Reglamento intrínsecos y extrínsecos de inmunidad innata

REGLAMENTO INTRÍNSECOS Y EXTRÍNSECOS DE INMUNIDAD

INNATA

Jorge Cañarte Alcivar

células inmunes innatas juegan

un papel fundamental en la primera línea del sistema de

defensa del huésped

Receptores de reconocimiento de patrones (PRR)

como mensajeros importantes para activar quinasas

(complejo IKK, MAPKs, TBK1, RIP-1) factores de transcripción (NF-

kB , AP-1, IRF3), producen moléculas efectoras: citocinas,

quimiocinas, inflamatoria en-

enzimas, y de tipo I interferones.

reconocen patógenos asociados molecular patrones (PAMPs)

iniciar y regular la respuesta inmunidad

innata y adaptativa

receptores de tipo Toll (TLRs), RIG-I

(RLRs) NOD (NLRs), que tienen sus

propias características, en

reconocimiento ligando y

localización celular

Entregan señales al adaptador moléculas

(MyD88, TRIF, MAL / TIRAP, TRAM, IPS-1)

• Toll-like receptors - TLRsLas mejores receptores

caracterizados implicados en la respuesta inmune innata pronto para patógenos invasores

• NOD-like receptors - NLRsReceptores de

reconocimiento de patrón intracelular que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos citoplasmáticos

• RIG-I-Like Receptores - RLRsHelicasas de ARN

citoplásmico que son críticos para las respuestas antivirales anfitrionas

Jorge Cañarte AlcivarREGLAMENTO INTRÍNSECOS Y EXTRÍNSECOS DE INMUNIDAD INNATA

Receptores de reconocimiento de patrones

La activación PRR excesiva

estrechamente relacionada con el desarrollo de enfermedades

inflamatorias crónicas

Reguladores intracelulares incluyen Myd88s, SOCS1, TOLLIP, A20 y CYLD

Reguladores extrínsecos también se han identificado con sus objetivos-

molecular en las vías de señalización PRR.

TBK1 quinasa puede ser un objetivo para ciertos flavonoides como EGCG,

luteolina, quercetina, crisina y eriodictiol para regular TLR Ruta

Autopista TRIF-dependiente

TLR dimerización se ha sugerido como un objetivo inhibitoria para las

pequeñas moléculas tales como la curcumina, cinamaldehído, y sul-

foraphane.


Se requiere la inmunidad innata y adaptativa para eliminar patógenos como sistema de defensa del huésped, PRRS (Receptores de

reconocimiento de patrones) juegan un papel crítico en la iniciación y regulación respuestas inmune innatas y adaptativas.

PAMPs (patrones de reconocimientos moleculares asociados a

patógenos) o PRRs (patrones moleculares asociada a peligro) se expresan monocitos, células dendríticas.

Al igual células no inmunes, tales como células epiteliales, células endoteliales, y fibroblastos


TLRs son una familia de receptores transmembrana de tipo I con un dominio extracelular que contiene motivos ricos en leucina-repetición, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático conservado conocida como la interleucina-1

gen de ácido retinoico inducible I (RIG-I) RLRs se encuentran en el citoplasma y reconocen especies de ARN que se generan por la invasión de los virus que conllevan a la producción de IFN de tipo I y citoqinas

Nucleotidos de Unión y Oligomerización NOD , NLRs.

NOD1 y NOD2 pertenecen a la familia NLR, y reconocer componentes bacterianos con el fin de proteger al huésped de la infección bacteriana

Alteracion del TLRs resultados en un aumento de la inflamación descontrolada y síndromes metabolicos

contribuye al desarrollo y la progresión de las enfermedades crónicas, tales como la aterosclerosis, la artritis reumatoide, el asma y cancer


Proteína Toll, que desempeña un papel importante en defensa antifúngico se

identificó por primera vez en Drosophila melanogaster

Toll-like 0 - 13

TLR4 se expresa en fagosomas con un

perfil único de expresión celular

TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, y TLR11 se expresan en la

superficie celular

TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 se expresan en

vesículas intracelulares como endosomas,

lisosomas y el reticuloendoplásmico Epitelial

PATRÓN DE RECONOCIMIENTO RECEPTORESLos receptores tipo Toll


TLR4 reconoce lipopolisacárido (LPS)

en la membrana externa de las bacterias Gram-negativas, con la ayuda de coreceptores, tales como CD14 y MD2

LPS se une primero a proteína de unión (LBP) y unida a la membrana

GPI (glicosilfosfatidilinositol)

-anclada CD14, y se transfiere entonces a la

TLR4 y MD2

TLR4 reconoce mananode albicans Cadida,

glicoinositol fosfolipidsde Trypanosoma, y las

proteínas de la envoltura del virus del

tumor mamario de ratón (MMTV) y el virus

respiratorio sincitial(VRS)

TLR4 humano detecta elementos químicos

como el níquel

desencadenar una respuesta inmune por

actividad inmunoestimulante de

Ni2 + 0.34 ------hipersensibilidad

contacto.


TLR2 reconoce una variedad de PAMP derivados de

organismos microbianos

• bacterias, hongos, virus, levaduras, y parasitos

• peptidoglicano, lipoproteína

• ácido lipoteicoico de bacterias Gram-positivas

• lipoarabinomanano micobacterias, glicofosfaditil inositol de Trypanosoma cruzi, modulina de fenol soluble de Staphylococcus epidermis

• la proteína hemaglutininadel virus del sarampión, y polisacáridos (conocido como zymosan) Saccharamysec cerevisiae.

TLR5 reconoce flagelina en flagelos bacterianos y un

importante proteína estructural para bacteria

• expresa principalmente en la superficie luminar de las células epiteliales en los tejidos de la mucosa tracto respiratorio

TLR11 reconoce Toxoplasma gondii

• E. Coli

• Se expresa en las células epiteliales de la vejiga de ratón.

• TLR11 ratones deficientes han mostrado una mayor susceptibilidad a bacteria uropatógena


REG

LAM

ENTO

IN

TRÍN

SEC

OS

Y EX

TRÍN

SEC

OS

DE

INM

UN

IDA

D IN

NAT

A

TLR

3, T

LR7

, TLR

8 y

TLR

9

Oligonucleótidos de sentido derivadas de microbios y las células del huésped

TLR

3 Reconoce ARN de doble cadena (dsRNA) del virus del Nilo Occidental, VRS, y encefalomycarditisvirus (EMCV)

reconocimiento resulta en la síntesis del tipo de interferón I IFN y IFNß

TLR

3 Se expresa en células

mieloides dendríticas

macrófagos

células B y células NK

NO en las células dendríticas plasmocitoides (PDC)


TLR7 y TLR8

ARN de una sola hebra viral y no viral (ARN de cadena

simple) y activar IRF3 y IRF7

Produciendo interferones y citoquinas


es altamente expresado en células dendríticas plasmocitoidesPDC

TLR7células dendríticas

macrófagos mieloides

TLR8 reconoce ADN de citomegalovirusmurino (MCMV)

virus del herpes simple medio (HSV1 /HSV2)

potente inductor de IFN tipo I en las células dendríticas plasmacitoides

y se utiliza como una vacuna adyuvante contra infeccion viral

TLR9


RIG-I-like receptors

moléculas sensor primario para la detección de ARN viral en el

cytoplasm.

LGP2. RIG-I y MDA5 contienen tanto un dominio

de reclutamiento de caspasas (CARD) y un dominio ARN helicasa

MDA5 (también conocido como Helicard),

Tres RLRs :

RIG-I (también conocido como DDX58),


RIG-I genera IFNs de tipo I

infección viral

ARN sintético introducido en el citoplasma

RIG-I ---virus de ARN-ss,

Paramixovirus

virus de la influenza

VSV (vesicular virus de la estomatitis)

RIG-I deficiencia altera la respuesta inmune a virus

específica ssARN

aumento de la susceptibilidad de los

ratones expuestos a células huésped a virus ARN


virus de ADN también se detecta por RIG-I, a través de la generación de dsRNA

por la polimerasa III

RIG-I se acopla con las vías de señalización que activan

NF-kB, MAPKs, y los FIR

MDA5 es responsable de la detección de Picornaviridae,

incluyendo el virus de la encefalomiocarditis y

Meningovirus.

que juega un papel en el reconocimiento de dsRNA

la estructura de doble cadena de ARN se ha

predicho para ser un ligando para MDA5


Receptores NOD

Receptores NOD como (NLRs) como RLRs, reconocer NLRs PAMPs.

incluyen NOD1 y NOD2, que se diferencian por su especificidad ligando

Cuando NOD1 y NOD2 son activados por ligandos, NF-κB,

quinasa p38, ERK y JNK se activan a través de una cascada de

señalización, dando por resultado la producción de citoquinas

NOD2 reconoce muramil dipéptido(MDP), que es un componente de

peptidoglycan

Un ligando de NOD1 es γ-D-glutamil-meso-diaminopimélico

dipéptido ácido

deriva de la mayoría de las bacterias Gram+ y Gram -


COMPONENTES DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULARES DE PRR

Moléculas adaptadoras de PRRs

TLRs, RLRs y NLRsactúan a través de

moléculas del adaptador

• activando quinasas y factores de transcripción

MyD88 (gen de respuesta primaria de diferenciación

mieloide 88)

• encuentra en el citosolcerca de la parte citosólica de TLRs y entrega una señal de activación que se inicia por la activación del receptor

MyD88 es utilizado por los miembros de

familia de TLR, excepto TLR3, para

activar el NF-κB

•La estructura de MyD88 es similar a TLR


• molécula del adaptador asociada con la señalización de TLR

TRIF (dominio TIR que contiene proteína adaptadora de

inducción de interferón-β)

• TLR TIR-TIR a través de la interacción.

• TRIF participa sólo en las vías de señalización de TLR3 y TLR4

TRIF interactúa • estrechamente relacionado con señalización antivirales

• vinculadas a la activación de IRF y producción de IFN

TRIF TRAF3 y TBK1 (TNF factor receptor-asociado (TRAF) miembro asociado de la

familia NF-κB activador de quinasa 1) para fosforilan IRF3


MAL/TIRAP (MyD88-adaptador-como la

proteína/TIR dominio-proteína que contiene

adaptador) es una molécula del

adaptador esencial a las vías de señalización

de TLR2 y TLR4

MAL/TIRAP actúa como un puente entre

MyD88 y MAL TLR./TIRAP tiene un

dominio de unión a N-terminal que se une al fosfatidilinositol-4, 5-

bifosfato

Este proceso interviene en la contratación de

TIRAP/MAL a la membrana plasmática y, en particular, en los

microdominios que contienen TLR


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