviruses and Human Evolution” Comp. Funct. Genomics. 3(6): 494–498.

Lervin, N.L., Daniel, M.D., Sehgal, P.K., et al. (1985) “Induction of AIDS- like disease in macaque monkeys with T-cell tropic retrovirus STLV-Ill” Science 230:7 1-73

Letko M, Marzi A, Munster V (February 2020). “Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses” Nature Microbiology doi:10.1038/s41564-020-0688-y. PMID 32094589.

Li, Q. et al. (2020) “Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected Pneumonia” The New England J. of Medicine :1-9. DOI: 10.1056/NEJMoa2001316

Liu, Y., Gayle, A.A., Wilder-Smith, A., Rocklöv, J. (Februar 2020) “The reproductive number of COVID-19 is higher compared to SARS coronavirus” J. Travel Medicine taaa021, doi:10.1093/jtm/taaa021.

Lu R, Zhao X, Li J, et al. (January 2020). “Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding” Lancet 395 (10224):565–574.

Matic, I., Radman, M., Taddei, G., Picard, B., Doit, C., Bingen, E., Dinamur, E., Jacques, E. (1997) “Highly variable mutation rates in commensal and pathogenic Escherichia coli” Science 277:1833–1834.

Muller, H. (1964) “The relation of recombination to mutational advance” Mutation Research 1:2-9.

NCPERET - The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team (2020a) “The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) - China, 2020” China CDC Weekly 2(x):1-10.

NCPERET - The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team (2020b) “The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) - China, 2020” China CDC Weekly 2(8):113-122.

Novella, I.S., E.A., Elena, S.F. Moya, A. Domingo, E. Holland, J.J. (1995a) “Size of Genetic Bottlenecks Leading to Virus Fitness Loss Is Determined by Mean Initial Population Fitness” J. Virology 69(5):2869-2872.

25  

Novella, I.S., Duarte, E.A., Elena, S.F. Moya, A. Domingo, E. Holland, J.J. (1995b) “Exponential increases of RNA virus fitness during large population transmissions” Proc. Nat. Acad. Sci. USA 92(13):5841-5844.

Pariente, N., Airaksinen, A., Domingo, E. (2003) “Mutagenesis versus Inhibition in the Efficiency of Extinction of Foot-and-Mouth Disease Virus” J. Virology 77(12):7131-7138.

Peck, K.M., Lauring, A.S. (2001) “Complexities of Viral Mutation Rates” J. Virology 92(14):e01031-17.

Prigogine, I. (1977) “Time, structure and fluctuations (Nobel lecture)” NobelPrize.org. Nobel Media AB. 2020 https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1977/prigogine/lecture/

Racaniello, L. (2009) http://www.virology.ws/2009/06/16/how-many-people-die-from-influenza/

Rechenberg, I. (1971) “Evolutionsstrategie – Optimierung technischer Systeme nach Prinzipien der biologischen Evolution” (PhD thesis), Technische Universität Berlin

Rimoin, A.W., Mulembakani, P.M., Johnston, S.C., et al. (2010) “Major Increase in Human Monkeypox Incidence 30 Years after Smallpox Vaccination Campaigns Cease in the Democratic Republic of Congo” Proc. Nat. Acad. Sci. USA 107(37):16262-16267.

Salzberg, S.L. (2018). “Open questions: How many genes do we have?” BMC Biology 16(1):94.

Sawicki, S.G., Sawicki, D.L., Siddell, S.G. (2007) “A contemporary view of coronavirus Transcription” J Virol. 81(1):20-29.

Schulz, F., Yutin, N., Ivanova, N.N., Ortega, D.R., Lee, T.K.S., Vierheilig, J., Daims, H.S., Horn, M., Wagner, M., Jensen, G.J., Kyrpides, N.C., Koonin, E.V., Woyke, T. (2017) “Giant viruses with an expanded complement of translation system components” Science 356:82-85.

Shannon, C.E. (1948) “A Mathematical Theory of Communication” The Bell System Tech. J. 27:379-423.

Snijder, E.J., van der Meer, Y., Zevenhoven-Dobbe, J., et al. (2006) “Ultrastructure and origin of membrane vesicles associated with the severe acute respiratory syndrome coronavirus replication complex. J Virol. 80(12):5927-5940.

Springman, R., Keller, T., Molineux, I. J., Bull, J.J. (2010) “Evolution at a high imposed mutation rate: adaptation obscures the load in phage T7” Genetics 184:221–232.

Stamatoyannopoulos, J.A. (2012) “What does our genome encode?” Genome Res. 22 (9): 1602–11.

Tang, X., Wu, C., Li, X., et al. (March 2020) “On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2” National Science Review, nwaa036, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa036

Van Valen, L. (1973) “A New Evolutionary Law” Evol. Theory 1:1-30.

Wessner, D.R. (2010) “The Origins of Viruses” Nature Education 3(9):37

World Health Organization (2006) “The WHO Guidelines on Hand Hygiene in Healthcare” https://www.who.int/patientsafety/information_centre/Last_April_versionHH_Guidelines[3].pdf

26  

World Health Organization (WHO) press release (2017) “Up to 650 000 people die of respiratory diseases linked to seasonal flu each year” https://www.who.int/es/news-room/detail/14-12-2017-up-to-650-000-people-die-of-respiratory-diseases-linked-to-seasonal-flu-each-year

World Health Organization (WHO) (2018) “Antibiotic resistance” https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antibiotic-resistance

World Health Organization (WHO) Statement (31 January 2020a). “Statement on the second meeting of the International Health Regulations (2005) Emergency Committee regarding the outbreak of novel coronavirus (2019-nCoV)”

World Health Organization (WHO) (16-24 February 2020b) “Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus disease 2019 (COVID-19)”

World Health Organization (WHO) (3 March 2020c) “Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report 43”

World Health Organization (WHO) (11 March 2020d) “WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19”

World Health Organization (WHO) (13 March 2020e) “WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19”

Wu, F., Zhao, S., Yu, B., Y.-M. et al. (February 2020a) “A new coronavirus associated with human respiratory disease in China” Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2008-3

Wu C, Liu Y, Yang Y, et al. (February 2020b). “Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods”. Acta Pharmaceutica Sinica B. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.02.008.