Revisión

Zolmitriptán: un triptán con cuatro presentacionesD. EZPELETA

Dirección para la correspondencia: David Ezpeleta Sección de Neurología Hospital Reina Sofía Carretera Tudela-Tarazona, km 3 Tudela (Navarra) E-mail: dezpeleta@infodoctor.org

Nota: Este artículo es una revisión resumida de la monografía «Zomig» (que a su vez fue una actualización de una monografía previa) que tuve el honor de redactar para AstraZeneca en 2003.

INTRODUCCIÓN

Hasta la aparición de sumatriptán, los migraño-sos tuvieron que conformarse con analgésicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ergóti-cos (que tanto bien pero a su vez tanto mal han hecho y siguen haciendo a los migraño-sos), opiáceos menores, antieméticos y hasta con los barbitúricos para hacer frente al dolor y a sus consecuencias. Estos fármacos, en la mayoría de los casos, no han cumplido con las necesidades de los pacientes y de sus médi-cos. Sumatriptán supuso el punto de inflexión en el tratamiento de la crisis de migraña.

En efecto, los triptanes (agonistas selectivos de los receptores 5-HT1B y 5-HT1D de la serotoni-na) han representado el avance más importan-te en el tratamiento agudo de la migraña. Es-tos fármacos, específicos para la migraña y otras cefaleas con fisiopatología trigeminovas-cular, producen un alivio y en muchos casos una desaparición del dolor en un plazo no ma-yor de 2 h en una gran proporción de los pa-

cientes. En los estudios que han comparado triptanes con los tratamientos habituales se ha demostrado que los primeros aventajan a los segundos no sólo en las variables de eficacia (alivio y desaparición del dolor, resolución de los vómitos…), sino también en las preferen-cias de los pacientes (por su rapidez de acción, por la consistencia de respuesta…) y en varia-bles de otra índole, como las farmacoeconómi-cas (reducción de horas de trabajo perdidas, menos visitas a urgencias…).

La vía oral (comprimidos y formulación «Flas») es la más aceptada por los pacientes. Los ensayos clínicos que los han comparado con placebo, ergóticos, otros antimigrañosos no específicos e incluso entre ellos, han mos-trado que existen diferencias de menor o mayor importancia clínica que permiten ade-cuar cada fármaco a las necesidades y pre-ferencias de los pacientes. Sin embargo, esta vía de administración tiene varias limitacio-nes y no es la adecuada en los pacientes con vómitos desde el principio de la crisis.

Las vías de administración no orales se idea-ron para evitar estos problemas. La primera que se desarrolló, la subcutánea, tiene un gra-

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do de eficacia, una rapidez de respuesta y una consistencia intrapaciente prácticamente in-mejorables, pero su peor perfil de efectos ad-versos y las reticencias a su uso de muchos pacientes suponen la solución del problema en sólo una pequeña parte de los casos. También se ha investigado la vía rectal, muy usada con los ergóticos, pero su menor aceptación por los pacientes y los problemas inherentes a la errática absorción de los fármacos por esta vía han motivado que no se haya desarrollado con los triptanes (excepto sumatriptán).

La vía nasal es, sin duda, el modo de admi-nistración no oral más adecuado para los pacientes con las limitaciones arriba mencio-nadas. La formulación nasal de zolmitriptán consigue una suficiente absorción por vía rinofaríngea, y sus propiedades farmacociné-ticas pronosticaron unos buenos resultados clínicos, especialmente en los pacientes con náuseas y vómitos.

En este artículo se revisa el desarrollo farma-cológico y clínico de zolmitriptán en rela-ción con sus características generales como triptán y, específicamente, respecto a los datos farmacológicos y clínicos de cada una de sus formulaciones.

GENERALIDADES DE ZOLMITRIPTÁN

Zolmitriptán es un agonista selectivo de los receptores 5-HT1B y 5-HT1D de la serotonina. Los ensayos clínicos aleatorizados, con do-ble ciego y controlados con placebo han de-mostrado que zolmitriptán es eficaz (mejoría del dolor y de los síntomas asociados) y se-guro en el tratamiento de la crisis de migra-ña1. Zolmitriptán es un fármaco bien tolera-do en la gran mayoría de los pacientes y sus efectos adversos, de presentarse, suelen ser de leves a moderados y transitorios, resol-viéndose espontáneamente sin condicionar la retirada del tratamiento en las futuras cri-sis. La consistente eficacia de zolmitriptán en el tratamiento de diferentes tipos de migraña

y la posibilidad de elección de diferentes for-mulaciones según las necesidades de los pacientes convierten a este triptán en una opción de primera línea en el tratamiento de la crisis de migraña1.

Características químicas

Zolmitriptán es el S-enantiómero de 4-(3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il)metil-2-oxa-zolidinona, un análogo químico de la seroto-nina. La molécula se diseñó siguiendo el modelo de otros fármacos con actividad ago-nista en los receptores 1B y 1D de la seroto-nina, como metisergida2. La sustitución de la mitad 3-etilamino con una dimetiletilamina terciaria y del 5-OH con metiloxazolidinona disminuye el pKa, duplica la lipofilia en rela-ción con sumatriptán, reduce la eficacia agonis-ta intrínseca (aumenta el grado de agonismo parcial) respecto a la serotonina y confiere a zolmitriptán un alto grado de selectividad 5-HT1B/1D

2-4. Las propiedades fisicoquímicas de zolmitriptán le otorgan una buena biodis-ponibilidad oral, una razonable estabilidad metabólica y cierto grado de penetración de la barrera hematoencefálica1.

Farmacodinámica

Los análisis de especificidad por los recepto-res realizados en diversos tejidos animales y subtipos de receptores 5-HT recombinantes humanos han demostrado la alta selectivi-dad de zolmitriptán para los subtipos de re-ceptor 5-HT1B y 5-HT1D

5-9. Excepto para los receptores 5-HT1F (para los que tiene una afini-dad moderada), zolmitriptán presenta una es-pecificidad por los receptores más de 300 ve-ces mayor que por otros tipos de receptor, incluidos los receptores de otras monoami-nas. En comparación con los ergóticos, la selectividad por los receptores 5-HT1B/1D de zol-mitriptán le confiere un índice de eficacia/tole-rabilidad notablemente superior.

La participación central y periférica del sistema trigémino-vascular (STV) en la teoría neuro-

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vascular de la migraña animó la búsqueda de agonistas 5-HT1B/1D con actividad en ambas lo-calizaciones. Los estudios preclínicos con zolmi-triptán confirmaron la acción dual del fármaco y su capacidad para atravesar la barrera hema-toencefálica intacta. La inhibición periférica de la activación del STV queda demostrada por la acción selectiva de zolmitriptán en los vasos sanguíneos craneales y en los nervios sensoria-les que los inervan6,10,11 y en su capacidad para inhibir la inflamación neurogénica y bloquear la liberación de péptidos vasoactivos8,9.

Presentaciones de zolmitriptán

La disponibilidad que, actualmente, tiene el médico de varios triptanes –algunos de ellos con diversas presentaciones– supone un rela-tivo problema a la hora de su prescripción para cada paciente concreto. Sin embargo, si se analizan las necesidades y preferencias de los pacientes, la decisión tiene más probabilida-des de ser la óptima en cada caso. Aunque la vía oral es la preferida por los pacientes, mu-chos de ellos están dispuestos a probar vías de administración alternativas si con ello ob-tienen una eficacia mayor. Si bien los pacien-tes requieren fármacos eficaces, que actúen rápido y en los que puedan confiar crisis tras crisis, también precisan diversas vías de admi-nistración y formulaciones que se adapten a las características de sus crisis. Es más proba-ble que los pacientes que sufren crisis de mi-graña muy discapacitantes o con muchos vó-mitos (sobre todo si éstos se presentan en los primeros momentos de la crisis) acepten una vía de administración diferente a la oral. Asi-mismo, es más probable que un paciente deter-minado prefiera la vía nasal que la subcutánea cuando sus características clínicas le obliguen a decidirse por una opción u otra.

ZOLMITRIPTÁN 2,5 mg

Farmacocinética

Después de la administración oral de una dosis única de zolmitriptán a individuos sa-

nos, el perfil plasmático muestra múltiples picos, hecho que probablemente se debe a la absorción del fármaco en diferentes partes del tracto digestivo, pues estos picos no se observan después de la administración en-dovenosa12. Su absorción oral es rápida, y en voluntarios sanos que tomaron dosis únicas de 2,5 a 10 mg, entre el 75-80% de la Cmáx se alcanzó en 1 h12. El área bajo la curva de tiempo-concentración y los valores de la Cmáx de zolmitriptán y sus metabolitos tienen una relación dosis dependiente12,13.

La biodisponibilidad absoluta media de zolmi-triptán es del 40%, aproximadamente 3 veces la de sumatriptán. El aclaramiento hepático es su principal modo de eliminación, segui-do por el aclaramiento renal. La semivida de eliminación plasmática media (t1/2) es de aproximadamente 2,6 h tras dosis únicas de 2,5 y 5 mg14. Este triptán tiene 3 metabo-litos principales: N-desmetil (183C91), un N-óxi-do y un ácido indolacético, estos 2 últimos inactivos. El metabolito N-desmetil es un agonista 5-HT1B/1D aún más potente que zol-mitriptán y se cree que contribuye a la acción de la molécula madre. Zolmitriptán se meta-boliza por la isoenzima 1A2 del citocromo P450 y por la monoamino-oxidasa A15-17.

Los datos combinados de los estudios reali-zados en voluntarios sanos indicaron que los valores medios de Cmáx y el área bajo la cur-va fueron 16-38% y 25-40% más altos en mujeres que en varones, respectivamente (Tabla 1).

No se han demostrado diferencias en los va-lores de Cmáx y el área bajo la curva tras la administración de 5 mg de zolmitriptán con alimentos o en ayunas14.

Interacciones

Los estudios realizados han revelado que zol-mitriptán puede utilizarse simultáneamente con otros tratamientos antimigrañosos (agu-dos y preventivos) (Tabla 2).

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En relación con propranolol, hay que reseñar que el estudio que analizó esta interacción empleó dosis de zolmitriptán 4 veces superio-res a la dosis terapéutica habitual, sin demos-trarse ninguna respuesta presora relacionada con zolmitriptán, de modo que es improbable que estos cambios farmacocinéticos sean clí-nicamente relevantes18. La farmacocinética de zolmitriptán y sus metabolitos no se modifica con el pretratramiento de fluoxetina.

Eficacia clínica

La eficacia clínica de zolmitriptán se ha con-firmado en un extenso programa clínico de

ensayos clínicos aleatorizados, con doble cie-go y controlados con placebo. La medida de eficacia principal más utilizada en los estudios de zolmitriptán fue la respuesta de la cefalea a las 2 h de la administración de la dosis.

El perfil de dosis-respuesta y la tolerabilidad de zolmitriptán se evaluaron en 3 estudios princi-pales19-21. En estos estudios, se compararon con placebo dosis entre 1 y 25 mg de zolmitriptán. Los pacientes tomaron el tratamiento cuando la cefalea era de intensidad moderada o grave. El análisis de riesgo-beneficio mostró que la dosis de 2,5 mg de zolmitriptán proporciona el equi-librio óptimo entre eficacia y tolerabilidad en la

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos medios de zolmitriptán y de su metabolito activo N-desmetil1

Zolmitriptán 183C91

Varones Mujeres Varones Mujeres

Zolmitriptán 2,5 mg Cmáx (µg/l) 3,3 3,8 2,16 1,87ABC (µg/l/h) 17,7 21,3 11,6 10,7t1/2 (h) 2,29 2,56 2,17 2,48F 0,39 0,39 Zolmitriptán 5 mg Cmáx (µg/l) 5,6 9,0* 3,7 3,4ABC (µg/l/h) 30,9 54,8* 20,9 22,8t1/2 (h) 2,60 2,82 2,53 2,83F 0,35 0,45*

Diez voluntarios sanos de ambos sexos recibieron dosis únicas de 2,5 y 5 mg de zolmitriptán14. *p < 0,05 con respecto a hombres; ABC: área bajo la curva; Cmáx: concentración plasmática máxima; F: biodisponibilidad; t1/2: vida media.

Tabla 2. Resumen de los cambios en los parámetros farmacocinéticos de zolmitriptán administrado junto con otros regímenes antimigrañosos agudos y profilácticos

Propranolol Pizotifeno Dihidroer- Ergotamina Paracetamol Metoclo- gotamina + cafeína pramida

ZolmitriptánABC ↑ 56% → → ↓ 16% ↑ 18% →Cmáx ↑ 37% → → ↓ 17% → →t1/2 ↑ 32% → → → → →183C91ABC ↓ 11% ↑ 16% → → → →Cmáx ↓ 24% → → ↓ 23% → →t1/2 ↑ 50% → → → → →

ABC: área bajo la curva; Cmáx: concentración plasmática máxima; t1/2: vida media.

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mayoría de los pacientes. La dosis de 2,5 mg demostró una gran eficacia en el tratamiento agudo de la migraña (respuesta en alrededor del 65% de los pacientes tratados con 2,5 mg de zolmitriptán frente al 35% de los tratados con placebo, p < 0,001).

La eficacia de zolmitriptán aumenta si se admi-nistra en la fase de dolor leve del ataque de migraña. En un estudio abierto en el que se usaron dosis de 2,5 y 5 mg, se trataron más de 25.000 crisis de 1.768 pacientes durante 1 año. Los pacientes pudieron tratar crisis de cual-quier intensidad (leve, moderada o grave). La proporción de pacientes tratados con 2,5 mg que a las 2 h tuvo alivio de la cefalea fue del 94%, quedando sin dolor el 74%. Cuando se analizaron las crisis que se trataron en la fase de dolor leve, la dosis de 2,5 mg consiguió dejar sin dolor a las 2 h al 82%22.

Los estudios principales también demostraron que zolmitriptán alivia los otros síntomas de la migraña, como las náuseas, fotofobia y fono-fobia. Además, en los pacientes tratados con 2,5 ó 5 mg, hubo menos pacientes que necesi-taron medicación de rescate que con placebo.

Los estudios que han evaluado la eficacia a largo plazo de zolmitriptán han demostrado que la eficacia de este triptán no se pierde con su uso (Fig. 1), incluso después de más de 30 crisis tratadas23-26.

Tolerabilidad

Puede afirmarse que la tolerabilidad de zol-mitriptán es buena. Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes en los ensa-yos clínicos fueron, según las dosis: astenia (3-21%), sensación de presión (excepto en la cabeza o el cuello) (1-17%), boca seca (3-10%), náuseas (0-15%), mareo (6-16%), somnolen-cia (5-24%), parestesias (5-18%) y sensación de calor (0-9%) (Tabla 3)27.

No se observó ninguna relación entre la con-centración plasmática de zolmitriptán o sus

metabolitos y la incidencia de AA. La mayo-ría de los AA fueron de corta duración e in-tensidad leve o moderada. En general, los AA se resolvieron espontáneamente, sin ne-cesidad de retirar el tratamiento. No se han observado efectos clínicamente relevantes que afecten a la tensión arterial, frecuencia cardíaca ni ECG.

ZOLMITRIPTÁN «FLAS» 2,5 mg

Farmacocinética

La Cmáx y el área bajo la curva son similares tras la administración de la formulación oral estándar y de la formulación «Flas» (Fig. 2). La Cmáx, el área bajo la curva y la Tmáx del metabolito activo N-desmetil de zolmitriptán son similares en ambas formulaciones. Estos datos pronostican una eficacia similar.

Eficacia clínica

En un ensayo clínico multicéntrico, aleatoriza-do, con doble ciego y controlado con place-bo28, los pacientes que recibieron 2,5 mg de esta formulación de zolmitriptán tuvieron una respuesta a las 2 h significativamente mayor que quienes tomaron placebo (63 frente a

0102030405060708090

1 5 15 30

Respuesta a las 2 h Desaparición del dolor

N.o de crisis tratadasPac

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tes

qu

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n (

%)

Figura 1. Proporción de pacientes que respondieron a 5 mg de zolmitriptán en un estudio abierto según el número de crisis tratadas23.

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1

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Tiempo (h)

Con

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trac

ión

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ica

(ng/

ml)

Zolmitriptán 2,5 mg

Zolmitriptán «Flas» 2,5 mg

Figura 2. La farmacocinética de zolmitriptán «Flas» es similar a la del comprimido convencional.

16

45*

63*

1019 22

010203040506070

0,5 1 2

Flas 2,5Placebo

Tiempo (h)

Pac

ien

tes

(%)

*p < 0,0001 respecto a placebo

Figura 3. Porcentaje de pacientes con respuesta de la cefalea (de moderada o grave a leve o ausente) a los 30 min, 1 h y 2 h.

22%, respectivamente; p < 0,0001) (Fig. 3). Una proporción significativamente mayor de pa-cientes tratados con zolmitriptán «Flas» 2,5 mg quedaron sin dolor respecto a placebo a la hora (8 frente a 3%), a las 2 h (27 frente a 7%) y a las 4 h (37 frente a 11%).

Ventajas de zolmitriptán «Flas»

Esta formulación se disuelve en la boca sin necesidad de tomar líquido. Es una alterna-tiva conveniente y eficaz al comprimido con-vencional, pues facilita al paciente tratar el ataque de migraña en cuanto éste se presen-te, posibilitando el tratamiento precoz de la

crisis de migraña (en la fase de dolor leve) y aumentando la probabilidad de respuesta terapéutica completa28. Además, como la in-gesta de líquido es innecesaria, se reduce la probabilidad de que aparezcan vómitos.

Se ha comprobado que los pacientes prefieren zolmitriptán «Flas» al comprimido estándar. En un ensayo clínico, 469 pacientes aportaron da-tos sobre preferencia y sus motivos. El 70% escogieron la opción «Flas»28. El 78% de los pacientes afirmaron que esta formulación es más cómoda de tomar, el 70% que podían tra-tar las crisis antes que con el comprimido con-vencional, el 92% que era fácil de usar y el 80% aseguraron que les agradaba el sabor.

Tabla 3. AA registrados con mayor frecuencia en los estudios controlados con placebo de zolmitriptán en pacientes con migraña

AA Placebo Dosis de zolmitriptán (mg) 1 2,5 5 10 15 20 25 (n = 401) (n = 163) (n = 498) (n = 1.012) (n = 514) (n = 215) (n = 210) (n = 21)

Astenia 3% 5% 3% 9% 12% 17% 21% 19%

Sensación de presión < 1% 1% 2% 5% 6% 17% 16% 10%

Sequedad de boca 2% 5% 3% 3% 5% 9% 6% 10%

Náuseas 4% 4% 9% 6% 8% 15% 10% 0%

Mareo 4% 6% 8% 9% 13% 13% 16% 5%

Somnolencia 3% 5% 6% 8% 11% 9% 13% 24%

Parestesias 1% 5% 6% 8% 11% 10% 18% 5%

Sensación de calor 2% 3% 4% 5% 7% 9% 6% 0%

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ZOLMITRIPTÁN «FLAS» 5 mg

La presentación de zolmitriptán «Flas» de 5 mg ha demostrado, en un ensayo clínico29, unos parámetros de eficacia y tolerabilidad muy si-milares a los obtenidos en los ensayos que valoraron la dosis de 2,5 mg. Así las cosas, muchos clínicos pueden preguntarse cuál es la justificación de esta presentación de 5 mg y qué aporta a los médicos y a los pacientes.

Las estrategias para rescatar pacientes que no responden a la dosis habitual de un trip-tán pasan, en primer lugar, por duplicar la dosis del triptán30. Durante el desarrollo clí-nico de los triptanes, en los ensayos iniciales de búsqueda de dosis, se selecciona como dosis principal del fármaco la que tiene la mejor relación entre eficacia y tolerabilidad. Así, se decidió que la dosis principal de zol-mitriptán oral (comprimidos convencionales y formulación «Flas») es de 2,5 mg. Sin em-bargo, esto no es sinónimo de que 2,5 mg sea la dosis óptima en todos los casos, pues existe un porcentaje significativo de pacien-tes que necesitan una dosis mayor para tra-tar con éxito sus crisis de migraña.

Las principales aportaciones de zolmitriptán «Flas» 5 mg en relación con su homónimo de 2,5 mg son varias. La dosis de 5 mg está indicada en aquellos pacientes que no res-ponden a la dosis de 2,5 mg; la duplicación de la dosis no aumenta significativamente la tasa de AA; es posible que disminuya la tasa de recurrencias; y la dosis única de 5 mg es bastante más barata que la administración de 2 dosis de 2,5 mg.

ZOLMITRIPTÁN NASAL 5 mg

Farmacocinética

Después de la administración de zolmitriptán nasal, su captación comienza a gran veloci-dad de forma casi inmediata31-33. A los 10 min, ya se ha alcanza el 38% de la concentración

máxima plasmática (Cmáx) de zolmitriptán. La aparición en plasma de 183C91, el metaboli-to activo N-desmetil de zolmitriptán, está re-trasada tras la administración nasal en com-paración con la vía oral, hecho debido a que la absorción rinofaríngea directa de zolmitrip-tán evita el efecto de primer paso hepático.

La tomografía de emisión de positrones (PET) después de la administración de una dosis de 2,5 mg de 11C-zolmitriptán en volun-tarios sanos ha mostrado que toda la dosis se detecta en la rinofaringe inmediatamente después de la administración, donde dismi-nuye con el tiempo, mientras que una pro-porción se deglute y entra en el tracto gas-trointestinal34,35.

La administración de xylometazolina (un des-congestionante nasal que produce vasocons-tricción y reducción del flujo sanguíneo na-sal) 30 min antes de 5 mg de zolmitriptán nasal, no tiene un efecto significativo en su grado de absorción34,36.

Eficacia clínica (ensayo ZINC I)

El ensayo ZINC I fue un estudio multicéntrico, con doble ciego y doble enmascaramiento en el que pacientes con diagnóstico establecido de migraña fueron aleatorizados para recibir zolmitriptán nasal (0,5, 1,0, 2,5 ó 5,0 mg), el comprimido convencional de zolmitrip-tán (2,5 mg) o placebo, como tratamiento de 3 ataques de migraña de intensidad mo-derada o grave37. La población «intención de tratar» consistió en 1.372 pacientes que tra-taron al menos un ataque de migraña de intensidad moderada o grave durante el pe-ríodo de estudio.

La respuesta de la cefalea (reducción del do-lor de intensidad moderada o grave a leve o ausente) fue dosis dependiente y significati-vamente mayor con la formulación nasal a dosis de 2,5 y 5 mg que con placebo desde el primer momento de valoración (15 min después de la dosis).

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Figura 4. Análisis post hoc de la respuesta de la cefa-lea a las 2 h después de la administración de 2,5 y 5 mg de zolmitriptán nasal, comprimidos convenciona-les de 2,5 mg o placebo.

0

25

50

75

A B C D E

Nasal 5 Nasal 2,5 Oral 2,5 Placebo

% d

e cr

isis

†

*‡

* *

*

**

*‡ *‡

A: náuseas pretratamiento; B: intensidad basal del dolor grave; C: migraña al despertar; D: migraña menstrual; E: aura pretratamiento. *p < 0,001 frente a placebo; †p < 0,05 frente a placebo; ‡p < 0,05 frente a los comprimidos

Se observó una respuesta de la cefalea a los 15 min en el 10,6 y el 8,1% de las crisis trata-das con 5 y 2,5 mg de zolmitriptán nasal, res-pectivamente, en comparación con el 5,1% de las crisis tratadas con placebo (p < 0,05 para ambas comparaciones). La dosis de 5 mg también fue significativamente más eficaz que los comprimidos convencionales de 2,5 mg desde los 15 min después de la administra-ción. Se alcanzó la respuesta de la cefalea a las 2 h con zolmitriptán nasal en el 70,3 y el 58,6% de las crisis tratadas con 5 y 2,5 mg, respectivamente, en comparación con el 30,6% de las crisis tratadas con placebo (p ≤ 0,001 para ambas comparaciones).

Zolmitriptán nasal demostró su eficacia en los subgrupos de pacientes más difíciles de tratar, quienes tienen náuseas pretrata-miento, intensidad basal del dolor grave, migraña al despertar, migraña menstrual y aura pretratamiento (Fig. 4). En los pacien-tes con náuseas pretratamiento, la respues-ta a las 2 h se alcanzó con la dosis de 5 mg de la formulación nasal en el 68,0%. Por lo tanto, la formulación nasal puede ser de par-ticular utilidad en los pacientes con náuseas o vómitos.

Eficacia clínica (ensayo ZINC II)

El ZINC II fue un ensayo a largo plazo (hasta 12 meses), extensión del ensayo ZINC I38,39. Los pacientes que continuaron el tratamiento en el ZINC II fueron inicialmente aleatoriza-dos a una de las dosis nasales (0,5, 1,0, 2,5 ó 5,0 mg), y después se escalaron hasta la dosis óptima de zolmitriptán nasal (5 mg). Se permitió a los pacientes tratar todo tipo de crisis de migraña con zolmitriptán nasal (incluso las de intensidad leve). Un total de 783 pacientes trataron 10.507 crisis de mi-graña con zolmitriptán nasal 5 mg.

Los resultados de eficacia del ZINC II com-plementaron los resultados obtenidos en el ZINC I y, adicionalmente, mostraron que la eficacia de zolmitriptán nasal 5 mg se man-tuvo consistentemente durante el tratamien-to de múltiples ataques de migraña a lo largo del período de 12 meses. Los porcentajes de respuesta de la cefalea a las 2 h de la dosis estuvieron entre el 72,9 y el 74,6% durante los 4 trimestres, y los porcentajes de crisis que quedaron sin dolor a las 2 h en cada uno de los trimestres entre el 51,9 y el 56,4%. Estas tasas tan altas de ausencia de dolor a las 2 h obtenidas en el ensayo ZINC II en relación con el ZINC I se debe a que, en este último, se trataron crisis de migraña de in-tensidad moderada o grave, mientras que en el ZINC II también se trataron crisis de inten-sidad leve, reflejando posiblemente mejor la práctica clínica real.

Tolerabilidad

Como se predijo por las observaciones en relación con la exposición global de zolmi-triptán y su metabolito activo en los estudios farmacocinéticos32,40, zolmitriptán nasal tiene una tolerabilidad tan buena como el compri-mido oral y puede administrarse con seguri-dad a largo plazo. Los únicos acontecimien-tos adversos (AA) que pueden presentarse con mayor frecuencia con zolmitriptán nasal 5 mg son los relacionados con su vía de ad-

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ministración, localizados en la rinofaringe, y que, generalmente, son leves, transitorios y bien tolerados (Tabla 4). Las quejas en la nariz o en la garganta motivaron la retirada de los estudios en sólo el 0,8% de los pacien-tes que participaron en el ZINC II38,39 y en ninguno de los participantes del ZINC I37. El examen rinoorofaríngeo de 834 pacientes del ensayo ZINC I no reveló ninguna altera-ción clínicamente significativa en relación con la formulación nasal de zolmitriptán37. Si se excluyen los AA rinofaríngeos, los AA comunicados después de la administración de zolmitriptán nasal en los ensayos ZINC I y ZINC II fueron los propios de los triptanes, transitorios, de intensidad leve a moderada y bien tolerados37.

ZOLMITRIPTÁN EN EL TRATAMIENTO DE LA CEFALEA EN RACIMOS

Se ha investigado la eficacia y tolerabilidad de zolmitriptán oral en el tratamiento de las crisis de cefalea en racimos en un ensayo clínico multicéntrico, con doble ciego, alea-torizado y cruzado41. Los tratamientos com-parados fueron placebo, 5 y 10 mg de zolmi-triptán oral. De 153 pacientes aleatorizados, 124 tomaron al menos 1 dosis de medicación del estudio y 123 se incluyeron en el análisis

de intención de tratar (ITT). El 73,4% de los pacientes estaba afectado de cefalea en raci-mos episódica y el 26,6% de cefalea en racimos crónica. La intensidad de la cefalea se valoró en una escala de 5 puntos (sin dolor, leve, moderado, grave y muy grave). Los pacien-tes trataron el dolor cuando éste era al me-nos moderado. La variable de eficacia prin-cipal fue la respuesta de la cefalea (reducción de 2 o más puntos en la escala de dolor) a los 30 min. Las variables de eficacia secun-darias fueron la proporción de pacientes con alivio de la cefalea a los 15 y 30 min, la pro-porción de pacientes con dolor leve o ausen-te a los 30 min, la proporción de pacientes con alivio significativo de la cefalea y la de quienes usaron medicación de rescate41.

De los 123 pacientes incluidos en el análisis de eficacia ITT, 102 (83%) trataron los 3 ata-ques del estudio, 13 (11%) trataron 2 ataques y 8 (7%) trataron sólo 1 ataque. La eficacia de cada tratamiento se analizó diferenciando entre pacientes con cefalea en racimos epi-sódica y crónica. Zolmitriptán oral 10 mg con-siguió una tasa de respuesta a los 30 min sig-nificativamente mayor en comparación con placebo en los pacientes con cefalea en raci-mos episódica (46,8 frente a 28,9%; p = 0,02), beneficio que no se observó en el grupo de pacientes con cefalea en racimos crónica. La respuesta de la cefalea con la dosis de 5 mg

Tabla 4. Acontecimientos adversos más frecuentes en el estudio ZINC I

ZINC I Placebo Comprimidos Nasal 2,5 Nasal 5 (n = 516) orales (n = 571) (n = 574) (n = 606)

Gusto extraño 2,3 1,4 14,5 15,0

Parestesias nasales o en la garganta 1,2 1,4 0,9 4,3

Parestesias 3,5 3,7 3,5 3,1

Hiperestesia 0 1,8 0,7 2,8

Somnolencia 1,2 0,2 0,5 2,5

Mareo 2,5 1,2 3,3 1,5

n = número de crisis. Los valores corresponden al % de crisis37-39.

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157D. Ezpeleta: Zolmitriptán: un triptán con cuatro presentaciones

Figura 5. Zolmitriptán oral como tratamiento de las crisis de cefalea en racimos.

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Respuesta de la cefalea. Al menos una reducción de 2 puntos en la escala de dolor a los 30 min (variable de eficacia principal) después del tratamiento con 10 y 5 mg de zolmitriptán oral y placebo en pacientes con cefalea en racimos episódica (A) y crónica (B). * p < 0,05

no obtuvo diferencias estadísticas con place-bo (Fig. 5)41.

También se observó una mejoría de los sín-tomas autonómicos asociados al dolor en los pacientes con cefalea en racimos episódica que trataron sus crisis con 5 y 10 mg de zolmitriptán. Este beneficio tampoco se ob-servó en los pacientes con cefalea en raci-mos crónica.

Se comunicaron AA que los investigadores consideraron como debidos a la medicación por 37 de 111 (33%) de los pacientes tratados con 10 mg de zolmitriptán, 25 de 114 (22%) de los tratados con 5 mg y 15 de 115 (13%) de quienes tomaron placebo. En la gran mayo-ría de los casos, los AA fueron transitorios y bien tolerados. Los AA fueron los típicos de la familia de los triptanes. No hubo cambios electrocardiográficos ni anomalías de labora-torio atribuibles a zolmitriptán41.

La gravedad y, en general, poca duración de las crisis de la cefalea en racimos, exi-gen un tratamiento que actúe con gran ra-pidez. El tratamiento de elección de las cri-sis es sumatriptán 6 mg por vía subcutánea, pero en ocasiones los pacientes pueden ne-

cesitar usar la máxima dosis recomendada diaria (o más) y muchos son reacios a esta vía de administración. La terapia con oxíge-no es muy eficaz y segura, pero rara vez se usa en el ámbito domiciliario41. Por consi-guiente, existe un grupo de pacientes con cefalea en racimos que pueden beneficiarse de un tratamiento oral, especialmente aque-llos que no toleran o no desean el tratamien-to con sumatriptán subcutáneo y cuyas crisis tienen la suficiente duración como para que un triptán oral tenga tiempo de ejercer una acción realmente terapéutica. Zolmitriptán es el primer triptán oral que ha demostrado cierto grado de eficacia en pacientes con ce-falea en racimos episódica mediante un en-sayo clínico controlado. Finalmente, hay que añadir que los estudios que se están hacien-do con zolmitriptán nasal en esta enferme-dad prometen unos mejores resultados que con la vía oral.

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