Revisión Bibliográfica (Enfermedades Intestinales Inflamatorias)

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UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ CÁTEDRA DE GASTROENTEROLOGÍA [Escribir el subtítulo del documento] ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES Revisión Bibliográfica PORTOVIEJO-MANABI-ECUADOR

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PORTOVIEJO-MANABI-ECUADOR

CÁTEDRA DE GASTROENTEROLOGÍA

[Escribir el subtítulo del documento]

“ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES ”

Revisión Bibliográfica

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CATEDRÁTICO:

Dr. Xavier Hinostroza DueñasGASTROENTEROLOGO

PERTENECE A:

Cerruffo Briones Kleber Felipe

CURSO:

7mo Nivel de Medicina

PARALELO:

“B”

Abril de 2012-Septiembre de 2012

UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ

CARRERA DE MEDICINA

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ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES: REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

Autor: Felipe Cerruffo-Briones

Tutor: Dr. Xavier Hinostroza

Fecha de Realización: 10 de Agosto de 2012

RESUMEN

La categoría de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) idiopática comprende trastornos caracterizados por una tendencia a la activación inmune crónica o

recidivante en el interior del tracto gastrointestinal. (3) La frecuencia de las enteropatías inflamatorias varía con la zona geográfica. Tanto la enfermedad de Crohn como la colitis ulcerosa se presentan con máxima frecuencia en Europa, en el Reino Unido y en Norteamérica. La edad más frecuente para el comienzo de la enfermedad está situada entre los 15 y 30 años; se produce un segundo pico entre los 60 y 80. La

proporción entre varones y mujeres es de 1:1 para la UC y de 1:1 a 1.8:1 para la CD. (2)

La Enfermedad de Crohn afecta solamente al intestino delgado en el 40% de los casos al intestino delgado y al colon en el 30%, y solamente al colon en el 39%. El duodeno, el estomago, el esófago y la boca se afectan con poca frecuencia. La Colitis Ulcerosa es de carácter continuo, que afecta al recto y se extiende proximalmente de manera retrógrada hasta afectar a todo el colon, aunque también puede haber cierta

inflamación en el íleon distal. (7) Los síntomas de la enfermedad de Crohn capitales son,

por orden de frecuencia diarrea, dolor y fiebre, aparte de otros variados. (9) Mientras que para la Colitis Ulcerosa son cuatro los síntomas capitales dependientes de la propia afectación intestinal de la CU, rectorragia, diarrea, dolor abdominal y tenesmo,

a los que se pueden sumar otros. (8) El diagnostico de estas patologías se basa en la clínica, los datos de laboratorio, las exploraciones radiológicas, la endoscopia y el

análisis histológico de muestras de biopsia. (5) El tratamiento de la EII debe ser integral. El reposo en los períodos de actividad moderada, dejando la hospitalización para las crisis graves o con complicaciones. El apoyo psicológico del tratante es siempre

necesario. (18)

Palabras clave: Enfermedad Inflamatoria Intestinal UTM, Enfermedades Idiopáticas Inflamatorias del Intestino, Colitis Ulcerativa y Enfermedad de Crohn, Revision Bilbiografica de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales.

ABSTRACT

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The category of inflammatory bowel disease (IBD) includes idiopathic disorders characterized by a tendency for chronic or relapsing immune activation within the

gastrointestinal tract. (3) The frequency of inflammatory bowel varies with geographic location. Both Crohn's disease and ulcerative colitis present with highest frequency in Europe, the United Kingdom and North America. The most common age for onset is located between 15 and 30 years, is a second peak between 60 and 80. The ratio of

males to females is 1:1 for UC and from 1:1 to 1.8:1 for the CD. (2) Crohn's Disease affects only the small intestine in 40% of cases the small intestine and colon in 30%, and only the colon in 39%. The duodenum, stomach, esophagus and mouth are affected infrequently. Ulcerative colitis is continuous, which affects the rectum and extends proximally in a retrograde manner to affect the entire colon, but may also be

some inflammation in the distal ileum. (7) The symptoms of Crohn's disease capitals

are, in order of frequency diarrhea, pain and fever, besides other varied. (9) While for ulcerative colitis are four symptoms of the own capital dependent intestinal involvement in UC, rectal bleeding, diarrhea, abdominal pain and tenesmus, which can

add others. (8) The diagnosis of these pathologies is based on clinical, laboratory data, radiological examinations, endoscopy and histological examination of biopsy

specimens. (5) The treatment of IBD must be comprehensive. Rest periods of moderate activity, leaving the hospital for severe attacks or complications. Treating psychological

support is always needed. (18)

Key words: UTM Inflammatory Bowel Disease, Inflammatory Bowel Disease Idiopathic, ulcerative colitis and Crohn's Disease, Bibliographic Review Inflammatory Bowel Disease.

MATERIAL Y MÉTODOS

El siguiente trabajo consiste en una Revisión Bibliográfica, el cual tiene la finalidad de enriquecer el conocimiento de temas específicos relacionados a la medicina y así contribuir a la excelencia académica de mi Carrera, Facultad y por ende la Universidad.

La información se la adquirió a través de variadas fuentes, tales como libros de medicina de diversas especialidades como Gastroenterología, Cirugía, Medicina Interna, Patología, Fisiopatología entre otros; revistas médicas de varios países como España, Colombia, Perú entre otros; artículos científicos y documentos en línea.

El tiempo que se requirió para la elaboración de este trabajo fue alrededor de una semana, de las cuales fueron varias horas dedicadas a la realización del esquema de presentación, lectura, elaboración de las bibliografías entre otras actividades.

INTRODUCCIÓN

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El termino enfermedad inflamatoria del intestino se utiliza de manera genérica para referirse a enfermedades inflamatorias de tipo crónico que tienen un curso recurrente

y son de etiología desconocida. (5) Esta referencia engloba un grupo de trastornos inflamatorios que incluyen: Enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerosa, Colitis microscópica (colagenosa o linfocítica) y la colitis por desviación que ocurre cuando parte del colon

es excluida del contenido intestinal. (1)

La categoría de enfermedad inflamatoria intestinal se caracteriza por una tendencia a la activación inmune crónica o recidivante en el interior del tracto gastrointestinal. Las dos formas mayores de EII que son la Colitis ulcerosa y la Enfermedad de Crohn comparten numerosas características clínicas y epidemiológicas, no obstante son

síndromes diferentes con un tratamiento y un pronóstico distintos. (3)

Estas enfermedades se presentan en cualquier edad y en ambos sexos, con una mayor frecuencia entre la segunda y cuarta década. Cifras internacionales indican que la incidencia y prevalencia varían de acuerdo al grupo étnico, globalmente para CU son 1,5-25 y 80-157 por 100.000/hab, respectivamente y para la EC entre 0,8-9,8 y 27-106

por 100.000/hab, respectivamente. (13)

La presentación clínica de ambas entidades es polimorfa y crónica, donde alternan períodos de actividad y quiescencia. La CU es un proceso inflamatorio que se inicia en la mucosa rectal y que compromete el colon en extensiones variables, pero en forma continua y simétrica. La EC es un proceso inflamatorio transmural, granulomatoso, que afecta cualquier segmento del tracto gastrointestinal, en forma discontinua y

asimétrica. (18) La EII en el niño tiene peculiaridades clínicas y psicosociales que la diferencian de la del adulto y que pueden condicionar enfoques terapéuticos distintos.

Es importante la posible repercusión nutricional y sobre el crecimiento. (19)

En los últimos años se han presentado múltiples avances en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la cual incluye colitis ulcerativa (CU) y enfermedad de Crohn (EC), sin embargo, persiste dificultad muchas veces en diferenciar estas dos entidades debido a que no hay formas patognomónicas, a pesar del descubrimiento de nuevos marcadores serológicos y genéticos. Para poder realizar el diagnóstico diferencial debe tenerse en cuenta la historia clínica, el examen físico y los hallazgos endoscópicos, radiológicos e histológicos; a pesar de lo anterior, cerca de 10% de casos permanece como colitis indeterminada. De otra parte, no hay acuerdo mundial en la utilización de los múltiples índices de actividad descritos para estas entidades, con el fin de establecer la eficacia terapéutica de los diferentes

medicamentos utilizados. (21)

DESARROLLO

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ENFERMEDAD DE CROHN

DEFINICIÓN

Es una inflamación crónica y recidivante que afecta a cualquier zona del tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano y que afecta a todas las capas de la pared intestinal, pero con mayor frecuencia compromete el intestino delgado distal y el intestino grueso proximal, que a menudo es discontinua a lo largo del eje longitudinal. La afección del intestino es transmural y el hallazgo mas definitivo es la presencia de

granulomas. (1-3-5)

Antecedentes Históricos

La enfermedad fue descrita por primera vez por Giovanni Battista Morgagni (1682-1771) en 1761. John Berg en 1898 y el cirujano polaco Antoni Leśniowski en 1904 describieron más casos de la dolencia.

En 1932 la información fue publicada otra vez por Burrill Bernard Crohn, un médico del hospital Mount Sinai de Nueva York, quien la describió en profundidad junto con sus colegas Ginzburg y Oppenheimer (de los que se habla menos), y de su apellido proviene el nombre más conocido de la enfermedad.

Poco tiempo después se determino que este término era incorrecto debido a la observación numerosos casos en los que el proceso patológico también comprometía el colon. Además, los pacientes interpretaban el vocablo “terminal” con una connotación ominosa errónea.

El termino “enteritis regional” denotaba en forma correcta la naturaleza focal de la enfermedad pero sugería la posibilidad de una compromiso de áreas diversas del tracto gastrointestinal, incluidos los intestinos delgado y grueso combinados o el colon aislado.

El termino “enterocolitis granulomatosa” no eran una condición para el diagnostico de la enfermedad. En ultima instancia se adopto el nombre de “enfermedad de Crohn” con el fin de abarcar las diversas presentaciones clínicas de esta entidad clinicopatologica.

En realidad podría haberse llamado con los otros nombres de sus otros aportadores

pero se le dio importancia a Crohn por su letra de abecedario. (3)

EPIDEMIOLOGÍA

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Las tasas de incidencia de enfermedad de Crohn más elevadas, se asocian a países ubicados en latitudes más boreales y es frecuente en personas caucásicas que de otras

razas. (15) Las regiones del sudeste de Noruega alcanzaron tasas de incidencia anual de 6 y 10 casos por 100.000 habitantes respectivamente, mientras que para España e

Italia se estimaron incidencias de 0.9 y 3.4 casos por 100.000 habitantes. (3) El los Estados Unidos se realizaron grandes y recientes estudios en donde la incidencia es de 5.8 casos nuevos por 100.000 habitantes al año, con una prevalencia de 133 casos por

100.000 habitantes anuales. (1) La incidencia de las enteropatías inflamatorias, sobre todo de la colitis ulcerosa, está aumentando en Japón, Corea del Sur, Singapur, el norte de la India y Latinoamérica. La mortalidad más alta en pacientes con EII se produce durante los primeros años de la enfermedad, y a largo plazo a causa del riesgo de cáncer de colon. En un estudio de la población sueca las razones normalizadas de

mortalidad de UC y CD fueron de 1.51 y 1.37, respectivamente. (2) Los estudios epidemiológicos sugieren la presencia de cambios en el ambiente, como el aumento de higiene en la edad perinatal y el aumento del tabaquismo, entre otros, como causas importantes en los cambios de incidencia de las últimas décadas. Es interesante desde este punto de vista que las mutaciones encontradas en el gen antes descrito del cromosoma 16, no se han encontrado en pacientes de Crohn en el Japón, favoreciendo

un origen tardío de estas mutaciones en la evolución de la raza humana. (9)

El diagnostico de la enfermedad de Crohn es muy raro antes de los 10 años de edad, pero en otros estudios revelan que puede manifestarse a cualquier edad a partir de la infancia temprana. La EC tiene dos picos de incidencia máxima, uno alrededor de los 20 años y otro a los 60 años y la distribución por sexos es similar, aunque estudios realizados en diversos países del mundo en distintas épocas indican que el riesgo de enfermedad de Crohn es algo mayor entre las mujeres que en hombres, es posible que esta ligera diferencia de riesgo se deba a factores hormonales o diferencias del estilo de vida, y se contrapone con la incidencia casi idéntica en ambos sexos o algo superior

entre los hombres de la colitis ulcerosa. (3-5) En la población pediátrica la edad pico de presentación de EII es entre los 10 y 17 años con un leve predominio del sexo femenino, habiéndose evidenciado en las dos últimas décadas un aumento en la

incidencia de EC. (12) Aunque la incidencia y la prevalencia de esta enfermedad permanecen relativamente bajas en comparación con otras enfermedades gastrointestinales mas comunes, los costes anuales totales en EE.UU. se han calculado en, aproximadamente, 2 mil millones de dólares. Aunque las medicaciones suponen solo el 10% de los costes, las hospitalizaciones y las intervenciones quirúrgicas

constituyen aproximadamente la mitad de los costes. (10)

ETIOPATOGENIA

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La etiología y la patogenia de la enfermedad de Crohn permanece aun desconocida, una compleja interacción entre los factores ambientales, predisposición genética y factores inmunes es necesaria para desarrollar la enfermedad. Factores exógenos como agentes infecciosos, toxinas y medicamentos, pueden desencadenar la enfermedad la enfermedad en individuos con predisposición genética. Es importante aclarar que la EC es una enfermedad autoinmune, mas bien refleja un proceso

inflamatorio irregular. (1)

En un individuo normal, el intestino se halla en un estado constante de inflamación de bajo grado en res puesta a estímulos ambientales, como productos bacterianos o factores endógenos. La hipótesis predominante en la actualidad sugiere que la falta de regulación de estos procesos fisiológicos lleva a una amplificación inapropiada de la respuesta inmunitaria entérica y se observan manifestaciones de lesiones de la mucosa

en la enfermedad de Crohn en in dividuos predispuestos genéticamente. (10)

Factores Inmunológicos

El paradigma sostenido en la actualidad de la patogenia de la enfermedad de Crohn subraya el papel de la respuesta inmunitaria entérica. El comienzo y regulación de este proceso implica numerosos elementos.

La detección de señales inmunogenicas requiere la transducción por el epitelio y el muestreo de antígenos a través del epitelio. Unos reguladores clave de esta respuesta inmunitaria innata son los receptores seudoToll expresados por las células epiteliales intestinales.

Después de la presentación del antígeno, las células T activadas y los macrófagos elaboran mediadores citocinicos que de modo diferencial inducen uno de dos fenotipos inmunitarios mayores, el linfocito cooperador (helper) T-1 y el linfocito cooperador T-2. La respuesta del linfocito cooperador T-1 se caracteriza por inmunidad celular y se asocia con la producción de interleucina (IL)-1, IL-2, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), e interferón gamma (IFN-γ).

La diferenciación de las células T a lo largo de la vía cooperador T-1 esta estimulada por IL-12 generada en respuesta a exposición a bacterias. La respuesta cooperador T-2 se caracteriza por la producción de citocinas IL-4, IL-5 e IL-10, que amplifican la respuesta inmunitaria humoral. Estas citocinas pueden clasificarse en sentido general como citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 e IL-12) o antiinflamatorias (IL-4, IL-5, IL-10, IL-11 y factor de crecimiento transformador β) atendiendo a sus últimos efectos. La inducción de la vía cooperador T-1 y la liberacion de citocinas cooperador T-1 da lugar a destrucción tisular por metaloproteinasa de matriz activada y amplia aun mas la respuesta inflamatoria al aumentar las moleculas de adhesion y facilitar el reclutamiento de otros mediadores inflamatorios.

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Tanto las vías cooperador T-1 como cooperador T-2 pueden ser reguladas por subgrupos de células T supresoras especificas (TH3, TR1), que producen IL-10 y factor de crecimiento transformador β y disminuyen la inflamacion. La terminacion de esta respuesta inmunitaria se halla regulada tambien por la apoptosis de celulas T de la mucosa.

Aunque no estrictamente dicotomizada, se considera generalmente que la enfermedad de Crohn esta caracterizada por el fenotipo cooperador T-1. Tambien se han observado otros defectos a varios niveles de la respuesta inmunitaria de la mucosa, como son una alteracion en la expresion epitelial de los receptores seudo-Toll y resistencia de las celulas T a la apoptosis.

Asi, la lesion en la mucosa en la mayoria de los pacientes con enfermedad de Crohn puede explicarse por los efectos posteriores de unas respuestas citocinicas excesivas de cooperador T-1, por la falta de contrarregulación de estas respuestas, o por ambas

causas. (10)

Factores Genéticos

Los datos de los componentes geneticos en la enfermedad de Crohn derivan, principalmente, de estudios realizados en familias y gemelos. El riesgo de padecer enfermedad de Crohn en un familiar de primer grado de un paciente con esta enfermedad es del 5 al 8%. Las tasas de concordancia en gemelos monocigoticos y dicigoticos en la enfermedad de Crohn son, aproximadamente, del 67 y del 8%, respectivamente.

En contraste, no hay una mayor incidencia de enfermedad de Crohn en el conyuge de un paciente en comparacion con la poblacion general. Esta observacion de una concordancia relativamente alta entre gemelos monocigoticos y discordancia entre conyuges apoya la nocion de una susceptibilidad genetica de la enfermedad de Crohn. Ademas, hay tam bien variaciones etnicas en la prevalencia de la enfermedad, lo que apoya la contribucion genetica de este trastorno.

Hay una mayor prevalencia de enfermedad en la judia en comparacion con la población no judia, y esta alta tasa de enfermedad es más prominente entre los judios Ashkenazi. Los diversos animales sometidos a tecnicas de ingenieria genetica que exhiben fenotipos que semejan el de la enfermedad de Crohn apoyan aun más la heterogeneidad genetica de esta enfermedad. No hay un solo gen o modelo genetico que explique por completo el desarrollo de la enfermedad de Crohn.

Son varios los loci de genes de susceptibilidad que se han identificado en la enfermedad de Crohn. El primer locus de susceptibilidad esta cartografiado en una region designada locus IBD1, en el cromosoma 16. Tambien se han cartografiado otros loci de susceptibilidad en otros cromosomas, como son IBD2 (cromosoma 12), IBD3

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(cromosoma 6) e IBD4 (cromosoma 14). Aunque hay genes candidatos en el interior o cerca de cada uno de estos loci que pueden tener importancia patogenica, sigue sin conocerse la naturaleza exacta de susceptibilidad a la enfermedad para estos cambios geneticos. El locus mejor estudiado es el IBD1. Se ha demostrado que mutaciones en el gen NOD2 de esta region se asocian con la enfermedad de Crohn. El gen NOD2 se expresa principalmente en monocitos, codifica proteinas Nod2 citosolicas que se fijan a los lipopolisacaridos bacterianos. Las proteinas Nod2 activan tambien el factor nuclear κB, fenomeno clave en los procesos inflamatorios.

Se cree que la activacion del factor nuclear κ B por las proteinas Nod2 se halla regulada por el dominio de fijacion al lipopolisacarido del gen; se ha demostrado que la supresion de este dominio estimula el factor nuclear κ B senalador de la via. Se han identificado varias mutaciones en el gen NOD2 que se asocian con la enfermedad de Crohn. El riesgo relativo de desarrollo de la enfermedad de Crohn en ho mocigotos y en heterocigotos compuesto para mutaciones NOD2 es de, aproximadamente, 40 ve - ces. Es importante observar que las variantes de NOD2 suponen menos del 20% de la enfermedad de Crohn, de modo que otras variantes genicas o locis alternativos

contribuyen a la susceptibilidad a la enfermedad. (10)

Factores Ambientales

Hay datos convincentes que apoyan la contribución de factores ambientales en el desarrollo de la enfermedad de Crohn. La tasa de concordancia se considera menos del 100% para la enfermedad de Crohn en gemelos monocigoticos y sugiere con firmeza que los determinantes geneticos solos no pueden explicar el desarrollo de la enfermedad de Crohn. El papel de los factores ambientales se ve apoyado tambien por varias observaciones epidemiologicas. El riesgo de enfermedad varia entre los grupos etnicos que viven en diferentes regiones geograficas, y la enfermedad es mas comun en los paises desarrollados que en los menos desarrollados, y en las areas urbanas que en las rurales. Se propone que los factores ambientales contribuyen al desarrollo de la enfermedad al influir sobre el sistema inmunitario enterico, la flora intestinal o ambos.

La flora bacteriana luminal desempena un papel principal en la patogenia de la enfermedad de Crohn.

Los datos mas firmes que apoyan el papel de la mi - cro flora intestinal proceden de modelos animales en los que no se desarrolla colitis en un ambiente libre de germenes. En pacientes con enfermedad de Crohn, la inflamacion se halla presente predominantemente en regiones del intestino donde hay las mayores concentraciones bacterianas. La bifurcacion de la corriente fecal puede mejorar la enfermedad, mientras que la restauracion de dicha corriente da lugar a recidivas en pacientes con enfermedad de Crohn.

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Los pacientes exhiben tambien una reactividad inmunitaria frente a bacterias entericas, con un aumento de los anticuerpos sericos y segregados y la presencia de celulas T en la mucosa que reconocen las bacterias luminales. Se ha propuesto que ambas alteraciones de la flora luminal normal y unas respuestas inmunitarias excesivas a la flora intestinal normal pueden hallarse presentes en pacientes con enfermedad de Crohn.

Entre los ejemplos de algunas diferencias en la composicion de la flora enterica de los pacientes con enfermedad de Crohn y los individuos sanos figuran mayores concentraciones de Bacteroides, Eubacterium y Peptostreptococcus, y menores recuentos de Bifidobacterium en pacientes con enfermedad de Crohn. Dada la complejidad de la flora enterica y de las interacciones huésped flora, no se ha identificado microorganismo especifico alguno como agente etiologico de la

enfermedad de Crohn. (10)

Factores Exógenos

Las enteropatías inflamatorias pueden tener una causa infecciosa hasta el momento no definida. Los estudios de observación sugieren que múltiples microrganismos patógenos (p. ej., especies de los géneros Salmonella, Shigella, Campylobacter y la especie Clostridium difficile) inician la enteropatía inflamatoria al desencadenar una respuesta inflamatoria que el sistema inmunitario de la mucosa no logra controlar. Sin embargo, en un paciente con enteropatía inflamatoria, es probable que la microflora normal sea percibida como si fueran microorganismos patógenos.

Microorganismos anaerobios, en particular especies de los géneros Bacteroides y Clostridium, y algunas especies anaerobias como las del género Escherichia, intervienen desencadenando la inflamación. Esta noción está apoyada por la respuesta inmunitaria en pacientes con enfermedad de Crohn a antígenos bacterianos como 12, OmpC y flagelina.

Además, los agentes que alteran la microflora intestinal, como metronidazol, ciprofloxacina y dietas elementales, mejoran la enfermedad de Crohn. Ésta también responde a la derivación fecal, lo que demuestra la capacidad del contenido luminal para exacerbar la enfermedad. Alternativamente, otros microorganismos, los llamados probióticos (p. ej., especies de los géneros Lactobacillus, Bifidobacterium y las especies Taenia suis y Saccharomyces boulardii) inhiben la inflamación en modelos animales y

en seres humanos. (2)

Otros Factores de riesgo

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Entre los factores de riesgo más importantes se encuentran: la dieta, el tabaco, vida sedentaria y uso de medicamentos, particularmente AINE´s y anticonceptivos orales.

Dieta.- se ha especulado que la dieta juega un papel importante en el desarrollo de la enfermedad, específicamente antígenos presentes en diferentes comidas, sin embargo esto no ha podido ser corroborado en ningún estudio.

Tabaco.- en cualquiera de sus formas, particularmente en fumadores activos o pasivos, puede desencadenar la aparición de la enfermedad, exacerbarla en pacientes en remisión o hacerla resistente al tratamiento medico.

AINE´s.- tienen un efecto similar al tabaco, motivo por el cual están contraindicados en pacientes con EII. Aun esta por demostrarse el efecto de los COX-2 en pacientes con la enfermedad de Crohn; resultados preliminares indican que estos fármacos pueden agravar la enfermedad.

Anticonceptivos orales.- estudios epidemiológicos han demostrado una asociación con el uso de anticonceptivos orales y aumento en el riesgo de padecer la enfermedad. Es muy importante preguntar la posible asociación entre la fecha de inicio de síntomas y el uso del medicamento.

Factores psicosociales.- inicialmente se pensaba que existía una fuerte asociación entre factores psicológicos y el desarrollo de la enfermedad de Crohn o Colitis Ulcerativa, hoy en día sabemos que únicamente el estrés juega un papel importante en la exacerbación de síntomas, posiblemente al activar el sistema entérico y elaboración de citosinas proinflamatorias. Posiblemente el estrés exacerba los síntomas del colon espástico o colon irritable, entidad que

frecuentemente se asocia a la EII. (1)

FISIOPATOLOGIA

Un breve resumen de la regulación de la inflamación permite comprender la fisiopatología de esta enfermedad que como se verá más adelante es fundamentalmente el resultado de una inflamación crónica, en la mayoría de los casos recidivante. En este proceso es claro que las citocinas pro-inflamatorias juegan un papel importante. La interleucina 12 (IL-12) y el factor de necrosis tumoral (TNF) protagonizan probablemente un lugar decisivo en la inducción de la inflamación. Ambas citocinas son parte de la respuesta fisiológica cuando hay una infección. El patógeno induce la producción de IL-12 que se transforma para obtener INF-gamma producido por las células natural Killer. Durante la inducción de la inmunidad mediada por células, los linfocitos T expresan INF-gamma y TNF-alfa. Su liberación en los lugares de la infección hace que se recluten macrófagos. La IL-12 también facilita el desarrollo de linfocitos T “helper” de ayuda tipo 1 (Th1) necesarios para la la respuesta inmune tardía contra bacterias, parásitos y hongos. En los pacientes con la enfermedad de Crohn hay una respuesta Th1 aumentada probablemente contra bacterias de la flora

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intestinal normal. Así mismo, se tienen evidencias de que existe un control genético de la familia de citocinas IL-1 y TNF. En individuos sanos se encontraron variaciones significativas interindividuales en la producción in vitro de la proteína IL-1 y estas variaciones han sido interpretadas como hereditarias. De acuerdo con este hallazgo hay dos cambios de base bi-alélicos polimórficos descritos en el gen de la IL1B: uno en la región promotora, en la posición -511, y el otro en el exon 5 en la posición +3953. Más recientemente se ha encontrado un nuevo polimorfismo en la región promotora del gen posición –31, que tiene actividad funcional.

La colocación de los genes TNFA en tandem en la región central del complejo mayor de histocompatibilidad en el brazo corto del cromosoma 6, ha motivado un especial interés en el papel de estas citosinas en la regulación de diversos procesos inflamatorios y se han publicado diferencias interindividuales estables en la producción de citocinas que pueden ser determinadas genéticamente.Variaciones alélica en las posiciones -238 y -308 en la región promotora del gen TNFA pueden ser importantes en la regulación del TNF-alfa. Algunos estudios han mostrado que el alelo 2 del gen polimórfico TNFA-308 que incrementa la producción de TNF-alfa está asociado a formas severas de diferentes infecciones, sugiriendo de este modo que la excesiva reacción proinflamatoria puede ser perjudicial para el individuo.Además, la regulación negativa de la IL-12 durante las infecciones agudas puede ser un acontecimiento clave en el establecimiento de la infección crónica y de protección contra la respuesta inmune celular dañina excesiva. El control genético de la IL-10 y del TGF-B está siendo estudiado en la regulación de la respuesta inmunológica.

Ciertas citocinas activan el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal para la liberación de glucocorticoides, y estas hormonas pueden proteger contra las patologías mediadas por las mismas. Por ejemplo, una respuesta importante de glucocorticoides con pico de 36 horas siguiendo a una infección murina por CMV, coincide con niveles circulantes de citocinas IL-12, IFN-gamma, TNF-alfa e IL-6. El estudio de la defensa inmune en el huésped en humanos es complejo debido al tamaño del genoma y las limitadas oportunidades que existen para la observación controlada y manipulación experimental.

Sin embargo, el estudio sistemático de modelos animales y enfermedades crónicas inflamatorias contribuirá a entender la transmisión genética de la respuesta inmune en el huésped. La respuesta exagerada Th1 de los pacientes con enfermedad de Crohn tiene por tanto una base genética pero es claro que diferentes factores ambientales contribuyen al disbalance de la reacción inflamatoria. La nicótica del tabaco contribuye a este disbalance y el tabaquismo es uno de los factores conocidos que agrava los

síntomas y el curso de la enfermedad. (9)

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HISTOPATOLOGIA

Características Macroscópicas

La enfermedad de Crohn (CD) puede afectar cualquier parte del tubo digestivo desde la boca hasta el ano. Treinta a 40% de los pacientes presentan enfermedad sólo en el intestino delgado, 40 a 55% en el intestino delgado y el colon, y 15 a 25% sólo colitis. En tres cuartas partes de los pacientes con afección del intestino delgado el íleon terminal está afectado en 90% de los casos. A diferencia de lo que sucede en la colitis ulcerosa (UC), en la que casi siempre está implicado el recto, dicha región a menudo se encuentra indemne en la CD. La enfermedad de Crohn es segmentaria, con zonas respetadas rodeadas de intestino enfermo. En un tercio de los pacientes se forman fístulas perirrectales, fisuras, abscesos o estenosis anal, especialmente en los que tienen afección del colon. En casos raros, la CD puede abarcar también hígado y páncreas. A diferencia de la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn es un proceso transmural. Endoscópicamente, las úlceras superficiales añosas o pequeñas caracterizan la enfermedad leve; cuando la enfermedad es más activa, las ulceraciones estrelladas se funden en sentido longitudinal y transversal para delimitar islotes de mucosa que a menudo son histológicamente normales. Este aspecto es característico de la enfermedad de Crohn, tanto endoscópicamente como en la exploración con bario. Al igual que sucede en la UC, en la enfermedad de Crohn también se pueden formar seudopólipos.

La CD activa se caracteriza por inflamación focal y formación de trayectos fistulosos que se resuelven con fibrosis y estenosis del intestino. La pared intestinal aumenta de grosor y se vuelve estrecha y fibrótica, provocando obstrucciones intestinales crónicas y recurrentes. Las proyecciones del mesenterio engrosado encapsulan el intestino ("grasa trepadora"), y la inflamación de la serosa y el mesenterio favorecen las

adherencias y la formación de fístulas. (2)

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Características Microscópicas

Las primeras lesiones son úlceras aftoides y abscesos crípticos focales con laxos agregados de macrófagos, que forman granulomas no caseificantes en todas las capas de la pared intestinal. Los granulomas pueden verse en ganglios linfáticos, mesenterio, peritoneo, hígado y páncreas. Los granulomas constituyen una manifestación patognomónica de CD, pero rara vez se les identifica en las biopsias de mucosa. El estudio de la pieza quirúrgica extraída señala la presencia de granulomas en aproximadamente 50% de los casos. Otras características histológicas son los agregados linfoides submucosos o subserosos (en particular fuera de las áreas de ulceración), las zonas respetadas macroscópica y microscópicamente y la inflamación transmural que se acompaña de fisuras que penetran con profundidad en la pared de

intestino y algunas veces forman trayectos fistulosos o abscesos locales. (2)

MANIFESTACIONES CLINICAS

Localización de la enfermedad

La enfermedad de Crohn se localiza preferentemente en el segmento distal del intestino delgado y el segmento proximal del intestino grueso. Casi toda la mitad de los pacientes padece una enfermedad que afecta al íleon y el colon en conjunto. En otro tercio la afección se limita al intestino delgado, sobre todo el segmento terminal del íleon que en algunos casos se extiende al yeyuno. El compromiso macroscópico del esófago, el estomago o el duodeno es un hallazgo raro y casi siempre asociado con compromiso del intestino delgado distal o el intestino grueso proximal.

Las biopsias gástricas de pacientes con enfermedad de Crohn revelan focos de inflamación aguda. En un 20 a 25% de los pacientes con EC afecta con exclusividad

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el colon. El carácter discontinuo de la EC determina que la localización del proceso patológico sea muy variable y que ello determine diversas presentaciones posibles. La localización anatómica del proceso inflamatorio también puede variar con el transcurso del tiempo en general con el compromiso adicional de otros segmentos del tracto gastrointestinal y la enfermedad puede afectar cualquier segmento del

tracto GI. (3)

Presentación De La Enfermedad

En la enfermedad de Crohn, la sintomatología depende del lugar de afectación. Cuando hay afectación gastroduodenal, la sintomatología puede ser similar a la de una úlcera péptica. Con afectación de intestino delgado hay dolor abdominal y diarrea. Si se afecta el colon, puede aparecer dolor abdominal y diarrea sanguinolenta. La

inflamación transmural conduce a fibrosis que puede llevar a obstrucción intestinal. (14)

En general los síntomas más comunes son diarrea, dolor abdominal de mayor intensidad y frecuencia que en la CU y baja de peso. Son pocos los trabajos epidemiológicos sobre EC realizados en Latinoamérica, pero la distribución de síntomas que presentan es similar a la de la literatura anglosajona; así en un estudio realizado en Brasil, de 100 pacientes entre 10 y 69 años, los síntomas más frecuentes fueron: dolor abdominal (98%), diarrea (83%), baja de peso (82%), anorexia (73%) y

astenia (69%). (12)

Como dijimos anteriormente la localización de la enfermedad influye también en las manifestaciones clínicas, así tenemos que la EC puede afectar varias zonas del TGI:

Ileocolitis: Dado que el sitio más frecuente de la inflamación es el íleon terminal, la presentación típica de la ileocolitis es la de una historia crónica de episodios recurrentes de dolor en el cuadrante superior derecho con diarrea. Algunas veces la presentación inicial recuerda una apendicitis aguda, con intenso dolor en el cuadrante inferior derecho, una masa palpable, fiebre y leucocitosis.

El dolor suele ser cólico; precede a la defecación y se alivia con ella. Por lo común se observa febrícula. La fiebre en picos sugiere la formación de un absceso abdominal. La pérdida de peso es frecuente (más a menudo de 10 a 20% de peso corporal) como consecuencia de diarrea, anorexia y temor a comer.

En ocasiones se palpa una masa inflamatoria en el cuadrante inferior derecho del abdomen. Esta masa está compuesta por intestino inflamado, mesenterio adherido e indurado y adenopatías abdominales. Su aumento de tamaño puede provocar obstrucción del uréter derecho o inflamación vesical, que se manifiesta por disuria y fiebre. El edema, y el engrosamiento y la fibrosis de la pared intestinal dentro de la masa, ocasionan en la radiografía el "signo de la cuerda" de una luz intestinal estrechada. La obstrucción intestinal puede adoptar diversas formas. En las etapas

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precoces de la enfermedad el edema de la pared y el espasmo producen obstrucción intermitente y síntomas progresivos de dolor posprandial. Con el transcurso de los años esta inflamación persistente avanza de manera gradual a estrechamiento y estenosis fibrótica.

La diarrea disminuye y termina provocando una obstrucción intestinal crónica con estreñimiento. También se producen episodios agudos de obstrucción, desencadenados por la inflamación y el espasmo del intestino, o algunas veces por la impactación de alimento no digerido o medicamentos. Estos episodios suelen resolverse con líquidos intravenosos y descompresión gástrica.

La inflamación grave de la región ileocecal puede provocar un adelgazamiento localizado de la pared, con microperforaciones y formación de fístulas con las asas adyacentes, la piel o la vejiga urinaria, o un absceso mesentérico. De manera característica las fístulas intervesicales cursan con disuria o infecciones vesicales recurrentes, o menos a menudo, con neumaturia o fecaluria. Las fístulas enterocutáneas siguen los planos de los tejidos de menor resistencia, y por lo común drenan a través de cicatrices abdominales previas. Las fístulas enterovaginales son raras y se presentan con dispareunia o con secreción vaginal indolora y maloliente. Es poco probable que se desarrollen sin una histerectomía previa.

Yeyunoileitis: La enfermedad inflamatoria extensa se asocia con pérdida de la superficie digestiva y absortiva, lo que provoca malabsorción y esteatorrea.

También da lugar a carencias nutricionales por ingesta deficiente y pérdidas entéricas de proteínas y otros nutrimentos. La malabsorción intestinal puede provocar hipoalbuminemia, hipocalciemia, hipomagnesiemia, coagulopatía e hiperoxaluria con nefrolitiasis en pacientes con el colon intacto. Las fracturas vertebrales son provocadas por una combinación de déficit de vitamina D, hipocalciemia y administración prolongada de glucocorticoides. En enfermedades extensas del segmento yeyunoileal se observa pelagra por deficiencia de niacina, y la malabsorción de la vitamina Bp puede originar anemia megaloblástica y síntomas neurológicos.

La diarrea es característica de la enfermedad activa; entre sus causas se encuentran:

Proliferación bacteriana en la estasis obstructiva o la fistulización; Malabsorción de ácidos biliares a causa de las alteraciones o la resección del

íleon terminal Inflamación intestinal, que disminuye la absorción de agua e incrementa la

secreción de electrólitos.

Colitis Y Enfermedad Perianal: Los pacientes con colitis cursan con febrícula, malestar general, diarrea, dolor abdominal cólico y algunas veces hematoquezia.

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Las hemorragias macroscópicas producidas por úlceras profundas del colon no son tan frecuentes como en la UC y ocurren en alrededor de la mitad de los pacientes que tienen sólo afección del colon. Apenas 1 a 2% sufren hemorragias masivas. El dolor es producido por el paso de materia fecal a través de los segmentos estenóticos e inflamados del intestino grueso. La pérdida de la elasticidad rectal es otra causa de diarrea en los pacientes con colitis de Crohn. El megacolon tóxico se ha asociado con inflamación grave y enfermedad pasajera.

La formación de estenosis ocurre en el colon en 4 a 16% de los pacientes y ocasiona síntomas de obstrucción intestinal. Si el endoscopista no puede franquear una estenosis en la colitis de Crohn, se considerará la resección quirúrgica, sobre todo si el paciente tiene síntomas de obstrucción crónica.

Asimismo, la enfermedad que afecta al colon puede fistulizar estómago o duodeno, provocando vómitos fecaloides, o a intestino delgado proximal o medio, dando lugar a malabsorción por "cortocircuito" y proliferación bacteriana.

Alrededor de 10% de las mujeres con colitis de Crohn presentan una fístula rectovaginal.

La enfermedad perianal afecta aproximadamente a un tercio de los pacientes con colitis de Crohn y se manifiesta por incontinencia, hemorroides grandes, estenosis anales, fístulas anorrectales y abscesos perirrectales. No todos los pacientes con fístulas perianales presentan signos endoscópicos de inflamación en el colon.

Enfermedad Gastroduodenal: Los signos y síntomas de la afección del tubo digestivo superior son náusea, vómito y dolor epigástrico. Los pacientes suelen tener una gastritis negativa para Fi. Pylori. La segunda porción del duodeno es afectada con mayor frecuencia que el bulbo. Las fístulas que abarcan estómago o duodeno tienen su origen en el intestino delgado o el grueso, y no significan necesariamente que exista enfermedad en el tubo digestivo superior. Los pacientes con enfermedad de Crohn gastroduodenal avanzada pueden sufrir obstrucción crónica del orificio de salida

gástrico. (2)

Comportamiento De La Enfermedad

La evolución de la EC se ha clasificado en: fistulizante - perforante (37%), estenosante (20%) e inflamatoria (43%), con una distribución similar en diferentes series mundiales,

incluyendo la de países latinoamericanos. (12)

La forma fistulizante: es la más agresiva y susceptible de complicaciones (fístulas, abscesos y perforaciones), necesitando frecuentemente cirugía en los primeros 5 años de enfermedad y una segunda intervención en los 4 años siguientes.

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La forma estenosante: es menos severa y se caracteriza por presentar estenosis progresivas, mayormente a nivel ileal, asintomáticas en su fase inicial pero de necesidad quirúrgica a los 8 a 10 años de realizado el diagnóstico, con un 40% que requerirán una segunda cirugía en los siguientes 10 años.

La forma inflamatoria: se caracteriza por tener períodos de actividad sin desarrollar fístulas ni estenosis y por responder satisfactoriamente a la terapia inmunosupresora.

Pese a lo señalado esta clasificación no es precisa, pues un mismo paciente puede tener fístulas y estenosis, o una forma de inicio de enfermedad con fístulas y luego hacer las demás complicaciones, por lo que sólo debe tomarse en cuenta como orientación para el manejo y seguimiento de los pacientes.

Clasificación De La Enfermedad

Una herramienta básica necesaria para la investigación clínica de la enfermedad de Crohn es la capacidad de definir subgrupos de pacientes con características distintivas. La posibilidad de definir subgrupos de pacientes con pronósticos diferentes podría promover en grado significativo la investigación de modalidades terapéuticas nuevas y el desarrollo de los estudios genéticos. Sin embargo si se tiene en cuenta la amplia heterogeneidad de las características demografías, anatómicas y evolutivas de la enfermedad de Crohn puede apreciarse que clasificar los numerosos fenotipos posibles en categorías simples representa una tarea formidable. Uno de los esquemas de clasificación que gana aceptación es la clasificación de Viena de la enfermedad de Crohn, que incorpora la edad del paciente en el momento de la instalación, la localización de la enfermedad y su

comportamiento en un esquema con 24 subgrupos posibles. (3)

Manifestaciones Extraintestinales

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Entre el 25 y 35% de los pacientes presenta al menos una manifestación extraintestinal, que puede ser diagnosticada, antes, simultáneamente o

posteriormente a cualquiera de las formas clínicas de la enfermedad. (20)

Osteoarticulares.Artropatías periféricas: dadas por artralgias en un 40% y artritis franca en un 10% con toma de una o varias articulaciones, de comienzo en miembros inferiores y con factor reumatoideo negativo.

Cutáneas:Eritema nudoso y hypoderma gangrenoso son las lesiones cutáneas más asociadas. También pueden presentarse ulceras orales, prostomatitis vegetante con ulceras, pústulas y vegetaciones de la mucosa oral.

Hepáticas:Alteración de la función hepática con elevación de las enximas, hepatitis crónica activa, cirrosis hepática, esteatosis hepática.

Oculares:Conjuntivitis, uveítis anterior y episcleritis se presentan en un 3.5% de los casos.

Nefrourológicas:La nefroliatiasis es de 2 a 10 veces más frecuente que en la población general, fibrosis e inflamación periuretéricas también pueden encontrarse.

Otras menos frecuentes:Anemia hemolítica, pleuropericardirtis, neuropatías, miopatías e hipertiroidismo.

Complicaciones

Dado que la CD es un proceso transmural, se forman adherencias en la serosa, las cuales proporcionan vías directas para la formación de fístulas y reducen la incidencia de perforaciones libres. Las perforaciones ocurren tan sólo en 1 a 2% de los pacientes, más a menudo en el íleon, aunque algunas veces también en el yeyuno o como complicación de un megacolon tóxico. La peritonitis de una perforación libre, especialmente del colon, puede ser letal. Los abscesos intraabdominales y pélvicos se presentan en 10 a 30% de los pacientes con enfermedad de Crohn en algún momento

durante la evolución de su enfermedad. (2)

Complicaciones Locales: A veces a su inicio y otras a lo largo del tiempo de la evolución de la enfermedad pueden presentar complicaciones originadas en el propio tracto gastroentérico, como son las estenosis (6-7% de los pacientes), la hemorragia masiva (4-5%), las fístulas (entereoentéricas, entero-vesicales, enterovaginales, enterocutáneas) y abscesos que en la EC son extraordinariamente frecuentes (> 30% de los casos), llegando algunos autores a considerar como una entidad separada el Crohn perianal, en el que muchas

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veces no se demuestra afectación del tracto gastroentérico. Las perforaciones son muy raras, dado que el grosor que adquiere la pared del segmento intestinal afecto las dificultan en gran grado sumo. Por último las neoplasias, cuya incidencia varía mucho según los autores, son excepcionales en el Crohn de ID (linfomas) y probablemente presenten la misma incidencia que en las CU en las localizaciones de colon (¿6-8%?) en forma de carcinomas.

Complicaciones a distancia: Por orden de frecuencia pueden presentar patología articular, desde simples artralgias a verdaderas artritis enteropáticas (hasta el 30% de los pacientes), complicaciones cutáneas, desde pioderma gangrenoso a eritema nodoso, (< 8%), complicaciones renales, sobre todo litiasis e infecciones renales (>16% de los casos) o amiloidosis renal muy rara (<3%), oculares en forma de uveitis o epiescleritis sobre todo, algo más frecuentes (> 10%) y por último hepatobiliares, también frecuentes ( ≥ 30%) incluyendo desde las simples colestasis a colangitis esclerosante, la más grave, aunque muy rara en EC y más frecuente en CU, o las menos problemática como la esteatosis y la ami loidosis hepáticas, pasando por hepatitis crónica activa, cirrosis postnecrótica o cirrosis biliar primaria.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

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Diagnóstico diferencial entre la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn

Las dos enfermedades tienen características similares a otras muchas. En ausencia de una prueba diagnóstica definitiva es necesario usar una combinación de datos. Una vez que se establece el diagnóstico de IBD es imposible distinguir entre la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn en hasta 15% de los casos. Éstos se denominan colitis

indeterminada. (2)

Diagnóstico diferencial entre las enfermedades infecciosas

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Infecciones por Yersinia enterocolitica y Campylobacter jejuni, pueden presentar un cuadro indistinguible y sólo la evolución confirma el diagnóstico. Las infecciones por E. histolytica y C. difficile deben investigarse, sin embargo, la presencia de ellas no excluye una CU subyacente. Otros agentes como Citomegalovirus o Herpes virus deben investigarse siempre, pero especialmente en pacientes inmunodeprimidos. El linfoma intestinal y la tuberculosis pueden dar imágenes ileocolónicas indistinguibles de una EC. En las lesiones actínicas o isquémicas, el tipo de paciente y sus antecedentes nos

ayudan en el diagnóstico diferencial. (18) La afección gastrointestinal por micobacterias ocurre principalmente en pacientes inmunodeprimidos, aunque puede afectar también a individuos con inmunidad normal. Predominan las localizaciones ileal, distal y cecal, y los pacientes presentan síntomas de obstrucción del intestino delgado y una

masa abdominal dolorosa. (2)

Diagnóstico diferencial entre las enfermedades no infecciosas

La diverticulitis puede confundirse con una enfermedad de Crohn tanto desde el punto de vista clínico como desde el radiológico. Ambas enfermedades producen fiebre, dolor abdominal, una masa abdominal dolorosa, leucocitosis, aumento de la velocidad de eritrosedimentación, obstrucción parcial y fístulas.

La enfermedad perianal o la ileítis en el tránsito gastrointestinal favorece el diagnóstico de CD. Asimismo, las alteraciones significativas en la mucosa, visibles en la endoscopia, son más probables en la CD que en la diverticulitis.

La colitis isquémica se confunde muchas veces con una IBD. El proceso isquémico puede ser crónico y difuso como la colitis ulcerosa, o segmentario como la enfermedad de Crohn. La inflamación del colon producida por la isquemia se resuelve rápidamente o puede persistir y provocar cicatrizaciones transmurales y estenosis. Esta enfermedad se debe considerar como una posibilidad diagnóstica en los ancianos después de reparar un aneurisma aórtico abdominal o cuando el paciente presenta un estado de Hipercoagulabilidad o un trastorno cardiaco o vascular periférico grave.

Los efectos de la radioterapia sobre el tubo digestivo pueden ser difíciles de distinguir de una IBD. Los síntomas agudos aparecen entre una y dos semanas después de comenzar la radioterapia. Cuando se irradian el recto y el sigmoide los pacientes pueden sufrir diarrea mucosa y sanguinolenta y tenesmo, como sucede en la colitis ulcerosa distal. Cuando es afectado el intestino delgado la diarrea es frecuente. Los

síntomas tardíos son malabsorción y pérdida de peso. (2-3-5)

Diagnóstico diferencial entre la colitis indeterminada

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Los casos de IBD que no pueden clasificarse como UC o CD se denominan colitis indeterminada. El seguimiento a largo plazo de estos pacientes reduce el número de casos a los que se aplica este calificativo a alrededor de 10%. La evolución de la colitis indeterminada no está clara y resulta difícil dar una recomendación sobre la cirugía, especialmente porque 20% de las bolsas fallan, haciendo necesaria una ileostomía. Se aconseja realizar una anastomosis en múltiples capas entre la bolsa ileal y el ano (la etapa inicial consiste en una colectomía subtotal con bolsa de Hartmann), efectuando una cuidadosa revisión histológica de la pieza resecada para excluir una CD. El tratamiento quirúrgico es similar al de CD y UC; la mayoría de los médicos utiliza

fármacos 5-ASA, glucocorticoides e inmunorreguladores según las necesidades. (2)

Diagnóstico diferencial entre las colitis atípicas

Dos colitis atípicas (la colitis colagenosa y la colitis linfocítica) tienen un aspecto endoscópico completamente normal. La colitis colagenosa posee dos componentes histológicos principales: el incremento de los depósitos subepiteliales de colágeno y la colitis con aumento de los linfocitos intraepiteliales. La proporción entre mujeres y varones es de 9:1, y la mayoría de los pacientes tienen entre 50 y 70 años. El principal síntoma es la diarrea crónica acuosa. La colitis linfocítica presenta características similares a la colitis colagenosa, incluida la edad de comienzo y la presentación clínica, aunque tiene incidencia prácticamente idéntica entre varones y mujeres y no se observan depósitos subepiteliales de colágeno en el estudio histológico. No obstante, hay mayor número de linfocitos intraepiteliales. La frecuencia de enfermedad celiaca aumenta en la colitis linfocítica y fluctúa entre 9 y 27%. La enfermedad celiaca habrá de descartarse en todos los pacientes con colitis linfocítica, en particular cuando la

diarrea no responde al tratamiento estándar. (2)

DIAGNOSTICO DEFINITIVO

En el diagnóstico de la EC, como en cualquier otra entidad clínica, deberemos empezar por realizar una completa anamnesis que nos informará lo más detalladamente posible de los síntomas del paciente, la exploración somática nos aportará los signos clínicos que pudieran relacionarse con el diagnóstico de sospecha y que intentaremos confirmar con una serie de pruebas de diagnóstico por imagen (endoscopia, radiología, ecografía, escáner, resonancia magnética), que en cualquier caso deberían completarse con la anatomía patológica de las muestras tomadas en las exploraciones (biopsias durante la endoscopia o cirugía, si es el caso), si es que éstas se han podido realizar. Debemos recordar aquí que en ciertas formas de EC la confirmación histológica no es básica para realizar el diagnóstico, ya que éste es admisible si la clínica y las pruebas de imagen son congruentes con la sospecha diagnóstica, como es

el caso de la afectación única de Intestino Delgado (ID). (9)

Laboratorio

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De escaso o nulo valor para el diagnóstico de la enfermedad (recordar que el CDAI, índice e actividad de la enfermedad de Crohn, solo incluye el hematocrito como índice analítico en su elaboración), es útil para valorar en un momento determinado complicaciones (leucocitosis, neutrofilia, etc), hipercatabolismo (anemia, ferropenia, hipoalbuminemia), actividad inflamatoria (aumento de VSG, del fibrinogeno, a-1-glicoproteina ácida, proteína C reactiva, ferritina) y poder aplicar medidas especificas

en el tratamiento (antibióticos, nutriciones especiales, transfusión si es el caso, etc.). (9)

Radiología

Como en cualquier otro estudio en el que se implique el abdomen empezaremos con una Radiografía simple del mismo que nos permitirá descartar fundamentalmente una perforación por la presencia de niveles aéreos libres, así como una obstrucción de ID visualizándose en este caso niveles hidroaéreos que algunas veces pueden localizar aproximadamente el lugar de la lesión. La segunda exploración radiológica en importancia en el caso de la EC es el Tránsito baritado, que descubrirá ulceraciones, irregularidades de la mucosa a veces con aspecto en empedrado, estenosis, que si son muy marcadas pueden presentar el clásico “signo de la cuerda”, con dilataciones preestenóticas y separación de asas, por engrosamiento del o las asas afectadas (“efecto ventana”) (Figuras 1 y 2).

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Lo ideal sería hacer el tránsito por intubación nasogástrica en forma de enema, salvo que sospechemos afectación de porciones altas, esófago, estómago o duodeno, en cuyo caso en Tránsito convencional debe ser el elegido.

Con este procedimiento podremos además descubrir fístulas uniendo dos o más asas, alguna de éstas con vejiga o vagina o entero cutáneas, lo que justificaría la práctica de una fistulografía. Debemos recomendar que el Tránsito se siga siempre en toda su longitud, pues en la EC existe la posibilidad de afectación independiente de asas en diversos segmentos.

Enema Opaco, es complementaria de la colonoscopia para delimitar la enfermedad colónica y tiene la ventaja de evaluar aspectos tales como la rigidez, el edema submucoso, los pseudodivertículos y la fistulización, además de que posiblemente aporte más información en cuanto al íleon terminal.

En una primera etapa de la enfermedad se podrán observar edema y ulceración, posteriormente aparecerán úlceras aftosas y a medida que progresan pueden coalescer y formar áreas denudadas que cursan tanto en dirección longitudinal con transversal, hasta crear el característico aspecto en empedrado. Las fístulas pueden adoptar múltiples aspectos, desde trayectos aislados a conglomerados en varias direcciones, sin que frecuentemente podamos discernir los órganos vecinos

implicados. (9)

Endoscopía

Revisaremos sucesivamente la Endoscopia Digestiva Alta, la Baja, que puede ser una rectosigmoidoscopia o una Colonoscopia completa y la ileoscopia; por último diremos cuatro palabras sobre la Cápsula Endoscópica. La Endoscopia Digestiva Alta, muchas veces no se necesita realizar en la EC, salvo sospecha de las raras afectaciones de tramos altos, pudiendo encontrarnos en estos casos con edema, sangrado, aspecto en infiltrado, úlceras, etc., casi nunca diagnósticos de EC, por lo que es fundamental la toma de múltiples biopsias.

En cuanto a la Colonoscopia, que a ser posible se hará siempre completa, para no repetirnos remitimos a los interesados a lo que se expone a este respecto en el capítulo siguiente, debiendo hacer hincapié aquí en que en la EC el recto suele estar respetado, las úlceras tienen aspecto más serpiginoso y, sobre todo, las lesiones pueden ser “parcheadas”, dejando amplios espacios de colon sin afectar entre ellas. En cualquier caso en un gran porcentaje de casos el endoscopista solo se atreverá a informar de “Enfermedad Inflamatoria Intestinal” y, eso si, tiene que dejar claro en su informe si está en actividad y si ésta es leve, moderada o grave, quedando el diagnóstico definitivo en manos del anatomopatólogo y del clínico (Figuras 3 y 4).

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Con los modernos endoscopios y ya casi siempre con sedación, podremos realizar a la vez una ileoscopia, pudiendo así ver en el íleo terminal si hay úlceras, edema, etc., y sobre todo tomar biopsias como habremos hecho en las porciones de colon afectadas. Actualmente contamos con la cápsula endoscópica, que aunque en sus primeros albores, permite después de un minucioso estudio de las imágenes grabadas diagnosticar algunos casos de EC, residiendo el problema de su uso en la dificultad frecuente de situar topográficamente la lesión y en la imposibilidad de tomar muestras de tejido; el coste de esta exploración es un problema administrativo que el clínico no

debería considerar si juzga indicada su práctica. (9)

Ecografía

La ecografía practicada tras la administración de un enema de suero fisiológico permite evaluar con detalle alteraciones en las distintas capas de la pared intestinal. En la enfermedad de Crohn existe de forma característica un borramiento de las capas del intestino debido a que el infiltrado inflamatorio es transmural, con importante engrosamiento el conjunto de la pared intestinal. Además la ecografía permite detectar complicaciones de esta enfermedad, como la presencia de abscesos. La ecografía es por tanto útil para evaluar la extensión y gravedad de los brotes, así para

valorar la respuesta al tratamiento. (5)

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Actividad De La Enfermedad

En la EC no existe una exacta correlación entre la actividad y los hallazgos objetivos por imágenes o analítica sérica, por lo que su clasificación se hace en base a los síntomas

presentes. (12-21) Así, se recomienda el Índice de actividad de la EC (CDAI por sus siglas en inglés), que considera siete signos clínicos y sólo uno analítico, con la desventaja que su realización necesita de siete días de recolección de datos. Otros Índices de actividad utilizados son el de Harvey Bradshaw y el de Van Hees, con similares desventajas. Una clasificación rápida y sencilla de evaluar la actividad de la enfermedad es la siguiente:

Leve: cuando el paciente tolera la alimentación oral y no presenta signos de: deshidratación, fiebre, masa dolorosa abdominal o signos de irritación peritoneal.

Moderado: cuando existe dolor a la palpación, febrícula, anemia, pérdida discreta de peso o manifestaciones extraintestinales.

Grave: si el paciente precisa hospitalización por fiebre, vómitos, posible obstrucción intestinal, peritonismo o masa abdominal dolorosa.

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PRONOSTICO

El pronóstico de la enfermedad de Crohn es menos favorable. La característica más distintiva del proceso es su tendencia a la recurrencia a pesar de un intenso tratamiento médico o de la intervención quirúrgica. El patrón fistulizante se asocia a mayor número de recurrencias y necesidad de cirugía que el inflamatorio. La frecuencia de re operaciones es elevada, ya que un tercio de los pacientes requerirá al menos una segunda intervención. Si bien la morbilidad es elevada, la mortalidad debida a la enfermedad es de alrededor del 10% a los 10 años de seguimiento y es mas

baja en sujetos con afección circunscrita al intestino delgado. (5)

TRATAMIENTO

¿Cuál es el objetivo del tratamiento?

1. Alcanzar el mejor control clínico y de laboratorio de la inflamación, tratando de lograr la remisión con la menor cantidad de efectos colaterales.

2. Promover el crecimiento a través de una nutrición adecuada.3. Permitir al paciente una calidad de vida adecuada.

Tratamiento medico

Aminosalicilatos

La sulfasalazina es un compuesto de ácido 5-aminosalicílico y sulfapiridina. La dosis es de 50-100mg/kg/día en tres dosis. Su principal mecanismo de acción es la inhibición de la vía de la lipoxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico por medio de la producción del leucotrieno B4 y actúa preferentemente sobre el colon y parcialmente sobre el ileon terminal. Se puede utilizar en la etapa de inducción a la remisión, mantenimiento y recaídas tanto en EC como en CU a pesar de tener un modesto efecto antiinflamatorio y poca influencia en la evolución de la enfermedad. Sus numerosos efectos secundarios (hasta 45-50%), que incluyen cefalea, náuseas, hemólisis, anemia aplásica, mialgias, artralgias, toxicidad hepática han contribuido a que cada vez sea menos utilizada.

Los compuestos derivados del ácido 5-aminosalicílico (5ASA) como la mesalazina y la olsala- zina, se basan en el principio activo de la sulfazalina, utilizando enlaces azo o cubierta entérica de etilcelulosa para evitar su rápida absorción en el intestino delgado.

En el caso de la mesalazina, su efecto sobre la mucosa intestinal parece ser más efectivo al tener contacto directo con la zona afectada que al absorberse por vía sistémica, por lo que en los últimos años se han diseñado diferentes presentaciones enfocadas a optimizar esta característica. La dosis diaria puede variar desde 25 hasta 100 mg/kg/día dependiendo de la severidad del caso. En niños pequeños existe el

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inconveniente que no hay preparados comerciales en forma de suspensión por lo que puede ser problemático administrarlos. Existen formas granuladas con etilcelulosa que facilitan la ingesta en estos casos (Pentasa®, Salofalk®). Alrededor del 20% de los pacientes pueden presentar efectos indeseables independientes de la dosis. Los más comunes son cefalea, náuseas, vómitos, rash, dispepsia y diarrea. Existen preparados de aplicación tópica en forma de supositorios, espumas o enemas para las variantes de afectación distal que constituyen una herramienta útil en el tratamiento de la EII

pediátrica. (19)

Corticoesteroides

Los corticoesteroides fueron los primeros fármacos en utilizarse ampliamente como tratamiento primario de la EII. Los mayormente utilizados son la prednisona y la metilprednisolona, que están disponibles para ser administrados por vía oral o intravenosa (acción sistémica) y la budesonida que en nuestro medio esta disponible en cápsulas y enemas (acción local). Los corticoesteroides sistémicos son muy efectivos para controlar la enfermedad activa, induciendo la remisión en un 60-90% de los casos. No son capaces de inducir una remisión histológica, por lo que no son útiles como terapia de mantenimiento.

Independientemente de la localización de la enfermedad, son bastante efectivos en ambas formas de EII y suelen ser el tratamiento de primera elección en la CU.

El esquema más habitual para inducir a la remisión es prednisona a dosis de 1-1,5 mg/kg/día (máximo 60 mg/día) por cortos períodos de tiempo (4 semanas) y con un descenso escalonado de la dosis (5 mg semanales). Hasta un 35% de los pacientes con EC pueden llegar a ser eventualmente cortico-dependientes y un 20% cortico-resistentes. Su uso debe ser evaluado de forma individual por los efectos secundarios que pueden presentar, entre los que se encuentran: alteración del crecimiento, retención de líquidos, ganancia de peso, redistribución del tejido adiposo, hipertensión, alteración del metabolismo óseo, alteraciones dermatológicas, hiperglicemia, cataratas subcapsulares, miopatías, pseudoartritis y alteraciones emocionales. La budesonida es un glucocorticoide tópico que se caracteriza por su elevada potencia antiinflamatoria y escasa biodisponibilidad sistémica.

Se presenta en cápsulas de liberación ileal y esta indicada en el brote leve/moderado de EC ileal o ileocecal a dosis de 9 mg/día durante 8-12 semanas. También puede

utilizarse en forma de enema en los casos de CU distal. (19)

Antibióticos

Los antibióticos son útiles en algunas formas clínicas de la EII, porque pueden disminuir la inflamación crónica de la mucosa intestinal al disminuir la concentración luminal de las bacterias y modular la respuesta inmune mediada por células. La antibioterapia

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parenteral de amplio espectro esta indicada en caso de colitis severa, megacolon tóxico y complicaciones intestinales de la EC, como los abscesos.

El antibiótico más utilizado en la EII pediátrica es el metronidazol, a dosis de 15-20 mg/kg/día. Parece ser más efectivo en la EC perianal, fistulizante y en la pouchitis que en las presentaciones ileocolóni- cas de la EC y en la CU en general. Sus efectos indeseables incluyen náuseas, sabor metálico, vómitos, cefaleas, urticaria, ardor uretral o vaginal y dispepsia que pueden presentarse hasta en el 90% de los pacientes. El efecto adverso más significativo es la neuropatía periférica en las extremidades hasta en un 50% de los casos. Este efecto es dependiente de la dosis y por lo general aparece después de seis meses de tratamiento.

La mayoría de los efectos adversos revierten al suspender la medicación, con

excepción de la neuropatía que con relativa frecuencia es irreversible. (19)

Inmunomoduladores

Las tiopurinas azatioprina (AZA) y su metabolito 6mercaptopurina (6-MP) son los inmunomoduladores más empleados en la actualidad y tienen una seguridad y eficacia similares. La eficacia terapéutica se consigue después de seis a doce semanas de iniciado el tratamiento. Las indicaciones aceptadas internacionalmente para su uso son: EC fistulizante, corticodependencia y mantenimiento de la remisión en ambas formas de EII. Las indicaciones aún debatidas por la falta de suficiente evidencia científica son: prevención de la recurrencia postquirúrgica en la EC, tratamiento de la EC en conjunto con agentes biológicos y tratamiento de la EII corticoresistente. La administración temprana de AZA/6-MP parece estar asociada con una mejor evolución de la EII: mejor patrón de crecimiento, menor número de recaídas, menores complicaciones fistulizantes o estenóticas y menor requerimiento de cirugía. La dosis efectiva de AZAes de 2-3 mg/kg/día, mientras que la dosis de 6- MP es de 1,5 mg/kg/día. Es importante realizar una estrecha monitorización con hematimetría completa y pruebas funcionales hepáticas especialmente durante los primeros meses del tratamiento.

Los efectos adversos se pueden dividir en dos grupos: alérgicos y no alérgicos. Los primeros por lo general aparecen en el primer mes de tratamiento e incluyen pancreatitis, fiebre, exantema, artralgias, malestar general, náuseas, diarrea y hepatitis. Estas reacciones son mediadas inmunológicamente y son dependientes de la dosis administrada. Los no alérgicos son dependientes de la dosis y suelen ocurrir tardíamente, después de meses o años de tratamiento como consecuencia de la acumulación intraeritrocitaria de metabolitos e incluyen leucopenia, trombocitopenia e infecciones.

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La ciclosporina se indica en pacientes con EII refractaria al tratamiento convencional. Parece ser más efectiva en las formas graves de CU que en la EC, donde es especialmente útil en las fístulas refractarias.

Puede ser utilizada por vía intravenosa para inducir a la remisión o por vía oral durante períodos breves durante la fase temprana del mantenimiento de la remisión. En la CU severa refractaria a corticoesteroides puede evitar o retrasar la colectomía. La dosis inicial por vía intravenosa es de 2-4 mg/kg/día durante 7-10 días, ajustando la dosis cada 48 horas según los niveles séricos. El cambio a la vía oral se hace posteriormente, con una dosis inicial de 8 mg/kg/día por espacio de 1 a 3 meses. Se debe realizar una estrecha monitorización semanal durante el primer mes y mensual a partir de entonces. Los posibles efectos adversos son hipertricosis, neurotoxicidad, nefrotoxicidad, hiperplasia gingival, hipertensión y riesgo de infecciones oportunistas severas. Además puede ser hepatotóxica y hasta un 30% de los pacientes pueden presentar colestasis.

El tacrolimus se puede emplear en ambas formas de la EII. Su principal indicación es de forma tópica en la EC perianal o fistulizante refractaria a tratamiento convencional con esteroides, antibióticos o AZA/6- MP, y por vía oral en la CU resistente a corticoides, como una alternativa a la ciclosporina intravenosa, a dosis de 0,15 mg/kg/día con ajuste posterior según niveles plasmáticos. Sus efectos indeseables más comunes son: nefrotoxicidad, parestesias, hipertensión arterial e infecciones oportunistas entre

otras. (19)

Terapia Biológica

Infliximab

El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (75% humano y 25% murino) tipo IgG1, contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- ). La justificación para el uso de infliximab por más de 10 años en el manejo de enfermedad de Crohn, está basado en la hipótesis que la respuesta celular en esta enfermedad es del tipo Th 1, e incluye mediadores inflamatorios entre los que se encuentra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- ), el interferón y la interleuquina 12 (IL- 12) entre otros, bloqueando la formación de granulomas y disminuyendo las concentraciones séricas del TNF- , lo cual se ha correlacionado con reducción en la actividad de la enfermedad.

Estudios clínicos han demostrado que este medicamento es efectivo, tanto para inducción como en mantenimiento de remisión, en pacientes que no responden a terapia convencional. El esquema de tratamiento y dosis sugerida es infusión de 5 mg/kg en 0, 2 y 6 semanas, para luego continuar con 5 mg/ kg cada 8 semanas, en forma indefinida. El primer estudio controlado con placebo, aleatorizado y multicéntrico con infliximab, se realizó en 108 pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa, refractaria a manejo convencional, comparando la eficacia de una

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sola dosis de 5 mg/kg con placebo, logrando una respuesta clínica de 81% vs. 17% (p<0,001) y una remisión clínica en 33% vs. 4% (p: 0,005), en 4 semanas. Dosis de infliximab de 10 y 20 mg/kg, no lograron una respuesta clínica superior y se encontró una disminución de la respuesta clínica inicial a las 12 semanas de seguimiento (17).

En vista de lo anterior, se diseñó el estudio ACCENTI, con 573 pacientes, los que respondieron a una dosis inicial de 5 mg/kg, se aleatorizaron en tres grupos: 5 mg/kg, 10 mg/kg y placebo, los cuales se administraban en 2 y 6 semanas, y luego cada 8 semanas por 46 semanas; 335 pacientes (58%) respondieron a la dosis inicial de 5 mg/kg y a las 30 semanas de seguimiento, la respuesta clínica fue de 39% (p: 0,003), 45% (p: 0,0002) y 21%, respectivamente. No se encontró diferencia significativa entre la dosis de 5 mg/kg y 10 mg/kg (18).

El efecto adverso más frecuente asociado al uso de infliximab es la formación de anticuerpos antiquiméricos humanos (HACAS) ente 17-21% de los pacientes, los cuales son responsables de reacciones alérgicas presentadas con las subsecuentes infusiones, su formación se reduce con el uso concomitante de inmunosupresores como azatioprina. Otros efectos colaterales incluyen: aparición de anticuerpos antinucleares

(34%), lupus inducido por droga, posible linfoma no-Hodking, aparición de infecciones oportunistas y reactivación de tuberculosis latente, lo cual hace necesario solicitar prueba de tuberculina y radiografía de tórax previo a la iniciación de la medicación (19).

Adalimumab

El adalimumab es un anticuerpo monoclonal humanizado tipo IgG1, que contiene sólo secuencias de péptidos humanos, lo cual lo diferencia del infliximab, y se une con alta afinidad al factor de necrosis tumoral alfa TNF− , neutralizando su actividad tanto en la forma soluble, como el que se encuentra acoplado al receptor celular. A pesar de ser el infliximab un excelente medicamento para el manejo de pacientes con enfermedad de Crohn, algunos pacientes presentan una disminución en la respuesta con el tiempo, o no toleran la infusión, lo cual se ha asociado a la formación de anticuerpos (17-21%).

Por lo anterior, se ha propuesto la utilización de adalimumab en estos pacientes, debido a que se elimina el riesgo de desarrollar anticuerpos.

Un reporte inicial de una serie de casos con 13 pacientes con enfermedad de Crohn activa y respuesta atenuada al infliximab, a quienes se les aplicó 80 mg subcutáneos (sc), seguidos por 40 mg sc cada 2 semanas por un período de 6 meses, demostró que 7 pacientes (54%) tuvieron una respuesta completa y en 4 (31%) la respuesta fue parcial. En 8 de los 11 pacientes que respondieron se pudo disminuir o retirar los esteroides.

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Un estudio más reciente (CHARM), multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en 778 pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa, con el objeto de inducir y mantener remisión, a los cuales se les aplicaban 80 mg sc de adalimumab, seguidos por 40 mg sc a las 2 semanas, momento en el cual se aleatorizaban los pacientes a recibir 40 mg sc cada semana, o cada 15 días o placebo. La respuesta clínica obtenida fue de 41%, 36% y 12% (p< 0,001), respectivamente, con un seguimiento a 56 semanas. No hubo diferencia significativa entre la dosis semanal o

cada 15 días y la medicación fue bien tolerada. (21)

Tratamiento nutricional

Las principales metas terapéuticas del soporte nutricional en la EII incluyen la corrección de las deficiencias de micro y macro nutrientes, suministrar las calorías y proteínas adecuadas para mantener un balance nitrogenado positivo y promover así la cicatrización de la mucosa, la recuperación del crecimiento y la maduración sexual normal. En la CU el tratamiento nutricional es básicamente de soporte, mientras que en la EC tiene doble utilidad: como soporte y como tratamiento primario para inducir la remisión. El tratamiento nutricional exclusivo con una fórmula polimérica durante 6-8 semanas es tan efectivo en los niños con EC como los esteroides para inducir a la remisión, pero con la gran ventaja de carecer de los efectos adversos de estos últimos.

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Los pacientes de EC con afectación gastroduodenal, enfermedad perianal o manifestaciones extradigestivas severas no son candidatos para recibir nutrición enteral como tratamiento primario. En términos generales los pacientes con afectación cólica extensa sin afectación ileal responden peor. Aunque no existe un consenso, la reintroducción alimentaria debe ser gradual y el volumen de ingesta diario de la fórmula enteral debe disminuirse a lo largo de tres o cuatro semanas. La nutrición parenteral es útil en los casos de EC con estenosis, fístulas o malnutrición severa y en

casos de CU como apoyo pre y postquirúrgico. (19)

Tratamiento quirúrgico

El tratamiento quirúrgico únicamente se usa como ultimo recurso ya que no cura la enfermedad. Las indicaciones más comunes de cirugía en los casos severos son:

Falta de respuesta al tratamiento medico Obstrucción intestinal Abscesos Megacolon toxico

En algunos pacientes, es la única opción terapéutica para restablecer una buena calidad de vida. En el 80% de los pacientes con la enfermedad de Crohn van a requerir ser operados en algún momento de sus vidas, la indicación mas frecuente es cerrar fistulas, parar sangrado entre otras. Es importante entender que la cirugía no es curativa y las recurrencias son frecuentes. Entre el 85 y 90% de los pacientes permanecen asintomáticos al año siguiente de la cirugía, y hasta un 20% persisten asintomáticos 15 años después. Si la enfermedad esta limitada al colon y se practica una colectomía total, solo 10% de los pacientes tendrán recurrencia a los 10 años. El tratamiento medico debe iniciarse inmediatamente después de la cirugía y su

mantenimiento a largo plazo disminuye significativamente las recaídas. (5)

Tratamiento en el embarazo

Las personas con las formas quiescentes de UC y CD tienen índices normales de fecundidad; en la CD las trompas de Falopio pueden mostrar cicatrices por el proceso inflamatorio, especialmente en el lado derecho, por la cercanía al íleon terminal. Además, los abscesos perirrectales, perineales y rectovaginales y las fístulas pueden originar dispareunia. La infecundidad en los varones puede ser causada por la sulfasalazina, pero una vez que se interrumpe el tratamiento aquélla se revierte.

En los casos leves o quiescentes de UC y CD, el pronóstico fetal es casi normal.

Aumentan los índices de abortos espontáneos, óbitos fetales y defectos al intensificarse la actividad de la enfermedad pero no por acción de los fármacos.

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La evolución de CD y UC durante el embarazo más bien se relaciona con la actividad de la enfermedad en la fecha de la concepción. Las pacientes deben estar en fase de remisión durante seis meses antes de concebir. Casi todas las mujeres con CD pueden dar a luz por vía vaginal, pero la vía preferida del parto en aquellas con abscesos y fístulas anorrectales y perirrectales puede ser la cesárea, para disminuir la posibilidad de que surjan fístulas o se extiendan a la cicatriz de episiotomía.

Sulfasalazina, mesalamina y balsalazida son seguras durante el embarazo y la lactancia, pero si se usa sulfasalazina habrá que complementar la terapia con ácido fólico. Los agentes tópicos a base de 5-ASA también son seguros en embarazo y lactancia. Por lo común los glucocorticoides son inocuos durante el embarazo y están indicados en mujeres con actividad moderada a intensa de la enfermedad. La cantidad de glucocorticoides que recibe el lactante por la leche materna es mínima. Los antibióticos más inocuos para utilizar contra la CD en el embarazo, por lapsos breves (semanas, no meses), son ampicilina y cefalosporina. El metronidazol puede usarse en el segundo o tercer trimestre. La ciprofloxacina origina lesiones de cartílago en animales inmaduros y es mejor no usarla, porque no se cuenta con datos de sus efectos en el crecimiento y el desarrollo humanos.

La 6-MP y la azatioprina plantean pocos o ningún riesgo durante el embarazo, aunque la experiencia con ellos es limitada. Si a la paciente no se le puede suprimir el tratamiento, o la enfermedad sufre una exacerbación que hace necesario utilizar 6-MP/azatioprina durante la gestación, el tratamiento debe mantenerse con el consentimiento informado de la paciente. Sus efectos durante la lactancia son desconocidos. Existen pocos datos sobre el empleo de la ciclosporina durante el embarazo. En un pequeño número de pacientes con 1BD grave tratadas con ciclosporina por vía intravenosa durante el embarazo, 80% de las gestaciones llegaron a término sin toxicosis renal, malformaciones congénitas ni defectos del desarrollo.

Sin embargo, a causa de la falta de datos, probablemente se debe evitar el empleo de la ciclosporina a menos que la única alternativa sea la cirugía. El metotrexato está contraindicado en el embarazo y la lactancia. No se ha observado con el infliximab un aumento en el riesgo de mortinatos o de abortos espontáneos.

La cirugía en la UC se debe aplicar sólo para las indicaciones de urgencia, como hemorragia grave, perforación y megacolon resistente al tratamiento médico. La colectomía total con ileostomía tiene 50 a 60% de riesgo de aborto espontáneo posoperatorio. La mortalidad fetal también es elevada en la cirugía de la CD. Las mujeres con IPAA tienen mayor frecuencia de defecaciones por la noche en el embarazo, pero esto se resuelve después del parto. Hasta en 8% de las personas con ileostomía se ha observado obstrucción o íleo adinámico transitorio de intestino

delgado. (2)

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COLITIS ULCERATIVA

DEFINICIÓN

La colitis ulcerosa es un trastorno inflamatorio que afecta al recto y se extiende en dirección proximal para comprometer el colon en grado variable y se caracteriza por un infiltrado inflamatorio mixto en la lámina propia, que altera la arquitectura glandular, con acumulación de neutrófilos en las criptas que forman pequeños

abscesos. (4-5)

La CU ocurre como resultado de una desregulación de la respuesta inmune intestinal contra uno o diferentes factores ambientales, hasta el momento desconocido, en un

huésped predispuesto genéticamente. (8)

De acuerdo a su extensión recibe la denominación de: «distal» cuando el compromiso inflamatorio se limita al recto (proctitis) o al recto-sigmoides (procto-sigmoiditis); «colitis izquierda» cuando la alteración mucosa llega hasta el ángulo esplénico y

«pancolitis» cuando la afección compromete al colon en toda su extensión. (12)

Antecedentes Históricos

Samuel Wilks, un medico del Guy´s Hosptial identifico esta enfermedad por primera vez como una entidad clínica independiente de la disentería bacilar. En 1985 Wilks disertó sobre la “Colitis idiopática simple” y la diferenció de las ulceraciones asociadas con intoxicación con mercurio, inflamación diftérica y disentería bacilar. El mismo años describió las características mórbidas de los intestinos de Miss Bankes. El colon estaba dilatado y adelgazado y mostraba inflamación severa global, lo que fue mencionado como colitis idiopática típica. Alrededor de 1909, Hawkin´s ofreció una excelente descripción de la enfermedad y de su evolución natural. Observo que la enfermedad podía tener un desarrollo intermitente o crónico y que los primeros ataques alcanzaban la máxima mortalidad. Quizá la primera descripción completa de la colitis ulcerosa haya sido la de Sir Arthur Hurst, quien también describió las imágenes

sigmoideoscopicas y estableció una diferenciación neta con la disentería bacilar. (4)

EPIDEMIOLOGÍA

Se ha calculado una incidencia para la colitis ulcerosa (CU) de 3-15 casos/10000 habitantes y una prevalencia de 50 – 80/100000 habitantes. Parece existir un gradiente decreciente norte-sur a nivel mundial, incluso entre regiones concretas.

Puede presentarse a cualquier edad, incluso en la infancia, aunque es típico un pico de incidencia entre los 15 y 30 años. No hay especificidad de género. Se ha demostrado una mayor incidencia en población judía y menor en población negra e hispana

comparada con caucasianos. (16)

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En la población pediátrica la edad pico de presentación de EII es entre los 10 y 17 años con un leve predominio del sexo femenino, habiéndose evidenciado en las dos últimas décadas un aumento en la incidencia de EC, mientras que las cifras de CU permanecen estables, tal como sucede en los adultos. La incidencia de EC en Norteamérica y Europa es de aproximadamente 5 a 10 casos por 100.000 al año, con una prevalencia entre 50

a 100 por 100 000. (12) En Europa, la incidencia fluctúa entre 1.5 y 20.3 casos por 100 000 años-persona para la colitis ulcerosa; la prevalencia fluctúa entre 21.4 y 243 casos

para la colitis ulcerosa. (2)

Se documentaron variaciones menores de la incidencia entre las poblaciones rurales y urbanas, pero esta observación no fue sistematica y es probable que no refleje una diferencia verdadera. En cuanto a los factores ámbitos socioeconómicos, es posible que la colitis ulcerosa sea algo mas frecuente en las clases socioeconómicas más altas por lo menos en Dinamarca y los Estados Unidos pero esta diferencia es poco marcada. (4)

ETIOLOGÍA

La etiología de la colitis ulcerosa se desconoce. Las hipótesis principales comprenden infección, alergia, alimentación, respuestas inmunes a antígenos bacterianos o auto antígenos, y la teoría psicomática. También es posible que el elemento subyacente a la susceptibilidad para la colitis ulcerativa sea una anormalidad de las células epiteliales. (4)

Factores Genéticos

También se han visto involucrados factores genéticos en el desarrollo de la colitis ulcerosa. La historia familiar de la enfermedad inflamatoria intestinal sigue siendo uno de los principales factores de riesgo.

En familias con una alta incidencia de colitis ulcerosa, los familiares tienen una probabilidad cinco veces mayor de desarrollo de colitis ulcerosa que de la enfermedad de Crohn. La principal prueba sobre la influencia genética deriva de estudios realizados en gemelos. En tres grandes estudios europeos con pares de gemelos descritos hasta la fecha, aproximadamente el 10% de las parejas de gemelos monocigotos tenían colitis ulcerosa concordante, en comparación con el 3% de las parejas de gemelos dicigotos. También es interesante destacar que en ninguna pareja de gemelos se demostró que tuviesen colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Estudios de la enfermedad inflamatoria intestinal familiar han apoyado también una base genética de la colitis ulcerosa. Se ha estimado que el riesgo relativo de colitis ulcerosa en un hermano de un paciente con colitis ulcerosa se halla entre 7 y 17 a tenor de estudios llevados a cabo en Norteamérica y Europa. Parece que los padres, descendencia y familiares de segundo grado tienen un riesgo mucho menor de colitis ulcerosa. Tal

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como se ha señalado anteriormente, parece que los individuos de raza judía tienen una mayor predisposición a la enfermedad inflamatoria intestinal. Se ha documentado un riesgo de por vida tres veces superior entre los familiares de primer grado de pacientes judíos en comparación con los familiares de pacientes no judíos. Un aumento similar del riesgo se ha observado en familiares de pacientes con un comienzo temprano de la enfermedad.

Un área potencial de influencia genética es la distribución de antígenos leucocitarios humanos (HLA) particulares en poblaciones con riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal. En efecto, el alelo HLA-DR2 se asocia fuertemente con pacientes con pancolitis. Recientemente, se ha vinculado un polimorfismo en el gen IκBL, que está situado en el interior de la región de clase III HLA, con colitis ulcerosa extensa e intratable en una cohorte europea.

Además, el análisis de enlace genético formal utilizando familias con una elevada incidencia de colitis ulcerosa ha identificado regiones en los cromosomas 2, 6 y 12 asociadas con la colitis ulcerosa. Aunque inicialmente se ha visto implicado tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa, el locus IBD2 del cromosoma 12 parece tener el enlace más fuerte en los grupos de datos con grandes cifras de familias con colitis ulcerosa. No se han encontrado genes específicos asociados con la colitis ulcerosa en estas regiones. En contraste, las mutaciones NOD2/CARD15 recientemente identificadas que se localizan en el cromosoma 16 y que se asocian con la enfermedad

de Crohn no se expresan a niveles más altos en pacientes con colitis ulcerosa. (11)

Factores Ambientales

El factor ambiental mejor caracterizado asociado con la incidencia de la colitis ulcerosa es el tabaquismo.

Múltiples estudios han demostrado una incidencia significativamente menor de colitis ulcerosa en los fumadores actuales en comparación con los no fumadores. Este efecto es independiente del sexo y de un fondo genético, y se ha sugerido una relación entre la dosis y la respuesta. Estudios aleatorizados que han empleado el tratamiento con nicotina han de mostrado una mejoría en la enfermedad clínica en pacientes tratados con la dosis más elevada (25 mg/día), mientras que las dosis menores fueron ineficaces. Parece también que los fumadores tienen menores tasas de hospitalización por colitis ulcerosa y unas menores tasas de inflamación del fondo de saco de Douglas después de la colectomía. Sin embargo, el hecho de que niños fumen pasivamente no parece que reduzca la incidencia de colitis ulcerosa; en efecto, los niños de fumadores tuvieron una incidencia doble de colitis ulcerosa en comparación con los niños de no

fumadores. (11)

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Otros factores potenciales de riesgo ambiental estudiados en relación con la incidencia de colitis ulcerosa comprenden los anticonceptivos orales, una alimentación rica en

hidratos de carbono, leche materna e infecciones gastrointestinales. (4) Aunque cada uno de ellos se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollo de enfermedad de Crohn, ninguno de ellos se ha relacionado de modo concluyente con alteraciones en el desarrollo de colitis ulcerosa. Sin embargo, se ha demostrado de modo repetido una asociación negativa entre la apendicectomía y el posterior desarrollo de colitis ulcerosa. Queda por determinar si la extirpación del tejido linfoide asociado con el apéndice anula una alteración patológica particular en las respuestas inmunitarias de la mucosa o bien meramente caracteriza una respuesta inmunitaria distinta de la colitis ulcerosa. La ausencia de un efecto protector derivado de la apendicectomía

profiláctica sugeriría lo último. (11)

PATOGENIA

De La Inflamación Intestinal

Disrregulación del sistema inmunológico frente a antígenos microbianos o dietarios presentes en la luz intestinal:

1. Las células linfoides aisladas de lesiones de pacientes con EII presentan numerosos marcadores de activación.

2. El incremento de células linfoides B circulantes y anticuerpos se ha relacionado con la patogénesis de la EII.

3. Autoanticuerpos P-ANCA atípicos y otros autoanticuerpos han sido identificados en pacientes con EII y sus familiares, aunque ningún estudio ha demostrado todavía su implicación directa en la patogénesis de dicha enfermedad y los títulos de dichos anticuerpos no parecen correlacionarse con la intensidad del proceso. La medición de dichos anticuerpos puede ser útil para diferenciar CU (PANCA+ y ASCA -) y enfermedad de Crohn (P-ANCA - y ASCA +).

4. La presencia de niveles anormales de citoquinas inmunorreguladoras e inflamatorias se correlaciona con la actividad de la EII en algunos estudios. En modelos murinos se ha demostrado la existencia de poblaciones linfocitarias

CD4 + que segregan grandes cantidades de IFNγ y TNFα. (16)

Respuesta inmune apropiada frente a antígenos intraluminales (dietarios o microbianos) como consecuencia de alteraciones intrínsecas en la barrera mucosa:

1. La importancia de la microflora bacteriana en la inducción y/o mantenimiento de la enfermedad ha sido demostrada en modelos murinos, hasta el punto de que ratones deficientes en IL-2 e IL-10 por manipulación genética desarrollaron

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EII en presencia de microflora bacteriana normal, pero no en condiciones de ausencia microbiana.

2. El uso racional de agentes probióticos (lactobacilus, E. Coli…) a demostrado mayor eficacia que el placebo en el mantenimiento de la remisión de la enfermedad, incluso tan efectivo como dosis bajas de mesalazina para tal

efecto. (16)

De Las Manifestaciones Extraintestinales

Generalidades:

1. Básicamente se considera que pueden afectar a cualquier órgano y que, a excepción de la colangitis esclerosante primaria y la espondilitis anquilosante, presentan un curso paralelo al de la propia afectación intestinal, generalmente iniciadas por ésta.

2. El desarrollo de una manifestación extraintestinal incrementa el riesgo para desarrollar otras manifestaciones extraintestinales, apareciendo incluso combinación de las mismas en el 25% de los pacientes, lo que sugiere un nexo

común en su patogénesis. (16)

Cuestiones genéticas: importantes en la patogénesis de la EII y sus manifestaciones extraintestinales como ha demostrado algún estudio.

1. La presencia de HLA-DRB1*0103 (DR103), B27 y B58 se ha relacionado con manifestaciones extraintestinales de la CU, especialmente la afectación de articulaciones y ojos.

2. El haplotipo HLA-B8/DR3 es frecuente en pacientes con CU que padecen

además colangitis esclerosante primaria. (16)

Mecanismos inmunológicos: la etiopatogenia de la mayoría de las manifestaciones extraintestinales parece derivada fundamentalmente de procesos de tipo autoinmune, con producción de diversas citoquinas, habiéndose objetivado una gran prevalencia de dichos procesos entre pacientes con CU comparado con poblaciones control.

1. Se ha considerado que el desarrollo de células B autorreactivas generaría autoanticuerpos contra objetivos de superficie celular, proceso facilitado por las células T CD4+ que contribuirían a la respuesta inmune especialmente en individuos genéticamente predispuestos.

2. Células T autorreactivas (CD4+ o CD8+) pueden ser estimuladas por antígenos microbianos de reactividad cruzada con autoantígenos de tejido extracolónico.

3. Hace años ya se identificó una proteína colónica epitelial (PCE) llamada P40, estructuralmente relacionada con la tropomiosina (TM) que genera autoanticuerpos tipo IgG. Con el desarrollo de anticuerpos monoconales contra dicha proteína (7E12H12) se ha conseguido detectar reactividad cruzada en el

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epitelio biliar, queratinocitos, epitelio ciliado no pigmentado ocular y condrocitos. Además, se ha visto un gradiente de densidad de dicho antígeno progresivo desde ciego a recto, lo que se correlaciona con los patrones habituales de afectación colónica en la CU, donde el recto está generalmente lesionado.

4. Péptidos relacionados con la TM se pueden comportar como autoantígenos especialmente la TM5, isoforma más común de tropomiosina en células epiteliales colónicas, que induce la formación de autoanticuerpos IgG, respuesta mediada por complemento y/o respuesta celular del tipo T. Dichas isoformas de TM pueden encontrarse aisladas o formando complejos con la

PCE. (16)

FISIOPATOLOGIA

Actualmente la etiología de la colitis ulcerosa es desconocida. Sus características clínicas y anatomopatológicas son las manifestaciones de una respuesta inmunitaria con inflamación aguda y crónica que daña la mucosa del colon. Aún han de identificarse los antígenos específicos que dan comienzo y promueven esta inflamación anatomopatológica. Son numerosos los posibles orígenes pero aún no se dispone de datos concluyentes respecto a ningún desencadenante inmunológico específico. Estos posibles orígenes comprenden microorganismos patógenos (aún por identificar), sustratos de la alimentación, bacterias comensales y sus productos metabólicos secundarios, y estructuras epiteliales normales (p. ej., antígenos autoinmunes).

Infecciones bacterianas y víricas conocidas del tracto gastrointestinal pueden acompañarse de lesión epitelial significativa, así como de una inflamación pronunciada de la mucosa. Por lo tanto, es posible que un microorganismo relativamente resistente a una respuesta inflamatoria aguda de la mucosa produzca inflamación crónica del colon. No obstante, aunque son numerosos los agentes víricos y micobacterianos sugeridos como posibles causas de enfermedad inflamatoria intestinal (más comúnmente en la enfermedad de Crohn), los datos microbiológicos y anatomopatológicos que apoyan la idea de un único agente infeccioso son escasos.

De modo similar, aunque son numerosos los anti cuerpos epiteliales anticólicos reconocidos en los sueros de pacientes con colitis ulcerosa, también se han identificado estos anticuerpos en pacientes con colitis infecciosa y en controles normales. Uno de los autoanticuerpos mejor caracterizados, presentes principalmente en el suero de pacientes con colitis ulcerosa es una isoforma de inmunoglobulina G (IgG) que reconoce un componente de tropomiosina de 40 kD del epitelio colónico normal. Este anticuerpo tiene la capacidad de activar el complemento in vitro; sin embargo, no se han encontrado in vivo da tos de citotoxicidad inducida por anticuerpos.

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No obstante, aunque las células plasmáticas en la mucosa cólica normal expresan anticuerpos de tipo IgA, la mucosa inflamada de los pacientes con colitis ulcerosa se caracteriza por grandes cifras de células B y de células plasmáticas activadas que segregan anticuerpos de tipo IgG1 que sugiere la posibilidad de un papel patológico directo de estos autoanticuerpos.

Actualmente, el estímulo más comúnmente aceptado como inductor de una respuesta inmunitaria cólica anormal, asociada con la colitis ulcerosa, parece ser un contenido luminal cólico «normal». Múltiples modelos animales de colitis crónica dependen de la presencia de bacterias colónicas normales para inducir la respuesta inflamatoria observada. Es interesante señalar que estos modelos animales incluyen no sólo trastornos deliberados de una regulación inmunitaria, sino también modelos con epitelio desestructurado. Estos hallazgos sugieren con firmeza que puede originarse un fenotipo patológico común (inflamación crónica de la mucosa) a partir de múltiples etiologías potenciales.

La respuesta inflamatoria que caracteriza la colitis ulcerosa comprende componentes tanto humorales como celulares. La lámina propia colónica normal se halla poblada por células plasmáticas, macrófagos y linfocitos que principalmente dan soporte a la producción de IgA secretora. En contraste, la mucosa inflamada de los pacientes con colitis ulcerosa exhibe no sólo expansión de células mononucleares activadas, sino también infiltración de unas cifras importantes de granulocitos en respuesta a mediadores inflamatorios liberados por macrófagos activados (v. figura 4.1).

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Un aumento de la expresión de las moléculas de adhesión endotelial en respuesta a mediadores inflamatorios como prostaglandinas, leucotrienos y quimiocinas dirigen los granulocitos y monocitos circulantes a los tejidos inflamados perpetuando de este modo la respuesta inflamatoria. La liberación de compuestos citolíticos a partir de macrófagos activados, granulocitos infiltrantes y células mesenquimales estimuladas da lugar a una lesión tisular directa, permeabilidad vascular y disfunción epitelial.

Estos compuestos biorreactivos comprenden especies reactivas de oxígeno, metaloproteinasas degradantes de tejidos y citocinas citotóxicas, como interferón-γ (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). La liberación de mediadores inflamatorios solubles, en particular interleucina-1 (IL-1) e IL-6, da lugar a muchos de los signos sistémicos asociados con la colitis ulcerosa intensa, que comprenden fiebre, leucocitosis y aumento de la síntesis de reactantes de fase aguda. La disregulación inmunitaria afecta también a componentes de la inmunidad celular. Como se ha observado previamente, la mucosa de los pacientes con colitis ulcerosa se caracteriza por un aumento de las cifras de células plasmáticas que segregan IgG.

Además, un aumento del número de linfocitos B aislados de muestras de colon extirpadas de pacientes con colitis ulcerosa exhibe signos de activación en comparación con las células B obtenidas de muestras de colon de pacientes con una afección maligna o diverticulitis aguda. Se han identificado anticuerpos epiteliales anticolónicos en muestras quirúrgicas de pacientes con colitis ulcerosa. Se puede identificar la presencia de anticuerpos circulantes frente al citoplasma de los neutrófilos (pANCA) en más del 80% de los pacientes con colitis ulcerosa. No parece que los pANCA en la colitis ulcerosa tengan un papel patógeno, sino que más bien sirven como un marcador útil de esta enfermedad. Las poblaciones de linfocitos T aisladas de la mucosa cólica de pacientes con colitis ulcerosa tienen un aumento de la fracción Th2. Estos linfocitos CD4+ colaboradores expresan marcadores de activación de superficie y segregan cantidades elevadas de IL-4. En consonancia con una respuesta inmunitaria de tipo Th2 en la colitis ulcerosa, la fracción IgG dominante identificada en la mucosa de pacientes con colitis ulcerosa es IgG1. Más recientemente, estudios con animales han sugerido que la ausencia de células T reguladoras puede desempeñar un papel en la patogenia de la colitis crónica. Queda por determinar el papel preciso de estas poblaciones de células T en relación con las

respuestas inmunitarias en general, y de la colitis ulcerosa en particular. (8-11)

HISTOPATOLOGIA

Características Macroscópicas

La colitis ulcerosa es una enfermedad de la mucosa que suele afectar el recto y se extiende en sentido proximal hasta abarcar todo o parte del colon. De 40 a 50% de los pacientes padecen enfermedad limitada al recto y el rectosigmoide; de 30 a 40%,

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enfermedad que se extiende más allá del sigmoide pero sin afectar todo el colon, y 20%, colitis total. La extensión proximal se produce en contigüidad, sin dejar áreas de mucosa indemne. Cuando todo el colon está afectado, la inflamación se extiende 1 a 2 cm en el íleon terminal en 10 a 20% de los pacientes. Es la denominada ileítis por reflujo y tiene poca trascendencia clínica. Aunque las variaciones en la actividad macroscópica pueden sugerir que existen áreas respetadas, las biopsias de la mucosa de aspecto aparentemente normal son patológicas. Por ello, es importante realizar múltiples biopsias de la mucosa aparentemente indemne, tanto proximal como distal, durante la endoscopia.

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Con inflamación leve, la mucosa aparece eritematosa y tiene una superficie granular fina que recuerda el papel de lija. En una enfermedad más grave la mucosa tiene aspecto hemorrágico, edematoso y ulcerado. Cuando la enfermedad es de larga evolución se forman pólipos inflamatorios (seudopólipos) como consecuencia de la regeneración del epitelio. La mucosa puede tener aspecto normal durante la remisión, pero en los pacientes con enfermedad de muchos años se ve atrófica y monótona, y todo el colon se estrecha y acorta. Los pacientes con enfermedad fulminante pueden sufrir colitis tóxica o megacolon tóxico cuando las paredes intestinales se vuelven muy

finas y la mucosa está intensamente ulcerada, lo que puede provocar perforación. (2)

Características Microscópicas

Los datos histológicos se corresponden bien con el aspecto endoscópico y la evolución clínica de la enfermedad. El proceso está limitado a la mucosa y la submucosa superficial, y las capas más profundas permanecen respetadas, excepto en la enfermedad fulminante. En la UC, dos principales características histológicas son indicativas de cronicidad y ayudan a distinguirla de la colitis infecciosa o la aguda de curación espontánea. En primer lugar, la estructura de las criptas del colon está distorsionada; son bífidas y escasas, con frecuencia con un espacio entre la base de las criptas y la capa muscular de la mucosa. En segundo lugar, algunos pacientes presentan células plasmáticas básales y múltiples agregados linfoides básales. Se puede ver congestión vascular mucosa con edema y hemorragias focales, y un infiltrado inflamatorio compuesto por neutrófilos, linfocitos, células plasmáticas y macrófagos. Los neutrófilos invaden el epitelio, habitualmente en las criptas, lo que

causa criptitis y, en última instancia, abscesos de las criptas. (2)

MANIFESTACIONES CLINICAS

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Los pacientes con colitis ulcerosa pueden manifestar una variedad de síntomas, que comúnmente incluyen diarrea, rectorragia, eliminación de moco por el recto, tenesmo, necesidad imperiosa de defecar y dolor abdominal (tabla 4.1). En los casos más intensos, la fiebre y la pérdida de peso pueden predominar.

Con menor frecuencia, pueden tener estreñimiento como síntoma predominante. Los síntomas de presentación tienden a diferir de acuerdo con la extensión de la enfermedad. Los pacientes con proctitis limitada tienen con frecuencia síntomas locales de tenesmo, necesidad imperiosa de defecar, moco y sangrado, mientras que los pacientes con pancolitis pueden tener más diarrea, pérdida de peso, fiebre, pérdida de sangre clínicamente significativa y dolor abdominal. En general, la intensidad de los síntomas se correlaciona mejor con la de la enfermedad luminal, ya sea limitada o extensa. No obstante, los pacientes pueden tener datos endoscópicos e histológicos de colitis ulcerosa y, aun así, estar totalmente asintomáticos.

Es típico que los pacientes manifiesten los síntomas de presentación de modo subagudo con síntomas presentes durante semanas o meses antes del diagnóstico. Los estudios sugieren que el intervalo entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico no ha cambiado de modo significativo en las últimas cuatro décadas, con una mediana del intervalo de aproximadamente 5 meses. Una minoría de pacientes manifiesta síntomas más agudos, que simulan una colitis infecciosa. En efecto, no es tan in frecuente encontrar un paciente cuya enfermedad comenzó con una infección documentada, como Salmonella spp. o Clostridium difficile, sólo para ser diagnosticado de colitis ulcerosa después de no haber mejorado. Este hecho suscita la cuestión de si la infección desveló claramente una colitis ulcerosa «si lente» preexistente o si fue

realmente un mecanismo desencadenante que inició la enfermedad. (11)

Manifestaciones Intestinales

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• Afectación exclusiva del tramo colorrectal. La severidad de la sintomatología a menudo se correlaciona con la extensión anatómica de la enfermedad.

• Presentación inicial: suele ser gradual y generalmente precedida por un episodio de sangrado rectal semanas o meses antes. En ese momento se puede objetivar proctitis y/o colitis distal en un tercio de los pacientes, colitis izquierda en otro tercio y pancolitis en el tercio restante. Menos de un 10% de los casos se presentan como formas fulminantes.

• Enfermedad leve: hace referencia a proctitis y/o colitis distal con sangrado rectal intermitente, moco y menos de 4 deposiciones diarreicas al día. Es rara la fiebre, dolor abdominal y pérdida de peso o sangrado profuso.

• Enfermedad moderada: referida habitualmente a colitis izquierda. El sangrado rectal es mayor con anemia leve, dolor abdominal, febrícula y más de 10 deposiciones diarias.

• Enfermedad severa: pancolitis con afectación habitual hasta ciego. A la sintomatología de las formas moderadas se añade la presencia de cólicos abdominales, fiebre en torno a 39,5ºC, pérdida de peso y sangrado rectal que precisa a menudo soporte hemoterápico. Cuando el proceso inflamatorio se extiende a través de la mucosa intestinal y afecta la musculatura colónica su motilidad se deteriora con riesgo

de desarrollar megacolon tóxico o incluso perforación colónica. (16)

El principal síntoma en el período de actividad de la CU es la diarrea con sangre o el sangrado rectal. Las deposiciones son líquidas o disgregadas, de escaso volumen, con mucus y pus, frecuentemente asociadas con pujo y tenesmo. El dolor abdominal se relaciona más a la presencia de complicaciones que sólo a actividad. En la crisis grave aparece fiebre, postración, anorexia, baja de peso y anemia. Para determinar la

gravedad de la crisis se utiliza la Clasificación de Truelove-Witts (Tabla 1). (18)

Historia Natural

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Rectorragia

La rectorragia es muy común en la colitis ulcerosa, con las características de que el sangrado se ve influido por la localización de la enfermedad. Los pacientes con proctitis ulcerosa (es decir, inflamación limitada al recto) manifiestan típicamente la expulsión de sangre fresca en estrías sobre la superficie de las heces o eliminada aparte de ellas. Con frecuencia estos síntomas se confunden con hemorroides sangrantes. A diferencia de la mayoría de las hemorroides sangrantes, no obstante, los pacientes con proctitis ulcerosa expulsan comúnmente una mezcla de sangre y moco. Los pacientes con proctitis manifiestan con frecuencia una necesidad frecuente e imperiosa de defecar, pero eliminan sólo pequeñas cantidades de moco sanguinolento sin heces. Cuando la colitis se extiende más allá del recto, la sangre suele estar mezclada con heces, o puede haber una diarrea macroscópicamente sanguinolenta. Cuando la enfermedad es más intensa, los pacientes eliminan una mezcla líquida de sangre, moco, pus y heces. La colitis ulcerosa activa, que es suficiente para causar diarrea, se asocia casi siempre con sangre visible en las heces, y la ausencia de sangre visible pone en duda la exactitud del diagnóstico. La expulsión de coágulos suele ser bastante infrecuente, y sugiere una enfermedad muy intensa u otro diagnóstico

distinto. (11)

Diarrea

La diarrea es común pero no siempre está presente en la colitis ulcerosa. Hasta el 30% de los pacientes con proctitis y proctosigmoiditis pueden realmente manifestar estreñimiento. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con colitis ulcerosa manifiestan tener unas deposiciones sueltas o líquidas cuando su enfermedad se vuelve activa. Con frecuencia se observa diarrea posprandial y nocturna. En efecto, despertarse con la necesidad imperiosa de defecar y hacer una deposición intestinal suelta es uno de los síntomas que puede ayudar a distinguir el síndrome del intestino irritable de la enfermedad inflamatoria intestinal. El deseo imperioso de defecar, la sensación de evacuación incompleta y la incontinencia fecal son síntomas comunes a las dos patologías especialmente cuando el recto se halla intensamente inflamado. La fisiopatología de la diarrea en la colitis ulcerosa es compleja, pero implica un trastorno de la absorción y de la secreción, una motilidad anormal y la pérdida de la función de

barrera normal de la mucosa. (11)

Dolor abdominal

Más de la mitad de los pacientes con colitis ulcerosa manifiestan dolor abdominal cuando la enfermedad se activa. Es típico que los pacientes manifiesten molestias vagas en la parte inferior del abdomen, espasmos abdominales intermitentes que preceden a los movimientos intestinales y que persisten con frecuencia de modo transitorio después de la defecación o un dolor vago en la fosa ilíaca izquierda. Pueden

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observarse unos dolores más intensos que no ceden y dolor abdominal en pacientes con intensos recrudecimientos de la enfermedad. El tenesmo, un espasmo doloroso del recto asociado con una necesidad imperiosa de defecar, es también común en la colitis ulcerosa, especialmente con proctitis. Con frecuencia se asocia con esfuerzos defecatorios dolorosos y la expulsión de una cantidad escasa de heces, típicamente

mezcladas con moco y sangre. (11)

Complicaciones

Además del riesgo incrementado de cáncer colorrectal, que se tratará más adelante, en la EII se pueden observar las siguientes complicaciones:

Asociadas a CU

Estenosis: la complicación más frecuente, presentándose entre el 7- 11%, especialmente en recto y sigmoides. Habitualmente son reversibles con tratamiento médico teniendo mejor pronóstico las que aparecen en los primeros años de

enfermedad. (12)

Megacolon tóxico: Su frecuencia varía entre 1,5 y 13% y se caracteriza por fiebre, taquicardia y signos de irritación peritoneal similar al de un abdomen agudo. En la radiografía de abdomen simple se observa una gran dilatación del colon transverso (>6cm de diámetro). Generalmente estos pacientes sufren de pancolitis y aunque el tratamiento inicial es médico la mayoría requiere cirugía en las primeras 48 horas. La mortalidad es mayor en varones, mayores de 40 años, especialmente si se asocia

perforación. En el estudio del Hospital Almenara de Lima se reportó en 3% de casos. (12)

Perforación de colon: más frecuente en sigmoides, colon descendente y ciego con

60%, 20% y 10% respectivamente. (12)

Hemorragia masiva, aunque menos común (de 0 a 4,5%) puede ser indicación de colectomía de urgencia. En el Hospital Almenara se reportó en el 4% de casos, todos

ellos quirúrgicos. (6-7-12)

Reservoritis («Pouchitis»): esta es una entidad descrita más recientemente y consiste en la inflamación persistente del «neorecto» formado por intestino delgado cuando este segmento ha tenido que ser resecado, expresada por constante eliminación de moco con gran pérdida de agua y electrolitos y diarrea crónica, con sobreinfecciones bacterianas. Esta complicación aparece hasta en 45% de los pacientes con CU en quienes se realiza esta reconstrucción y se hace crónica en 5% de los casos siendo de

difícil manejo. (6-7-12)

Valoración De La Gravedad De La Enfermedad

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Dado que los síntomas, la elección del tratamiento y el desenlace se ven influidos por la intensidad de la enfermedad, es de importancia crítica poder valorar de modo preciso la intensidad de la colitis ulcerosa en cada paciente individual. Puede valorarse la intensidad de la enfermedad atendiendo a las características clínicas, endoscópicas e histológicas. Los criterios empleados más comúnmente son los de True love y Witts como medio para valorar la actividad de la enfermedad en la colitis ulcerosa. Esta clasificación identifica a los pacientes que tienen una combinación de datos clínicos y

de laboratorio (tabla 4.2). (11)

Aunque esta clasificación nunca ha sido formalmente validada, es sencilla y fácil de emplear en la práctica cotidiana, ampliamente aceptada y en general, fiable. Sin embargo, los criterios de Truelove y Witts fueron designados para pacientes con colitis extensa, y pueden no reflejar de modo adecuado la intensidad en la enfermedad más limitada.

Más aún, los criterios carecen de precisión en la definición de la enfermedad intensa, y tampoco está claro cuántas de las características sistémicas han de estar presentes; ocasionalmente, un paciente con colitis ulcerosa puede ser clasificado de modo erróneo como afecto de enfermedad moderada.

En pacientes con extensión limitada de la enfermedad se emplea comúnmente el Ulcerative Colitis Disease Activity Index. Este índice sencillo de cuatro partes incluye la evaluación de la frecuencia de deposiciones, el sangrado, la valoración sigmoidoscópica y la valoración global del médico. Aunque particularmente popular en los ensayos clínicos de los nuevos tratamientos para la colitis ulcerosa, este sistema de

puntuación tampoco ha sido validado formalmente. (11-17)

Probablemente la mejor guía de «cabecera» en relación con la intensidad de la enfermedad en el paciente hospitalizado sea la respuesta temprana al tratamiento de soporte y antiinflamatorio.

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La ausencia de mejoría en 48 a 72 horas es de mal pronóstico. En efecto, más de ocho deposiciones por día y una PCR elevada superior a 45 mg/l después de 72 horas de tratamiento intensivo con el paciente hospitalizado se asocian con una colectomía en el 85% de los casos.

Los hallazgos sigmoidoscópicos se correlacionan débilmente con los síntomas clínicos. Algunos pacientes pueden tener síntomas intensos con una afección endoscópica leve, mientras que otros tienen síntomas leves con una afección endoscópica intensa. En un paciente dado, no obstante, las correlaciones entre los síntomas clínicos y la afección macroscópica de la mucosa tienden a ser más constantes y, así, en la práctica clínica, es útil seguir los cambios sigmoidoscópicos en el tiempo. Dado que las características histológicas cambian más lentamente que los síntomas clínicos o los hallazgos sigmoidoscópicos, el aspecto microscópico no es útil para guiar las de cisiones sobre el

tratamiento. (11-17)

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Al igual que en la enfermedad de Crohn, debe hacerse con causas infecciosas de colitis, gastroenteritis eosinofílica, vasculitis, colitis alérgica, hiperplasia nodular linfoide, inmunodeficiencias o linfoma intestinal. Distintos datos clínicos, analíticos o

patológicos diferencian entre CU y EC. (19-20)

DIAGNÓSTICO DEFINITIVO

Criterios radiológicos

En la CU, fuera de la radiografía simple de abdomen, la utilidad de otros estudios radiológicos es limitada. En la EC, sin embargo, la radiografía de intestino delgado sigue siendo muy útil para determinar la localización y extensión de la enfermedad.

Actualmente la ecografía, tomografía y resonancia magnética se vienen usando cada vez con mayor frecuencia en la EII, para el diagnóstico (evaluación del grosor y compromiso de asas intestinales, presencia deabsceso, fístulas y/o masas), como para elseguimiento (gammagrafía con leucocitos marcados para detectar áreas de actividad

inflamatoria). (7-12)

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Criterios endoscópicos:

En CU: el primer examen a realizar en todo paciente con diarrea y sospecha de CU debe ser una proctoscopia rígida, a menos que haya la posibilidad de realizar una sigmoidoscopía flexible con igual prontitud. Ambas pruebas nos pueden llevar rápidamente a un diagnóstico, aunque para determinar la extensión de la enfermedad será indispensable realizar una colonoscopía que de ser posible incluya ileoscopía. El examen inicial debe ser sin preparación para no confundir alteraciones patológicas con las que ocasionan los catárticos. Se debe tomar biopsias de recto en todos los casos, aun cuando su aspecto sea normal.

En casos de actividad severa con sospecha de perforación o megacolon tóxico, el examen endoscópico está contraindicado, a menos que se limite exclusivamente al

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recto, con miras a comprobar la sospecha diagnóstica e iniciar tratamiento. La característica constante de la CU es que la alteración de la mucosa es continua, las demás alteraciones dependen de la actividad y del tiempo de enfermedad. El primer signo que se observa, es la difuminación o pérdida del patrón vascular, con hiperemia y edema de mucosa.

A mayor actividad aparece granularidad, eritema difuso, friabilidad con exudado mucoso, sangrado espontáneo y úlceras confluentes en los casos más severos. En pacientes de larga evolución se pueden observar los característicos pseudopólipos. Si el examen se realiza en períodos de remisión, la mucosa puede ser normal o mostrarse

delgada, pálida y atrófica. (7-12)

Criterios histológicos

En CU: durante los brotes agudos de actividad, se observa un importante infiltrado inflamatorio limitado a la mucosa, compuesto por linfocitos, células plasmáticas y neutrófilos, formando los abscesos crípticos, muy característicos, pero no patognomónicos. Las criptas lucen además distorsionadas, con disminución de sus ramificaciones y de células caliciformes.

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Durante la remisión, el infiltrado inflamatorio y los abscesos crípticos están ausentes o muy escasos, se restablece el número de células caliciformes; pero las criptas persisten

distorsionadas, acortadas y con una menor ramificación. (7-12)

PRONOSTICO

El pronóstico de la colitis ulcerosa se relaciona con la gravedad del primer brote, la extensión de la enfermedad y la aparición de complicaciones. Cuando el primer brote es grave, lo que suele ocurrir en la pancolitis, la mortalidad es elevada, pudiendo alcanzar hasta el 20% de los casos. Cuando el primer brote es leve, los brotes sucesivos también suelen serlo, con lo que la mortalidad es similar a la de la población general.

El mejor pronóstico lo tienen los pacientes con el proceso limitado al recto, que generalmente no se extiende al resto del colon; estos pacientes no suelen requerir ingresos hospitalarios.

El megacolon toxico, tiene una mortalidad del 25%. Después del primer ataque, alrededor del 10% de los pacientes tendrá una remisión prolongada, otro 10% sufrirá una colitis activa continua y el 75% restante padecerá remisiones y exacerbaciones de la enfermedad en los años siguiente.

Alrededor de una cuarta parte requiere una procolectomia en alguna etapa de su enfermedad. Después del primer año tras la intervención, el pronóstico a largo plazo para los pacientes colectomizados es similar al de la población general. (5)

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TRATAMIENTO

La extensión y la severidad son los factores más importantes para definir el manejo y evaluar respuesta a tratamiento en colitis ulcerativa, como lo definió la clasificación de Montreal (tablas 2 y 3).

Otros factores a tener en cuenta son el tiempo de evolución de la colitis, la respuesta a tratamientos previos, infecciones gastrointestinales concomitantes, la presencia de menstruación en las mujeres, factores ambientales como el estrés, antecedentes familiares de enfermedad inflamatoria intestinal, el tabaquismo, el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE´s) y complicaciones como anemia, trombosis y manifestaciones extraintestinales con compromiso articular, ocular o de piel, entre otras.

La meta en el manejo de estos pacientes, tanto en enfermedad de Crohn como en colitis ulcerativa es inducir y mantener remisión clínica, y en lo posible lograr una remisión endoscópica de la enfermedad. Los medicamentos que se utilizan para el manejo de colitis ulcerativa, se muestran a continuación.

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Ácido 5 aminosalicílico (5-ASA)

A diferencia de la poca evidencia existente en el manejo de enfermedad de Crohn con 5-ASA, su papel en el manejo de colitis ulcerativa con actividad leve y moderada es fundamental. Existen diversos compuestos y presentaciones de 5-ASA, no todos, disponibles en Colombia. Una revisión sistemática demostró que las diferentes preparaciones de 5-ASA orales en dosis equivalentes, incluyendo la sulfasalazina, tienen una exposición sistémica comparable entre ellos (farmacocinética), medida por la excreción urinaria y fecal de los diferentes medicamentos. Los agentes tópicos son

eficaces dependiendo de la extensión del compromiso colónico. (21)

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En el caso de la mesalazina, su efecto sobre la mucosa intestinal parece ser más efectivo al tener contacto directo con la zona afectada que al absorberse por vía sistémica, por lo que en los últimos años se han diseñado diferentes presentaciones enfocadas a optimizar esta característica. La dosis diaria puede variar desde 25 hasta 100 mg/kg/día dependiendo de la severidad del caso. En niños pequeños existe el inconveniente que no hay preparados comerciales en forma de suspensión por lo que puede ser problemático administrarlos. Existen formas granuladas con etilcelulosa que facilitan la ingesta en estos casos (Pentasa®, Salofalk®). Alrededor del 20% de los pacientes pueden presentar efectos indeseables independientes de la dosis. Los más comunes son cefalea, náuseas, vómitos, rash, dispepsia y diarrea. Existen preparados de aplicación tópica en forma de supositorios, espumas o enemas para las variantes de afectación distal que constituyen una herramienta útil en el tratamiento de la EII

pediátrica. (19)

Corticosteroides

Los corticosteroides son los medicamentos de elección en el manejo de pacientes con colitis ulcerativa con actividad moderada o severa. Desde 1955, Truelove y Witts comprobaron la eficacia de los esteroides en el manejo de estos pacientes, utilizando dosis diaria de cortisona 100 mg. Posteriormente, diversos estudios con prednisona en dosis de 40 mg/día, han demostrado una tasa de remisión clínica en alrededor de 70-90% de los casos, una vez logrado esto, se inicia manejo con medicamentos 5 ASA y se reduce la dosis de prednisona 5 mg/semana hasta que se alcance 20 mg/día, y luego se realiza una disminución gradual de 2,5 mg/semana hasta suspenderla. En caso de no lograr retirar los esteroides por recaída de la enfermedad, los pacientes se consideran dependientes de esteroides y posiblemente van a requerir medicamentos “ahorradores” de esteroides como la azatioprina.

Diversos estudios han encontrado una efi cacia limitada de los esteroides en el mantenimiento de remisión en pacientes con colitis ulcerativa, además de sus efectos colaterales con el uso crónico, como insuficiencia adrenal y osteoporosis.

Los pacientes con colitis ulcerativa activa que no respondan a esteroides orales, o que tengan actividad severa requieren hospitalización y deben ser manejados con esteroides intravenosos a dosis de 300-400 mg/día de hidrocortisona o 40 mg/día de metilprednisolona, logrando tasas de remisión hasta en un 80% de los casos. En caso de no respuesta, deben ser manejados con infliximab o ciclosporina, o por último ser llevados a colectomía. En cuanto a terapia con esteroides tópicos, se ha utilizado budesonida en dosis de 2 mg/día por enemas, sin embargo, no han demostrado ser

superior a terapia tópica con 5 ASA. (21)

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Inmunosupresores

Azatioprina y 6-mercaptopurina

Los análogos de purinas como la azatioprina y la 6 mercaptopurina han sido utilizados por más de 30 años para el mantenimiento de remisión en pacientes con colitis ulcerativa refractaria a manejo con 5 ASA y esteroides, o como “ahorradores” de esteroides en pacientes dependientes de estos. La azatioprina se utiliza en dosis de 2,5 mg/kg, con un inicio de acción lento, tardándose hasta 2-3 meses para lograr un efecto pleno. Algunos autores recomiendan iniciar con dosis de 50 a 100 mg, e ir aumentando 25 mg cada 2 semanas con controles frecuentes de recuento de leucocitos, hasta lograr la dosis adecuada o cuando se presente una disminución de leucocitos hasta 4.000, con el objetivo de prevenir toxicidad. Lo ideal es medir niveles de 6-tioguanina o la actividad de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT), como se expresó anteriormente, pero es difícil en nuestro medio y no es costo-efectivo.

A pesar de las recomendaciones anteriores y la experiencia que se tiene al respecto es poca la evidencia clínica que soporta el uso de azatioprina en pacientes con colitis ulcerativa, la mayoría son estudios con pocos pacientes, de poca calidad, a diferencia de los estudios que si se tienen con el uso de azatioprina en enfermedad de Crohn. Sin embargo, un estudio italiano prospectivo reciente, en 72 pacientes con colitis ulcerativa activa dependiente de esteroides, los cuales fueron aleatorizados a recibir azatioprina 2 mg/kg/día o mesalazina 3.2 g/día por 6 meses, demostró que 58% de los pacientes con azatioprina lograron remisión clínica y endoscópica, y suspendieron esteroides, comparados con sólo 21% de los que recibieron mesalazina.

Otro punto en discusión es si los pacientes que reciben azatioprina requieren manejo concomitante con 5 ASA. Un estudio griego con 70 pacientes para mantenimiento de remisión de colitis ulcerativa dependiente de esteroides, los cuales se aleatorizaron para recibir solo azatioprina 2,2 mg/kg o combinada con olsalazina 1,5 g/día, y se realizó un seguimiento a 2 años, encontrando que no hubo diferencias en el porcentaje de recaídas ente los dos grupos (18% vs. 19%), se presentaron más efecto adversos con la combinación que con azatioprina sola. Los autores proponen no adicionar 5 ASA en

pacientes recibiendo azatioprina para mantenimiento de colitis ulcerativa. (19-21)

Ciclosporina

La ciclosporina es un inhibidor de la enzima citosólica calcineurina, lo cual conduce a una inhibición selectiva de la interleuquina (IL)-2 producida por los linfocitos T. Este medicamento es utilizado como terapia de “rescate” para pacientes con colitis ulcerativa severa que son refractarios al uso de esteroides intravenoso por 7-10 días. La meta es inducir remisión y servir de “puente” a manejo posterior con azatioprina. La dosis tradicional ha sido de 4 mg/ kg/día por vía intravenosa, hasta lograr niveles séricos terapéuticos entre 200-400 ng/ml a los 2 días de iniciarse la infusión. Pacientes

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con síndrome convulsivo no deben recibir la medicación, lo mismo que hipertensos no controlados. Debe tenerse en cuenta los niveles de electrolitos séricos en particular del magnesio, y valores de creatinina y colesterol sérico, niveles por debajo de 120 mg/dL, pueden favorecer la aparición de convulsiones con la infusión del medicamento. Después de 7 días de la infusión y en caso de obtenerse respuesta clínica, los pacientes se deben pasar a ciclosporina oral, y adicionar profilaxis con trimetoprim-sulfametoxasol 160/800 mg para prevenir neumonía por pneumocistis carinii.

Un estudio europeo en 74 pacientes con colitis ulcerativa severa y utilizando ciclosporina como terapia de “rescate”, comparó las dosis de 4 vs. 2 mg/kg/día, encontrando una respuesta clínica similar de 84,2% vs. 85,7%, con una tasa de colectomía de 13,1% vs. 8,6%, respectivamente. No hubo diferencia significativa entre los dos grupos, pero si se detectaron más efectos adversos como hipertensión arterial (23,7 vs. 8,6%), con la dosis más alta.

En una reciente revisión sistemática en Cochrane para determinar la utilidad de ciclosporina A para inducción de remisión en colitis ulcerativa severa, sólo encontraron dos estudios aleatorizados y controlados, que cumplían los criterios de inclusión, uno de ellos controlado con placebo y el otro con metilprednisolona, con escaso número de pacientes.

A pesar de la adecuada respuesta a corto plazo de la ciclosporina, sus efectos a largo plazo medidos por el número de pacientes que requieren colectomía no se diferencian de los controles, además de su potencial nefrotoxicidad a largo plazo, por lo cual

ponen en duda su utilización en este tipo de pacientes. (19-21)

Terapia Biológica

Infliximab

A diferencia de la hipótesis de respuesta celular Th 1 en enfermedad de Crohn, lo cual justifica el uso de inhibidores del TNF-α. La respuesta celular en colitis ulcerativa es del tipo Th 2, en la que participan citoquinas como las IL-10, IL-5 e IL- 4, y en mucho menos proporción participa el TNF-α. Sin embargo, se ha encontrado que pacientes con ataques agudos de colitis ulcerativa presenta niveles séricos y fecales elevados de TNF-α, con aumento en las células productoras de esta citoquina, similar a lo que ocurre en la enfermedad de Crohn. De otra parte, se ha establecido que la verdadera acción del Infliximab radica en inducir apoptosis de células inflamatorias que expresan TNF, más que la inactivación directa.

Con las hipótesis anteriores, se diseñaron varios estudios con agentes anti-TNF-α, en pacientes con colitis ulcerativa. En un estudio europeo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, en 45 pacientes con colitis ulcerativa severa, que no respondieron a esteroides intravenosos por 7 días, se utilizó infliximab como “terapia de rescate” a

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dosis única de 5 mg/kg comparado con placebo, encontrando que a 3 meses de seguimiento, 7 pacientes (29%) en el grupo de infliximab y 14 (67%) en el grupo placebo habían requerido colectomía, diferencia que fue significativa (p: 0,017). Los autores concluyen que a pesar del poco número de pacientes en el estudio, el infliximab es un medicamento seguro y efectivo, que puede utilizarse como una alternativa al uso de ciclosporina, con probablemente menos efectos colaterales.

Adicionalmente, se publicaron dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, denominados ACT 1 y ACT 2 (Active Ulcerative Colitis Trials), en pacientes con colitis moderada o severa, a pesar de manejo convencional con 5 ASA, azatioprina y esteroides. El ACT 1 se realizó en Europa, multicéntrico, con 364 pacientes, se aleatorizaron en tres grupos para recibir infl iximab 5 mg/kg, 10 mg/kg o placebo, los cuales se aplicaron en 0, 2 y 6 semanas, y luego cada 8 semanas por 54 semanas de seguimiento. En la semana 8, la respuesta clínica a las dosis mencionadas fue de 69% vs. 61% vs. 37%, respectivamente, diferencia que fue signifi cativa (p <0,001). A la semana 54, la respuesta clínica fue de 45% vs. 44% vs. 20%, (p < 0,001) y la tasa de cicatrización de la mucosa fue de 45% vs. 46% vs. 18% (p < 0,001), las cuales también fueron signifi cativas. No hubo diferencias entre las dosis de 5 y 10 mg/kg.

La proporción de eventos adversos como infecciones en los diferentes grupos fue muy similar. El ACT 2 se realizó en Estados Unidos, multicéntrico y con el mismo número de pacientes, el seguimiento se realizó por 30 semanas, y la respuesta clínica con dosis de 5 mg/kg, 10 mg/kg y placebo fue de 47% vs. 60% vs. 26% a 30 semanas de

seguimiento, lo cual fue significativo (p < 0,001) (46). (19-21)

Tratamiento Nutricional

En la CU el tratamiento nutricional es básicamente de soporte, mientras que en la EC tiene doble utilidad: como soporte y como tratamiento primario para inducir la remisión.

Tratamiento quirúrgico

En la CU, la cirugía (colectomía total con descenso ileoanal) es curativa y se debe recurrir a ella de forma electiva en casos de brotes graves refractarios al tratamiento médico o cuando no sea posible lograr una adecuada calidad de vida con el tratamiento médico.

CONCLUSIONES

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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