Las enfermedades reumticas pueden generar diversas discapacidades al paciente y que pueden conducir a un compromiso importante de las actividades de la vida dia-ria. El dficit en el recorrido funcional articular, las defor-midades o las contracturas poco reductibles o progresivas, las paresias o dficits neurolgicos y el dolor articular, to-dos constituyen elementos que van a generar algn grado de discapacidad en el paciente, lo cual hace necesario la implementacin de un tratamiento rehabilitador.

Este constituye uno de tres artculos que se dedicarn al tema. Se tratar acerca de la utilidad de los agentes fsicos y de los ejercicios (cinesiterapia) en el manejo de los pa-cientes reumticos. La rehabilitacin con ciruga ortop-dica no se tratar en estos artculos, ya que no est dentro del contexto de los mismos.

La rehabilitacin del paciente reumtico descansa en un equipo de salud en el que participan diversos profe-sionales, tales como reumatlogo, mdico fisiatra, fisio-terapista, terapista ocupacional, psiclogo, psiquiatra, trabajador social, cirujano ortopedista y enfermera. En ocasiones tambin puede participar el odontlogo y el oftalmlogo (artritis reumatoidea juvenil, espondiloar-tropatas, artritis reumatoidea del adulto).

Cada miembro de este equipo rehabilitador tiene fun-ciones definidas. As, el reumatlogo tendr pleno co-nocimiento de la naturaleza del proceso patolgico que ha conducido a la discapacidad y se responsabiliza por el manejo del mismo; el mdico fisiatra evala funcional-mente al paciente y prescribe el tratamiento rehabilita-dor; el fisioterapista implementa el programa teraputi-co prescrito, con particular responsabilidad de ensear al paciente tcnicas de deambulacin y la realizacin de esos programas teraputicos en el hogar; el terapista ocu-pacional se encarga de que el paciente funcione lo ms independientemente posible con un mnimo de fatiga o estrs, proveyendo los equipos de adaptacin para per-mitir la funcin y, asignndole actividades para realizar ejercicios apropiados; los problemas psicolgicos y psi-quitricos derivados de la enfermedad sern tratados por el profesional correspondiente; el trabajador social ten-dr un papel crucial en el manejo del problema que ge-

nera la discapacidad del paciente reumtico en el entorno familiar; el cirujano ortopedista tiene la responsabilidad de tratar de recuperar funcin en base a procedimientos que van desde la eliminacin de tejidos hasta las cirugas reconstructivas y los implantes articulares; la enfermera reforzar las tcnicas de proteccin articular, conserva-cin de la energa y el cumplimiento del plan teraputico por parte del paciente.1 Lo arriba descrito es un ejemplo del equipo de salud en rehabilitacin a nivel de los cen-tros hospitalarios y que es considerado como ideal.

Agentes fsicos en el tratamiento del paciente reumtico

Los agentes fsicos pueden proporcionar alivio del dolor articular, prevenir o corregir deformidades y mejorar la movilidad articular, con lo cual mejoran la funcionalidad de la misma.

De una manera general, podemos clasificar estos medios en la forma como se esquematiza en la Tabla 1.

Tabla 1Agentes fsicos en la rehabilitacin del paciente reumtico

l . Mecnicos - Reposo

- Ejercicio- Masaje

- Traccin - Manipulacin

2. Trmicos - Calor

- Fro3. Hidroterapia4. Electroterapia5. Ultrasonido

6. Ortesis7. Actinoterapia

8. Magnetoterapia9. Laserterapia

1 0 . Microondas

Reposo

El reposo ejerce su efecto beneficioso en razn de que evi-ta la irritacin mecnica que desencadena el movimien-to en las regiones afectadas, descarga a las articulaciones

Rehabilitacin del paciente reumticoI. Generalidades. Agentes Fsicos. Ejercicios

Distribucin por suscripcinISBN: PPI201402DC4571 WWW.BOTICA.COM.VE ISSN: 2443-4388

Edicin nmero 31 / Ao 2014

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que soportan peso y tiene un efecto relajador desde el punto de vista psquico. As mismo, confiere sedacin del dolor, reduce la inflamacin y evita mayor dao articular.

El reposo debe hacerse con las articulaciones en la posi-cin ms funcional posible, a fin de evitar retracciones o deformidades articulares.

Ejercicio

El ejercicio juega un papel muy importante en el trata-miento de la enfermedad reumtica y la lucha contra la invalidez tiene como finalidad el tratar de mantener los recorridos fisiolgicos articulares y evitar las atrofias mus-culares o fortalecer la contraccin de los mismos. Depen-diendo de la naturaleza del proceso patolgico o de su agu-deza se indicarn diversas modalidades de ejercicios.

En un sentido general, podemos englobar a los ejercicios en dos modalidades de terapia pasiva y activa.

Terapia pasiva:

Este tipo de terapia utiliza la posicin articular para prevenir y corregir deformidades, donde encontramos como elementos importantes las inmovilizaciones en po-siciones funcionales, y la movilizacin articular pasiva.2 Se debe evitar generar dolor con este tipo de terapia, as como se debe trabajar con el rango de movimiento arti-cular residual, con una articulacin por vez y usando un solo plano de movimiento.

Terapia activa:

Este tipo de terapia tiene dos mtodos de aplicacin con-tracciones isomtricas y contracciones isotnicas.

En las contracciones isomtricas, el msculo se contrae pero sin originar desplazamiento segmentario de miem-bros Como no hay movimiento, el ejercicio no es blo-queado por el dolor o por la inflamacin articular. Ade-ms, estos ejercicios contribuyen a mantener el trofismo muscular y la estabilidad articular.

La segunda modalidad comprende los movimientos seg-mentarios mediante la contraccin muscular libre o con resistencia. Permite una buena recuperacin muscular y articular. Debe usarse en forma cautelosa cuando hay articulaciones y msculos inflamados. Los ejercicios no deben sobrecargar ni lesionar ms una articulacin.

Los ejercicios de fortalecimiento muscular, denomina-dos tambin condiciones aerbicas, comprenden el bai-lar, correr, caminar rpido, nadar, ergometra y el pedaleo en bicicleta. Los pacientes con artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistmico y osteoartrosis tienen disminuida su capacidad aerbica en forma significativa, hecho que ha de tenerse en cuenta al momento de prescribir este tipo de ejercicios a esos pacientes.3

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Masaje

El masaje puede proporcionar un efecto relajante y eutr-fico. Debe realizarse en estructuras musculares vecinas a la articulacin inflamada y no sobre sta.

Traccin

La traccin se puede realizar en los miembros inferiores y en la columna. El peso a colgar ser aumentado en for-ma progresiva. En relacin con la columna existen diver-sos tipos de equipos, tanto para la traccin cervical (Figs. 1a y 1b) como para la lumbar (Fig 2).

La traccin cervical ejerce su funcin teraputica en pa-cientes con afecciones mecnico-degenerativas regiona-les. Conviene empezar el tratamiento contraccin con poco peso y por poco tiempo; por ejemplo, 2 kg por 5 a 10 minutos la primera vez. Si el efecto es bueno, se incre-mentar el peso progresivamente hasta unos 7 kg y entre 15 y 20 minutos de duracin, 1 2 veces diario o inter-diario, hasta alcanzar la mejora deseable si despus de unas 10 sesiones no hay mejora, es poco proba ble que se obtenga beneficio y se suspende el tratamiento.

Manipulacin

La manipulacin es un movimiento brusco y seco que se realiza a una articulacin partiendo desde el final del arco de movimiento pasivo articular no debe haber dolor. Se usa casi exclusivamente en procesos vertebrales mec-nicos.

Calor

El calor puede aplicarse superficialmente o en profundi-dad. El calor profundo se suministra con electroterapia de alta frecuencia o con ultrasonido, diatermia o microondas.

El calor superficial puede ser administrado mediante bolsas de agua caliente, mantas elctricas, fomenteras, chorros de agua caliente o por radiacin infrarroja. Tiene la virtud de facilitar la movilidad articular y el trofismo muscular. Los baos de parafina en manos y pies son

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una forma de administrar este tipo de tratamiento. El fro tiene efecto antiinflamatorio y analgsico. Se puede suministrar aplicando bolsas de hielo intermitente en zonas localizadas como esguinces, ataque agudo inflamatorio articular, etc.

Hidroterapia

La hidroterapia se realiza en centros de rehabilitacin y en los balnearios. El bao caliente realizado en piscinas climatizadas y por un lapso de 15 a 20 minutos ejerce un efecto sedante y facilitador de la movilidad, permitiendo la realizacin de ejercicios dentro del agua y la natacin. La espondilitis anquilosante, las lumbalgias mecnicas, la coxartrosis y la capsulitis retrctil del hombro, son pa-tologas que pueden beneficiarse de este procedimiento.

Una modalidad de hidroterapia la constituye los baos de contraste, que consisten en la introduccin alternati-va de la parte a tratar en agua caliente y fra un nmero consecutivo de veces. Usualmente se est ms tiempo en el agua caliente que en la fra, empezando y terminando con el agua caliente.

En una sesin, por ejemplo, se comienza con 3 minutos en agua caliente y 1 minuto en agua fra por sesiones de 3, en un esquema de 2 veces a 1 da hasta obtener mejo-ra. El agua caliente debe estar a una temperatura entre 38C y 40C, y la fra entre 10C y 15(Cuando se est dentro del agua caliente se recomienda la realizacin de movilizacin articular.

Esta modalidad de tratamiento se usa casi exclusivamen-te en el tratamiento de las algodistrofias.

Electroterapia

La electroterapia uti1iza la corriente elctrica con fines analgsicos y en la reeducacin motora de los msculos. Los electroestimuladores subcutneos son dispositivos que tienen electrodos que se fijan al enfermo para apli-car las corrientes analgsicas. Estos electrodos se colocan en zonas vecinas al lugar doloroso (Fig. 3). El principio teraputico se basa en la teora de la compuerta, donde los impulsos elctricos bloquearan los dolorosos en su entrada en la mdula espinal.

La estimulacin fardica de la musculatura mantiene su funcin evitando las atrofias musculares.

Ortesis

Las ortesis son aparatos que ayudan a mantener la orto-posicin en una zona determinada del cuerpo. Son ejem-plo de ortesis los collarines cervicales, fajas lumbares, plantillas ortopdicas para los pies, frulas de ortoposi-cin y descanso, etc.

En general, las ortesis inmovilizadoras deben combinar-se con ejercicios de mantenimiento o ampliacin de los arcos articulares de movimiento o del trofismo muscular.

Actinoterapia

La actinoterapia utiliza los rayos infrarrojos con un efec-to de calor superficial, ya que slo penetran unos 3mm. Se administran mediante lmparas de rayos infrarrojos. Se debe tener especial cuidado en no acercar mucho la fuente emisora al objeto.

Ultrasonido

El ultrasonido utiliza vibraciones mecnicas de alta fre-cuencia que producen estimulacin celular (Figs. 4a y 4b). Constituye una de las formas de administrar calor profundo.

Laserterapia

La laserterapia tambin es una forma de administrar ca-lor con fines teraputicos, asignndosele utilidad como elemento antiinflamatorio.

Magnetoterapia

La magnetoterapia utiliza campos magnticos pulstiles de baja frecuencia que, en algunas ocasiones, proporcio-na alivio del dolor (Fig. 5)

Microondas

Tambin representa una forma de administrar calor. Se pueden utilizar aparatos que emiten microondas conti-nuas y pulstiles (Fig. 6)

Bibliografa

1. Swezey, R. L. Rehabilitation and Arthritis. En: Arthri-tis: Rational Therapy and Rehabilitation Ed: Robert L. Swezey Saunders Company, Philadelphia; Pp:1-11, 1978.

2. Simon, L., and Blotman, F. Exercise Therapy and Hy-drotherapy in the Treatment of The Rheumatic Dis-eases. Clin. Rheum Dis, 7:337-347, 1981.

3. Hicks, J. E. Exercise in Patients with inflammatory Arthritis and Connective Tissue Disease Rheum Dis Clin N.A., 16: 845-870, 1990.

4. Stucki, G., and Liang, M.H. Efficacy of rehabilita-tion interventions in rheumatic Conditions. Cuff Op Rheum, 6: 153-158, 1994

Dr. Luis A. HernndezRevista Archivos de Reumatologa VOL 9 N 1 /2000

Se publica con autorizacin de la Sociedad Venezolana de Reumatologa

venreuma@gmail.com

Autor

5N 31, Ao 2014N 31, Ao 2014

Primero, demostraron que las hormonas tiroideas modu-lan el metabolismo de las grasas en el hipotlamo. Des-pus relacionaron el consumo de nicotina con la prdida de masa corporal, a travs de la protena AMPK. Meses despus, que una protena denominada BMP8B juega un papel fundamental en la termognesis, forma en que la grasa parda quema los lpidos. Luego estudiaron la re-lacin entre diabetes tipo 2 y obesidad y descubrieron el mecanismo mediante el cual los estrgenos concreta-mente, el estradiol regulan el peso corporal. Este largo recorrido en la comprensin de la obesidad alcanza aho-ra un nuevo escaln con el descubrimiento de un nuevo mecanismo molecular que afecta al aumento de peso y a la aparicin de diabetes, de la mano de investigadores del Centro de Investigacin Biomdica en RedFisiopatologa de la Obesidad y la Nutricin (CIBERobn), dependien-te del Instituto de Salud Carlos III, liderados por el Dr. Miguel Lpez, profesor de la Universidad de Santiago de Compostela (USC).

La revista Cell Reports publica en su edicin de octubre el artculo Central Ceramide Induced Hypothalamic Li-potoxicity and ER Stress Regulate Energy Balance (http://www.cell.com/cellreports/fulltext/S22111247(14)007335).

El descubrimiento tiene como protagonistas a las cerami-das, una familia de lpidos que forma parte de las membra-nas celulares y que tambin estn implicadas en procesos de sealizacin celular. El equipo del Dr. Miguel Lpez ha demostrado que estos lpidos pueden afectar a ciertas reas del hipotlamo interfiriendo en los mecanismos que regulan la actividad del tejido adiposo pardo, tambin co-nocido como grasa parda o grasa buena, aquella que no almacena lpidos (al contrario que la grasa blanca) sino que los quema para obtener energa que a su vez se disi-pa en forma de calor (proceso de termognesis). La accin de las ceramidas, segn han observado los investigadores del estudio, disminuye esta capacidad para quemar grasa lo que, tambin conlleva la disminucin del gasto calrico, incremento de la masa corporal y dificulta la quema de ca-loras y la produccin de calor corporal.

Manipulacin gentica

Como explica el Dr. Miguel Lpez, el efecto de las ceramidas sobre el hipotlamo provoca que el tejido adiposo pardo se desconecte, quemando menos gra-sas y promoviendo el aumento de peso y aparicin de diabetes sin que se haya producido, por el contrario, un aumento de la ingesta de alimentos. Frente a esta situacin, el mismo equipo ha conseguido revertir el mecanismo por medio de la manipulacin gentica de una protena implicada en el proceso.

El resultado: las ratas tratadas consiguieron adelgazar sin tener que comer menos, nicamente quemando ms grasa en el tejido adiposo pardo, adems de conseguir

corregir su diabetes. En opinin del Dr. Lpez, el cono-cimiento de la mecnica de estos procesos moleculares permitir identificar nuevas dianas teraputicas para el tratamiento de la obesidad y el sndrome metablico, que actualmente estn alcanzando proporciones pandmicas en las sociedades occidentalizadas.

Diana teraputica

Los datos registrados explican, en opinin de los inves-tigadores, el inters que el tejido adiposo pardo despier-ta como posible diana teraputica en el tratamiento de la obesidad. No obstante, los mecanismos moleculares que regulan su funcionamiento en el cerebro no son del todo conocidos por lo que es determinante compren-derlos, aade el Dr. Lpez. En cualquier caso, los me-canismos descritos por los miembros del CIBERobn, investigadores tambin de la USC, comparten similitu-des con los mecanismos de accin de otras hormonas, como las tiroideas, los estrgenos y el BMP8B, e incluso la nicotina y el liraglutide (un agonista del GLP1, ac-tualmente utilizado en la clnica).

Hiptesis demostrada

Esta investigacin est financiada por el programa Star-ting Grant del European Research Council. Precisamente la hiptesis central del proyecto por el que le fue conce-dido a Miguel Lpez el programa Starting Grant sealaba que las ceramidas podan promover estrs de retculo en-doplsmico y alterar la masa corporal y el tejido adiposo pardo. La investigacin ahora presentada demuestra esta hiptesis. El proyecto tambin cuenta con el financia-miento de la Consellara de Cultura, Educacin e Orde-nacin Universitaria y del Instituto de Salud Carlos III

Encuentran un nuevo interruptor de la obesidad

Montse Calvo/ Laura EnrquezComunicacin CIBERobn

info@rpgalicia.es

Informacin

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El Tai Chi Chuan (chino: pinyin: nijiqun). Es una de las artes marciales surgidas en Asia, cuyo origen en los registros histricos no est del todo claro, se sabe que nace en China siendo un debate entre historiadores en el cual monjes y emperadores se ven involucrados como protagonistas, pero ciertamente nace como una necesidad para lograr el bienestar fsico, mental y emocional de una poblacin; hoy en da es practicada por un gran nmero de personas dentro y fuera de la Repblica Popular China. El maestro Ali Colina ensea que su paradigma central se relaciona con la existencia de cinco elementos (tierra, agua, fuego, metal y madera) los cuales en un ciclo continuo, interactan e influyen en todos los aspectos de la vida: dieta, sueo, personalidad y por supuesto salud . En Amrica Latina no hemos escapado a la influencia de estos conocimientos, hoy no siendo las distancias geogrficas un factor limitante en el acceso a la informacin, se observa con preocupacin que los pacientes de distintas patologas sobre todo aquellas crnico degenerativas (artritis, osteoporosis, artrosis, diabetes mellitus, hipertensin arterial, trastornos osteomusculares, trastornos depresivos y cncer por mencionar algunos). Buscan ayuda a sus patologas dentro y fuera del consultorio, nuestro deber en la medida de lo posible es dar orientaciones reales que pueden brindarle estas disciplinas a su condicin, de la manera ms seria y objetiva posible. Evitando consigo lesiones a posteriores las cuales agraven sus cuadros y traigan consigo una mayor frustracin.

El Tai Chi Chuan en su evolucin paso desde un arte marcial con un enfoque de defensa a ser una meditacin activa, sus fundamentos claros y precisos centra su prctica en una serie movimientos con una velocidad lenta en la cual, el practicante pasa a tomar conciencia de sus movimientos, la delicadeza del mismo, la armona en su ejecucin no deja de guardar relacin con las tcnicas de defensa y ataque de antao . Desde las posturas y la respiracin son tomadas en cuenta, permitiendo que el practicante encuentro su ritmo , con la ayuda de su instructor o gua (Sifu).

Podemos encontrar que el enfoque en la correcta postura, evitando la flexin y extensin forzada de los grandes grupos musculares, la hace una terapia coadyuvante para procesos de rehabilitacin. Su ejecucin siempre adecuada al grado de evolucin y condiciones propias del practicante, buscan reforzar las posiciones de equilibrio, el tacto fino y coordinado con la adecuada respiracin lo hacen de sumo atractivo para pacientes mayores. A diferencias de otras artes marciales de alto impacto como JUDO, KARATE, AIKIDO O MUAY THAI. El Tai chi chuan no busca que el practicante realiza ejercicio fsicos demandante o que pudieran a sus efectos obligarlo a tomar posturas rigurosas o sobre exigentes, aun con las prcticas acompaadas por instrumentos de pelea como lo son: los abanicos, sables, espadas por lo general de madera ligera,

lo realizan con lentitud y acordando la secuencia en la cual pueda verse el progreso del practicante.

Los aportes y beneficios a la salud de este noble arte marcial desde los finales de los 80 se han venido estudiando y publicado en diferentes crculos clnicos especializados, pero en aras de contribuir de manera real. Deseamos hacer referencia a algunos estudios reciente los cuales puedan dar veracidad de la bsqueda de sus aspectos ms positivos.

Condiciones en las cuales el Tai Chi puede intervenir

Artritis: Se descubri en la Universidad de Tufts en el 2008 que disminuye el dolor y la afectacin del dao articular.

Osteopenia y Osteoporosis: en Harvard estudios demuestra los resultados positivos en disminucin y en la progresin de cuadros de estas patologa y resultados similares en estudios realizados en Center and Bostons Beth Israel Deaconess Medical Center.

Cncer de Mama: La Universidad de Rochester, publico en Medicine and Sport Science. Las pacientes sometidas a procesos quirrgicas por Ca de Mama, se reincorporaron ms rpida y efectivamente a sus actividades cotidianas posterior a las sesiones de prcticas de TCC. Enfermedades Cardacas: estudios en la universidad de Taiwan demuestran que se registra un descenso en las cifras tensionales, colesterol y triglicridos con la prctica de TCC.

Falla cardaca: Harvard publica la elevacin de la calidad de vida de pacientes con estas patologas con prcticas TCC, conjuntamente con la realizacin de controles medidos a travs del factor natriurtico auricular.

Hipertensin arterial: estudios Ingleses y chinos publicados en Preventive Cardiology (Verano. 2008) demuestran el descenso de cifras tensionales de 2 a 18 mmHg.

Enfermedad de Parkinson: estudios realizados en Washington University School of Medicine en St. Louis, publicado en Gait and Posture (Oct. 2008). Demuestran una mejora en el balance y la marcha en un grupo de paciente que demuestran sntomas de la enfermedad de leve a moderada.

Trastornos del Sueo: la Universidad de California: refiere estudios en los cuales se mejora la calidad y duracin del sueo con la prctica regular de TCC.

Enfermedad Cerebro Vascular: se demostr en Neurorehabilitation and Neural Repair. Publicado en Enero 2009 en estudios con pacientes posterior de 12 semanas presentaron mejora de elementos como movilidad, tono muscular y marcha, en estudios controlados.

Tai Chi Chuan un enfoque medico

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Es importante la responsabilidad por lo dicho anteriormente, las bondades que ofrece esta disciplina jams sustituir el tratamiento mdico y farmacolgico indicado, ni tampoco que nuestros pacientes deben abandonar o cambiar sus tratamientos si no lo consulta previamente con sus mdicos de cabecera, pero si sugerimos que en el futuro esta opcin el TCC pueda ser ms tomada en cuenta y esperamos ver estudios de sus beneficios realizados en Venezuela. Actualmente el TCC es practicada por diferentes escuelas en R.P.C y en toda Asia (Vietnam, Laos, Taiwn, Tailandia

por mencionar algunos), unidas por el International Wushu Federation (IWUF, chino: ), la que acoge bajo su techo a las distintas agrupaciones de Wushu a nivel mundial y organiza anualmente el Campeonato Mundial de Wushu

Dr. Luis Guillermo Jimnezlgjimenezmedico@gmail.com

Autor

Se recuerda que es innecesaria la construccin lo que es en las frases en las que su uso no modifica el significado.

A menudo, los medios de comunicacin, tanto escritos como orales, utilizan la construccin coloquial lo que es en frases como El rea tcnica est trabajando en lo que son los proyectos ejecutivos o Colaborar con lo que es los contenidos de la radio (en la que ni siquiera hay concordancia).

En los ejemplos anteriores lo adecuado habra sido eliminar esta construccin porque no modifica en absoluto su significado: El rea tcnica est trabajando en los proyectos ejecutivos o Colaborar con los contenidos de la radio.

La intencin enfatizadora que parece subyacer a este uso se podra expresar, segn el caso, con formas como en concreto, concretamente, especficamente, especfico, en particular: El rea tcnica est trabajando concretamente en los proyectos ejecutivos o Colaborar en particular con los contenidos de la radio.

Asimismo se recuerda que esta secuencia de palabras aparece en innumerables contextos de forma correcta: Cmo explicar lo que es Twitter a quien no lo conoce, Es ms compleja y, lo que es ms importante, est muy bien organizada o Me ense lo que es la amistad

lo que es construccin innecesaria

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Fundacin de Espaol Urgentewww.fundeu.es/recomendaciones-L-lo-que-es-

construccion-innecesaria-1070.htmlSe publica con autorizacin de: Fundu BBVA

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Los anti inflamatorios no esteroideos (AINEs ) son medi-camentos que tienen un amplio uso a nivel mundial por su condicin de ser antipirticos, analgsicos y antiinflamatorios, prescribindose en una diversidad de patologas, que incluyen a enfermedades musculoesquelticas dolorosas, dentro de las cuales encontramos a la osteoartritis (OA) y a la artritis reu-matoidea (AR). entre otras.

Los AINEs actan inhibiendo en forma reversible la sntesis de prostaglandinas mediante el bloqueo de la prostaglandina H2 sintetasa o ciclooxigenasa (COX) que convierte el cido araquidnico (AA) en prostaglandinas (PGs) y tromboxanos (TXs) (Fig. 1). Pero, el uso de AINEs se acompaa de un ries-go significativo de toxicidad gastrointestinal y renal. Tanto el beneficio teraputico como la toxicidad de estos medicamen-tos se relaciona con uno de los aspectos fundamentales de su mecanismo de accin analgsica-antiinflamatoria, como lo es la inhibicin de la ciclooxigenasa-I (COX-1) y de la ciclooxi-genasa-2 (COX- 2).

La COX cataliza la formacin de prostanoides a partir del ci-do araquidnico (Fig. 1) y que comprenden: a) las PGs, tales como la PGD2, la PGE2, la PGF2_alfa, la PGl2 (prostaciclina ), y b) TXs como el TXA2. Los prostanoides son compuestos que coordinan reacciones fisiolgicas mediante receptores de membrana en las superficies de las clulas diana. En condicio-nes fisiolgicas las PGs juegan un papel homeosttico esencial en la citoproteccin de la mucosa gstrica, la hemostasia, la fisiologa renal, la gestacin y el parto(1). En condiciones pato-lgicas, la biosntesis de PGs es inducida en procesos como la inflamacin y el cncer.

La COX ha sido descrita en dos isoformas COX-1 y COX-2. Estas enzimas comparten un 60% de homologa en la secuen-cia de aminocidos y son producidas por dos genes diferen-tes; la COX-1 se localiza en el cromosoma 9 y la COX-2 en el cromosoma I. La COX-1 regula primariamente procesos fisiolgicos y es importante en el mantenimiento de la inte-gridad de la mu cosa intestinal, as como en el control del flu-jo o plasmtico renal; la COX-2 es una enzima inducible que se incrementa en los procesos inflamatorios o ante estmulos mitognicos(2). Tambin se cree que la COX-2 juega un papel importante en el balance hidroelectroltico por el rin(3).

La diferencia ms importante entre la COX-1 y la COX-2 radi-ca en el patrn de expresin y regulacin tisular. La COX-1 se expresa constitutivamente en casi todos los tejidos y ms no-tablemente en las plaquetas, las clulas endoteliales, el tracto gastrointestinal, microvasculatura renal, glomrulos y tbulos colectores(4); se afecta poco por los glucocorticoides. La COX-2 es inducible en l a mayora de los tejidos, a excepcin del cerebro y el rin donde tambin es constitutiva; se estimula por la inflamacin y se afecta por los glucocorticoides.

Se ha teorizado que la inhibicin de la COX-1 sera respon-sable de algunos efectos no deseados de los AINEs, como los efectos digestivos y plaquetarios. La inhibicin de la COX-2 sera la responsable de los efectos antiinflamatorios.

Los inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs) han sido desa-rrollados con el propsito fundamental de minimizar los efec-tos adversos gastrointestinales graves generados por la admi-

nistracin de AINEs y que han sido cuantificados como causa de unas 103.000 hospitalizaciones y 16.500 muertes anuales en los Estados Unidos(5).

Coxibs y aparato gastrointestinal

Los AINEs no selectivos inhiben tanto la COX-1 como la COX-2. La COX-1 se expresa constitutivamente tanto en la mucosa gastrointestinal como en las plaquetas y su inhibicin predispo-ne al individuo a la ulceracin gastrointestinal y al sangramien-to. El sitio primario de toxicidad inducida por los AINEs es e l tracto gastrointestinal superior. Generando lesiones epiteliales que incluyen erosiones y lceras en el estmago y el duodeno.

El reconocimiento de la existencia de dos isoformas de la COX condujo a la hiptesis de que los AINEs que inhiben la COX-2 pero no la COX-1 podan tener un efecto antiinflamatorio y analgsico pero no toxicidad gastrointestinal; ello, por el he-cho de que se piensa que la COX-2 es responsable por la pro-duccin de PG asociadas con la inflamacin, mientras que se cree que la COX-1 es responsable de la sntesis de PG que se asocian con el mantenimiento de la integridad de la mucosa intestinal y otros mecanismos hemostticos(6). Estudios a gran escala han mostrado en forma consistente una incidencia de 1-4% de lceras y un 1% de complicacin de las mismas en pacientes que toman AINEs(7).

Estudios aleatorizados controlados han confirmado que el uso de coxibs se asocia con reducciones significativas de la inci-dencia de lceras gastrointestinales al compararlos con AINEs no selectivos(8, 9). De igual forma, dos de estos medicamentos (celecoxib y rofecoxib) parecen tolerarse mejor que los AINEs no selectivos con menor incidencia de dolor abdominal, dis-pepsia y otros efectos gastrointestinales secundarios(10, 11).

Ahora, realmente los pacientes que toman coxibs tienen po-cas complicaciones graves gastrointestinales al compararlos con los que toman AINEs no selectivos? Pasemos revista a tres grandes estudios de seguimiento de pacientes que han sido publicados en relacin a esta materia.

Estudio CLASS (Celecoxib Long term Artritis Safety Study)

Silversten y colaboradores(12) informaron de un estudio de 6 me-ses de duracin en pacientes que recibieron celecoxib. Este estu-dio incluy a 7.968 pacientes (72% con OA y 28% con AR) y se compar la administracin de celecoxib en dosis de 400mg BID con diclofenaco en dosis de 75mg BID e ibuprofeno en dosis de 800mg TID. Los pacientes estudiados eran de bajo riesgo car-diovascular y un 20% aproximado estaba tomando dosis bajas de aspirina para profilaxia cardiovascular. La hiptesis fue que los pacientes que recibieron celecoxib tendran un riesgo menor de complicaciones gastrointestinales superiores al compararse con los pacientes que recibieron los AINEs no selectivos. Del total de pacientes. 3.987 recibieron celecoxib, 1.985 recibieron ibuprofeno y 1.996 recibieron diclofenaco.

La incidencia de lceras clnicamente significativas y de lceras complicadas (perforacin, sangramiento, obstruccin) en los pacientes que recibieron celecoxib se compar con el

Coxibs. Implicaciones clnicas de su usocomo terapia antirreumtica

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ibuprofeno y el diclofenaco como grupo. En el estudio hubo un alto porcentaje de abandonos en ambos grupos: 1.611 (40%) en los tratados con celecoxib y 1.784 (45%) en los tratados con diclofenaco e ibuprofeno. De los abandonos en el grupo de los pacientes tratados con celecoxib, 732(18,4%) fueron por efectos adversos y el resto por falta de eficacia del medicamento. En los pacientes que recibieron AINEs no selectivos 822 (20,6%) abandonaron el tratamiento por efectos secundarios y el resto por falta de efectividad del medicamento.

En el estudio, 11 pacientes que reciban celecoxib y 20 que re-ciban AINEs no selectivos presentaron lcera gastrointestinal complicada, con una incidencia anual izada de 0,76 y 1,45 por ciento respectivamente. Treinta pacientes que reciban cele-coxib y 49 que reciban AINEs no selectivos tuvieron lcera gastrointestinal superior complicada o una lcera gastroduo-denal asintomtica. Los autores establecieron que la falta de una reduccin significativa de la incidencia de complicaciones ulcerosas gastrointestinales superiores con el celecoxib se de-bi a la terapia concomitante con aspirina. Cuando se exami-n el grupo que no recibi aspirina, la incidencia anualizada de complicaciones ulcerosas gastrointestinales superiores fue significativamente menor en el grupo que tom celecoxib que con los que tomaron AINEs no especficos (0.44% vs 1,2 7%: P=0,04). As mismo, la incidencia de complicaciones gastroin-testinales superiores ms lceras sintomticas en el grupo que no tom aspirina fue significativamente menor con celecoxib que con AINEs no selectivos (1.4% vs 2,91%; P=0,02).

Por qu el estudio CLASS no demostr que el celecoxib se asociara significativamente con una disminucin de la inci-dencia de complicaciones gastro intestinales al compararse con los AINEs no selectivos? Esta pregunta puede responderse en los siguientes trminos: 1) a las dosis de celecoxib utilizadas en el estudio pudiera ser que el medicamento no tuviera una selectividad bioqumica verdadera para la COX-2; 2) El hecho de que hubo un porcentaje mayor de abandonos del estudio por eventos gastrointestinales con los AINEs no selectivos pudo haber conducido a un tamao menor de la muestra y, por ende, a un reducido nmero de eventos en esos pacientes; 3) una expectativa de reduccin de eventos secundarios muy alta desde el inicio del estudio; 4) la toma de bajas dosis de aspirina modific y redujo el poder del estudio(13).

Estudio SUCCESS-I (Succesive Celecoxib Efficacy and Sa-fety Study)(14)

Este estudio, de 12 semanas de duracin, doble-ciego y don-de se investiga ron los eventos gastrointestinales superiores en 13.274 pacientes con OA y donde 4.421 pacientes recibieron 200mg/da de celecoxib; 4.429 pacientes recibieron 400mg/da de celecoxib; 914 pacientes recibieron naproxeno en dosis de 1.000mg/da y 3.510 pacientes recibieron 100 mg/da de diclo-fenaco. Treinta y seis pacientes tuvieron complicaciones ulce-rosas confirmadas y/o lceras sintomticas.

La incidencia anual izada de complicaciones ulcerosas fue significativamente menor en el grupo que tom celecoxib, al comparar con los que recibieron los otros AINEs no selectivos como grupo (0,1 vs 0,8 complicaciones ulcerosas/100 pacien-tes-ao de exposicin; P < 0,05). con una reduccin del riesgo relativo del 88% a favor de los que recibieron celecoxib. An ms, la rata anualizada de lceras complicadas y sintomticas combinadas fue significativamente menor con el celecoxib que con el grupo de comparacin (1,0 vs 2,1 evento/100 pacien-tes-aos de exposicin; P < 0,05), con un riesgo relativo de reduccin del 52%.

Estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Re-search)

En este trabajo de investigacin se seleccionaron solo pacientes con AR, comparando al rofecoxib en dosis de 50mg/da con na-proxeno en dosis de 500mg dos veces al da. La hiptesis prima-ria fue que los pacientes en tratamiento con rofecoxib tendran un riesgo menor de eventos gastrointestinales superiores confir-mados, incluyendo perforacin gastroduodenal u obstruccin, sangramiento gastrointestinal superior y lceras gastroduode-nales sintomticas, al compararse con el naproxenol(15). En este estudio no se permiti el uso de aspirina como cardioprotector.

Se enrolaron 8.076 pacientes, 4.047 recibieron rofecoxib y 4.029 recibieron naproxeno; ms de la mitad de los pacientes estaban recibiendo esteroides y metotrexato para el control de la AR. Los pacientes permanecieron en el estudio por un lap-so no menor de 6 meses (promedio de 9 meses). El porcenta-je de abandono del tratamiento fue similar en ambos grupos (29%) ; el 16.4% de los pacientes abandonaron el estudio por efectos adversos al rofecoxib, mientras que en el otro grupo el porcentaje de abandonos por esta causa fue de 16,1%. El 6.3% de los pacientes que recibieron rofecoxib abandonaron el trata miento por falta de eficacia, mientras que en el otro grupo lo hicieron el 6.5% por la misma causa. Tanto el rofecoxib como el naproxeno fueron igual de eficaces en el tratamiento sinto-mtico de la AR.

Los eventos gastrointestinales superiores confirmados ocurrie-ron en 177 pacientes, 56 de los cuales reciban rofecoxib. Las ratas anualizadas de incidencia fueron de 2,08 por 100 para los que recibieron rofecoxib y 4.49 por 100 para los que recibieron naproxeno; el riesgo relativo fue de 0.33 y 0.64 respectivamente. Los eventos gastrointestinales superiores complicados y confir-mados ocurrieron en 16 pacientes que reciban rofecoxib y en 37 pacientes que reciban naproxeno. Las ratas anual izadas d e incidencia fueron de 0,59 por 100 para el rofecoxib, con un riesgo relativo de 0,24 y 1.37 por 100 para el naproxeno, con un riesgo relativo de 0,78. El sangramiento gastrointestinal ocurri en 31 pacientes que reciban rofecoxib y 82 pacientes que reci-ban naproxeno, dando una incidencia anualizada de 1,15 por 100 para el rofecoxib y 3,04 por 100 para el naproxeno, con un riesgo relativo de 0.3 8 (0.25 y 0.57 respectivamente).

Los autores concluyeron en que an a dosis dos veces por en-cima de la dosis mxima recomendada de rofecoxib, la terapia con este medicamento se tradujo en porcentajes menores de eventos gastrointestinales clnicamente importantes cuando se compar con el naproxeno, as como eventos gastrointes-tinales complicados. El dolor abdominal, la epigastralgia y la acidez se redujeron significativamente en los pacientes que re-cibieron rofecoxib.

De acuerdo a estos estudios, tanto el celecoxib como el rofe-coxib se asocian significativamente con menor riesgo de lce-ras gastroduodenales sintomticas o complicadas en pacientes con OA o AR que no estn tomando dosis profilcticas de as-pirina. Estos hallazgos validan la hiptesis COX-2 de inhibi-cin selectiva para el tratamiento de los pacientes con riesgo incrementado de desarrollar las mencionadas complicaciones.

Cules son las implicaciones de la inhibicin de las prosta-glandinas sobre el intestino delgado?

El sitio primario de toxicidad inducida por los AINEs clsicos es la mucosa del tracto gastrointestinal superior; la mayora de las lesiones epiteliales, incluyendo las erosiones y las lceras,

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ocurren en el estmago y el duodeno. Sin embargo, informes provenientes de autopsias, reporte de casos y de series de investigacin establecen que el intestino delgado tambin es asiento de lesiones como consecuencia de la administracin crnica de AINEs(16). Lo que en apariencia sucede es que ha sido difcil definir las lesiones en el intestino delgado por lo inaccesible de la mucosa del yeyuno y el ileon a la endoscopia.

En un estudio17, donde se revisaron las historias de todos los pacientes sometidos a reseccin del intestino delgado en un lapso de 3 aos, 11 pacientes reciban tratamiento crnico con AINEs. La ulceracin intestinal generalmente era mltiple en el yeyuno e ileon; haba sangramiento en el 50% de los casos, 33% tenan perforacin y 17% obstruccin. La conclusin d e los autores fue que las complicaciones intestinales son subes-timadas en los pacientes que usan crnicamente los AINEs.

Un estudio similar18 encontr que pacientes admitidos al hos-pital con perforaciones o sangramiento del intestino delgado, eran probables tomadores de AINEs en una proporcin de 2:1 cuando se los compar con controles apareados por edad. La presentacin inicial fue el sangramiento en el 50% de los ca-sos, usual mente moderado pero recurrente, lo cual generaba anemia en diversos pacientes.

La evidencia ms concluyente de la asociacin de la toma de AINEs con ulceracin intestinal surgi de los estudios de Alli-son y colaboradores19, en una serie de 713 autopsias de pacien-tes y donde se encontr 8.4% de ulceraciones en pacientes que tomaban AINEs, en comparacin con 0.6% de pacientes que no tomaban estos medicamentos (P < 0.001). En este estudio hubo 24% de pacientes que tenan lceras gastroduodenales y, muy importante, esto no se correlacion con la ulceracin intestinal, por lo que la presencia o ausencia de lesiones gas-troduodenales no predicen la presencia o ausencia de lceras intestinales. Todo esto nos dice que la endoscopia superior no debe indicarse para descartar un sangramiento distal en un paciente con sangramiento digestivo inexplicable y que est tomando AINEs16.

La entidad clnica de sangramiento y enteropata perdedora de protenas en la inflamacin intestinal de pacientes que consu-men crnicamente AINEs ha recibido el nombre de enteropa-ta por AINEs. Se ha estimado que el 65% de los pacientes que consumen AINEs en forma crnica tienen evidencias inflama-torias intestinales20, lo cual se traduce en anemia ferropnica, hipoalbuminemia, empeoramiento de la anemia de la artritis reumatoidea y enteropata perdedora de protenas, con mal absorcin intestinal.

Los coxibs pueden tener un impacto positivo en la enteropata por AINEs. En un estudio designado para evaluar la permea-bilidad intestinal en pacientes que tomaban rofecoxib, indo-metacina o placebo, la administracin de indometacina en dosis de 50mg TID produjo mayores incrementos de la per-meabilidad que los pacientes que reciban rofecoxib en dosis de 25 y 50mg/da o placebo (P < 0.001); la permeabilidad in-testinal en los pacientes que recibieron rofecoxib o placebo no mostraron diferencias significativas21. Estos hallazgos sugieren que el tratamiento con inhibidores especficos de la COX-2 en el largo plazo puede ser superior a los AINEs tradicionales en la prevencin de alguna de las complicaciones intestinales que se observan con el uso de estos ltimos.

Las estenosis intestinales que semejan a diafragmas constitu-yen una causa importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes que reciben AINEs en forma crnica22. La enferme-dad suele presentarse como un cuadro de anemia inexplicable,

mala absorcin y obstruccin intestinal subaguda; el pacien-te puede estar asintomtico hasta que desarrolla la obstruc-cin. La mayora de los casos se diagnostican por laparotoma. Bsicamente, hay estenosis mucosas concntricas mltiples, circunferenciadas y con estrechamiento intestinal en diver-sos grados. La patogenia exacta de esta complicacin no se conoce claramente; los mecanismos probables comprometen efectos farmacolgicos complejos sobre la biologa celular epi-telial. Se ha sugerido que la captacin de AINEs por las clulas epiteliales desacopla la fosforilacin oxidativa, conduciendo a un incremento de la permeabilidad intestinal. El epitelio es susceptible de lesionarse por factores agresivos luminares; las prostaglandinas (PGE2) que se piensa es citoprotectora, es in-hibida por los AINEs, contribuyendo a ms lesin y ulcera-cin, dando origen a la estenosis. No est claro si los coxibs puedan tener algn impacto en esta enfermedad.

Cicatrizacin de lceras

En los procesos de cicatrizacin de la lcera gstrica se ha demostrado una sobre regulacin de la COX-2 en el fenme-no, sobre todo en los bordes de la lesin. La inhibicin de la COX-2 se ha demostrado que enlentece el proceso de cura de la lcera23; de ah que pacientes con lceras gstricas no deben recibir coxibs. En el caso de ser estrictamente necesario el uso de estos medicamentos, se debe acompaar de la administra-cin concomitante de inhibidores de la bomba de protones24.

COX-2 en cncer colorrectal

Estudios epidemiolgicos recientes sugieren que la aspirina y otros AINEs pueden reducir el riesgo relativo de crecimien-to de tumores gastrointestinales, especial mente el colorrec-tal, hasta en un 50%(25). Actualmente hay evidencia de que la COX-2 producida por las clulas epiteliales de neoplasias gastrointestinales contribuye al crecimiento tumoral. Los tu-mores colorrectales humanos producen cantidades elevadas de prostaglandinas, especialmente PGE2, que se asocian con el incremento de la expresin de COX-2(6). As, se sugiere un papel muy importante de la COX-2 en el desarrollo de enfer-medad neoplsica colnica. Los coxibs pudieran tener algn efecto protector en este sentido.

Otros coxibs han sido ensayados como analgsicos y antiin-flamatorios, dando soporte a una mejor seguridad en relacin con los eventos gastrointestinales al compararlos con losAINEs tradicionales. As, en un estudio multicntrico con pacientes que tenan OA y que recibieron valdecoxib por 3 meses, la incidencia de lceras gastrointestinales fue signifi-cativamente menor (P < 0.01) que en los pacientes que reci-bieron ibuprofeno o diclofenaco, y similar a los pacientes que recibieron placebo(27).

De igual forma, Agrawal y colaboradores(28), en un estudio de 14 semanas, administrando 20 y 40mg BID de valdecoxib a pacientes con OA o AR, demostraron que la incidencia en-doscpica de lceras gastroduodenales fue significativamente menor (P < 0.05) que las observadas en los pacientes que reci-bieron 500mg BID de naproxeno.

En un anlisis fases II y III de ensayos donde se administr etoricoxib a pacientes con OA, AR y lumbalgia, se demostra-ron diferencias estadsticamente significativas de la incidencia de perforaciones, lceras y lceras sangrantes (P=0.02) de los pacientes que recibieron etoricoxib al compararlos con los AI-NEs no selectivos(29).

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En otro estudio doble ciego, comparativo y de 12 semanas de duracin, real izado en pacientes con OA de cadera o rodilla, 224 pacientes recibieron etoricoxib (60mg/da); 221 pacientes recibieron naproxeno (500mg BID) y 56 pacientes recibieron placebo. El etoricoxib demostr una eficacia significativamente superior al placebo (P < 0.005) y comparable al naproxenol(30).

El lumiracoxib es otro inhibidor selectivo de la COX-2 que ha mostrado eficacia en el tratamiento de la OA y con buena to-lerancia gastrointestinal. En un estudio fase II de 4 semanas de duracin, pacientes con OA recibieron lumira coxib (50, 100, 200mg BID y 400mg/da), diclofenaco (75mg BID) o placebo. Todas las dosis de lumiracoxib fueron significativamente su-perior al placebo y comparables con el diclofenaco. Los even-tos gastrointestinales indeseables fueron marcadamente ms frecuentes con el diclofenaco, mientras que en los que recibie-ron lumiracoxib o placebo estos eventos fueron similares(31).

En relacin con la seguridad gastrointestinal, el lumiracoxib ha demostrado superioridad cuando se compara con los AI-NEs tradicionales. En un estudio endoscpico, ningn pa-ciente tratado con lumiracoxib (800mg/da) present erosio-nes gastroduodenales(31). En otro estudio de 13 semanas de duracin y realizado con ms de 1.000 pacientes con OA, los pacientes que recibieron lumiracoxib (200-400mg/da), cele-coxib (200mg/da) o ibuprofeno (800mg TID), hubo reduc-cin significativa de la incidencia acumulada de lceras gastro duodenales para el lumiracoxib y el celecoxib al compararlas con el ibuprofeno(31).

Perfil renal de los coxibs

La hiptesis original en relacin con los coxibs postulaba que los efectos gastrointestinal y renal de los AINEs tradicionales estaran ausentes durante la terapia con los inhibidores de la COX-2. Sin embargo, el hecho de que la COX-2 tambin es constitutiva en el rin, su bloqueo puede afectar determina-dos aspectos de la funcin renal, dando efectos adversos re-nales similares a los observados con los AINEs tradicionales.

El uso de los AINEs tradicionales frecuentemente tiene limi-taciones debido a sus efectos adversos derivados del bloqueo de las funciones homeostticas de las prostaglandinas, las cua-les tienen importancia en la fisiologa renal. Los prostanoides con funciones renales mejor definidas son la PGE2 y la PGI2 (prostaciclina). La PGE2 est involucrada en la regulacin de la reabsorcin de sodio y acta como un factor contrarregu-latorio en condiciones en que se incrementa la reabsorcin de sodio(32). La PGI2, y posiblemente la PGE2, incrementan la se-crecin de potasio, principalmente por secrecin de renina y activacin del sistema renina-angiotensina, lo cual conduce a un aumento en la secrecin de aldosterona. Adicional mente, estas prostaglandinas vasodilatadoras aumentan el flujo san-guneo renal y la rata de filtracin glomerular (RFG) en con-diciones de descenso de un volumen circulante efectivo, con el consiguiente incremento del flujo tubular y de la secrecin de potasio. En el individuo sano hidratado, las prostaglandinas renales no tienen mayor papel en la homeostasis del sodio y agua; cuando hay disminucin de la perfusin renal, las pros-taglandinas a ese nivel sirven como un mecanismo compensa-torio importante.

Los efectos renales de los AINEs se fundamentan en su meca-nismo de accin farmacolgica primaria, cual es la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. Si bien es cierto que en condi-ciones normales estos efectos son relativamente moderados, en los pacientes cuya funcin renal es prostaglandina-dependiente,

estos efectos pueden ser graves, como ocurre en los casos de in-suficiencia cardaca, cirrosis heptica, uso de diurticos, etc(33).

El efecto renal ms comn de los AINEs es el edema perifri-co, como consecuencia del incremento de la reabsorcin del sodio derivado de la inhibicin de la sntesis de PGE2(33, 34). La inhibicin de la sntesis de prostaglandinas en el rin tam-bin puede causar hiperkalemia, sobretodo en los denomina-dos pacientes en riesgo: pacientes que reciben suplementos de potasio, o diurticos economizadores de potasio, o pacientes que reciben inhibidores de la enzima convertidora de angio-tensina (IECA).

Raramente puede observarse insuficiencia renal aguda con la toma de AINEs, representando ello una complicacin grave de estos medicamentos. Es una consecuencia del descenso de la perfusin renal por la inhibicin de la PGI2. Muy raramente se ha descrito sndrome nefrtico y necrosis papilar con el uso de estos medicamentos.

Expresin de la COX-2 en el rin

A pesar de que inicialmente se estableci que la COX-1 era una enzima constitutiva y que la COX-2 era inducida en los sitios de inflamacin, hoy se sabe que la COX-2 tambin es constitutiva en ciertos tejidos, incluyendo el rin; por lo tan-to, mientras que la terapia con inhibidores de la COX-2 pre-serva la mucosa gstrica, puede afectar tambin ciertos aspec-tos de la funcin renal, causando efectos adversos similares a los observados con la terapia con AINEs tradicionales.

En el rin humano, la COX-2 se localiza en la mcula densa, la porcin cortical de la rama ascendente del asa de Henle y en clulas intersticiales medulares. En contraste, la COX-1 se local iza en los tubos colectores corticales y medulares(35).

El papel de la COX-2 en estas diferentes localizaciones rena-les no est completamente dilucidado. La mcula densa es un sitio sensor para la liberacin de renina; los procesos que in-crementan la produccin y liberacin de la misma se asocian con regulacin de la expresin de la COX-2. Los AINEs y los inhibidores selectivos de la COX-2 previenen el incremento de renina en respuesta a una baja carga luminal de cloruro de sodio. Los coxibs tambin disminuyen la liberacin de renina estimulada por una dieta baja en sal, el uso de IECAs o la hi-pertensin renovascular experimenta(35, 36).

En la mcula densa tambin encontramos la sintetasa neuro-nal del xido ntrico. Elemento que puede estimular la pro-duccin de renina y, en este sentido, interactuar con la COX-2.

Adicional a la expresin cortical de la COX-2, se ha detectado expresin local izada de la misma en las clulas intersticiales medulares del vrtice de la papila. La expresin medular de la COX-2 disminuye significativamente con la deplecin salina y se incrementa con una dieta alta en sal(37) y en deprivacin de agua(38). La COX-2 parece conferir proteccin contra la apop-tosis inducida por hiperosmolalidad.

Los prostanoides derivados de la COX-2 tambin pueden ju-gar un papel en el mantenimiento del flujo sanguneo medular. La COX-2 produce PGE2 que inhibe la reabsorcin de agua y sal por la porcin medular de la rama ascendente del asa de Henle y el tubo colector(39).

Las prostaglandinas sintetizadas por la COX-2 parecen ser una parte del mecanismo de retroalimentacin que regula la

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actividad del sistema renina-angiotensina La inhibicin de la ECA genera un incremento en la renina plasmtica que puede disminuirse significativamente por un tratamiento simultneo con un inhibidor de la COX-2(40). Hay experimentos que con-firman que el efecto de la inhibicin de la angiotensina II sobre la liberacin de renina es mediado por la COX-2.

En resumen, la expresin COX-2 en la corteza renal parece que es inhibida por la angiotensina II y estimulada por un sodio bajo en la dieta. Si la actividad del sistema renina-an-giotensina es disminuida o insuficiente para mantener el ba-lance electroltico. La expresin incrementada de COX-2 y la sntesis de prostaglandinas activan la expresin y liberacin de renina, conduciendo a un incremento en la actividad de la angiotensina II y de la aldosterona, resultando en una reabsor-cin tubular incrementada y facilitando el restablecimiento de la homeostasis del volumen intravascular; una vez alcanzado, la expresin de la COX-2 se reduce a travs de la inhibicin por la angiotensina II, con reduccin de la produccin y libe-racin de renina(41).

Efectos renales de los inhibidores de la COX-2 en laprctica clnica

Tomando en consideracin los estudios de experimentacin tanto en animales como expresin COX-2 en riones huma-nos, se puede decir que los inhibidores de la COX-2 podran tener efectos renales similares a los AINEs tradicionales.

En un estudio simple-ciego, cruzado, realizado en 29 sujetos ancianos sanos y que recibieron celecoxib (200mg BID por 5 das, seguido por 400mg BID por 5 das adicionales) o napro-xeno (500mg BID por 10 das), el celecoxib no tuvo ningn efecto sobre la RFG, mientras que este parmetro se redujo significativamente en los sujetos que recibieron el naproxe-no(42). Se observaron descensos transitorios en la excrecin urinaria de sodio con ambos medicamentos.

En otro estudio doble-ciego con rofecoxib se obtuvieron re-sultados similares. Se enrolaron 36 ancianos sanos, con una dieta fija de 200 mEq de sodio (considerada como estndar) y que recibieron rofecoxib (50mg/da). indometacina (80mg TID) o placebo. El tratamiento fue por dos semanas. La RFG y la depuracin de creatinina disminuyeron significativamente despus de las 2 semanas en los pacientes que tomaron la in-dometacina, mientras que estos parmetros no se modificaron en los pacientes que recibieron rofecoxib o placebo(43).

Otros estudios han examinado los efectos renales de los coxibs bajo condiciones que se han asociado con un incremento en la dependencia de la funcin renal en relacin con las prosta-glandinas, con resultados algo diferentes que en las personas sanas. As, por ejemplo, se han estudiado los efectos del ro-fecoxib sobre la funcin renal de pacientes ancianos con una dieta restrictiva de sal por 6 das y tratados luego con dosis altas de rofecoxib (250mg/da ), indometacina (75mg/da) o placebo Tanto el rofecoxib como la indometacina produjeron reducciones estadsticamente significativas de la RFG y de l a excrecin de sodio(44).

En otro estudio, realizado con 64 pacientes ancianos, que reci-bieron dieta hiposdica por 8 das y a quienes se suministr ro-fecoxib (12,5 a 25mg/da), indometacina (50mg TID) o placebo, la reduccin de la RFG en los pacientes que recibieron rofecoxib fue significativamente mayor que el grupo placebo y similar a la indometacina. En ningn grupo de tratamiento hubo cambios consistentes en la excrecin urinaria de sodio(44).

En trabajos de investigacin con celecoxib, se ha estudiado el efecto sobre la funcin renal en pacientes que se considera tie-nen un alto riesgo de efectos adversos renales para AINEs. En uno de esos trabajos(45), se estudiaron 40 sujetos jvenes sanos, a quienes se les suministr una dieta hiposdica por 5 das y luego recibieron en forma aleatorizada celecoxib (200 a 400mg BID), naproxeno (500mg BID) o placebo, por el lapso de 7 das. Ninguno de los tratamientos origin cambios significati-vos en la presin arterial; la dosis simple de 400mg BID de ce-lecoxib disminuy significativamente la RFG, as como el flujo plasmtico renal, evidenciando que la inhibicin de la COX-2 con este agente puede afectar la funcin renal en condiciones de alta dependencia renal de prostaglandinas.

En otro estudio se investig el efecto del celecoxib sobre la funcin renal en pacientes con insuficiencia renal. De un total de 71 pacientes con insuficiencia renal crnica que recibieron celecoxib (200mg BID), naproxeno (500mg BID) o placebo por 7das, hubo un descenso estadsticamente significativo de la RFG en los pacientes que recibieron celecoxib y naproxeno, con reduccin en la excrecin de sodio en forma transitoria en ambos tratamientos ( FDA Celebrex Advisory Comit).

Por lo tanto, estas evidencias indican que los efectos renales de los coxibs pueden ser similares a los de los AINEs tradiciona-les, particularmente en los pacientes considerados como de alto riesgo de desarrollo de efectos renales adversos con los AINEs.

Deterioro agudo de la funcin renal

Los AINEs producen deterioro agudo de la funcin renal en determinados pacientes, fundamentalmente en aquellos que previamente al tratamiento tienen reducida su RFG y dismi-nucin de la perfusin renal (pacientes con insuficiencia renal que tienen insuficiencia cardaca, cirrosis heptica, sndrome nefrtico o estn deshidratados). Esto se debe en gran medida al bloqueo de las prostaglandinas, que no permite la dilatacin de los vasos preglomerulares en la fase de vasoconstriccin persistente.

Aunque diversos estudios (que excluyen pacientes a riesgo) han mostrado que no hay deterioro de la funcin renal con el uso de inhibidores de la COX-2(46), estas drogas pueden pro-ducir deterioro agudo reversible de la funcin renal en pacien-tes seleccionados(45).

En el estudio CLASS(12), que comprendi ms de 8.000 pacientes con OA o AR, el 0,7% de los pacientes tratados con celecoxib experimentaron incrementos de urea y creatinina, comparado con 1-1,2% observado en los otros grupos de tratamiento. En el estudio VIGOR(15), la incidencia de efectos adversos renales fue baja y similar en ambos grupos de tratamiento (0,9 y 1,2%). En un estudio comparativo reciente de ms de 800 pacientes que recibieron celecoxib (200mg/da) o rofecoxib (25mg/da ). Los incrementos de urea y creatinina fueron moderados y similares en un nmero de 6 pacientes por grupo (47).

Un total de 15 casos de insuficiencia renal aguda se ha repor-tado con el uso de coxibs (9 con celecoxib y 6 con rofecoxib ). Todos los casos ocurrieron en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de efectos colaterales renales por AINEs. Los pacientes retornaron a su funcin renal basal despus de sus-pender los coxibs(48).

En conjunto, es claro que los inhibidores de la COX-2 pueden producir alteraciones de la RFG similares a los AINEs clsicos. Aunque esto ocurra en un porcentaje pequeo de individuos

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normales, en pacientes de alto riesgo los porcentajes son mayores. Los pacientes con valores de creatinina de 2mg/dL deben ser monitorizados frecuentemente para funcin renal cuando se establece un tratamiento con coxibs, especialmente si el mismo es prolongado(39).

Retencin de sodio y edema

Los AINES producen retencin de sodio y agua La PGE2 es necesaria para bloquear la reabsorcin de cloruro de sodio a nivel de la rama ascendente del asa de Henle y de los tubos colectores; por lo tanto, su bloqueo inhibe la excrecin de sal. Los AINEs tambin pueden bloquear la excrecin de sodio mediante la disminucin de la RFG y de la carga de sodio fil-trada alterando el flujo sanguneo medular.

La evidencia sugiere que los inhibidores de la COX-2 pueden conducir a incidencias similares de retencin de sal y agua, con edema concomitante. Aunque diversos estudios clnicos han encontrado que solamente un 1% o menos de pacientes seleccionados desarrollan edema mientras reciben inhibidores de la COX-2 hasta por un ao, la mayora de estos estudios incluyeron pacientes sin riesgo de desarrollar complicaciones renales.

En un trabajo mixto de mltiples estudios comparativos, se encontr de 1,6 a 3% de incidencia de edema con la admi-nistracin de diversas dosis de celecoxib, incidencia similar a la encontrada con otros AINEs(36). Incidencias similares de edema se han reportado en ensayos donde se usa rofecoxib(46).

En el estudio CLASS(12), la incidencia de edema fue de 2,8 a 2,9% para el grupo que tom celecoxib y de 3,4 a 3,5% para los que tomaron los otros AINEs. En el estudio VIGOR(15) la incidencia de edema no fue recogida.

En un estudio ciego, comparativo y de 6 semanas de duracin, con la administracin de celecoxib (200mg/da) y rofecoxib (25mg/da ) en ms d e 800 pacientes hipertensos, se encontr una mayor incidencia de edema con rofecoxib (9,5% vs 4,9%)(47).

En otro estudio(49), no hubo diferencias en la incidencia de edema entre celecoxib y rofecoxib, con lo que no est claro si un inhibidor de COX-2 produce menos edema que otro. Lo que si parece estar claro es que esta clase de drogas tiene el potencial de retener agua y sal, causar edema y exacerbar la insuficiencia cardaca congestiva; as mismo, pueden producir hipertensin arterial.

En conclusin, basado en los estudios clnicos, as como en los mecanismos de accin, parece que la regulacin de la funcin renal es dependiente de las prostaglandinas formadas a tra-vs de la va de la COX-2 en los pacientes con una baja RFG causada por un descenso del volumen circulatorio efectivo. Los efectos renales de los inhibidores especficos de la COX-2 parecen ser similares a los observados con los AINEs tradicio-nales. Los pacientes considerados en riesgo para el desarrollo de complicaciones renales, tales como la edad avanzada, en-fermedad renal o heptica, insuficiencia cardaca congestiva, terapia diurtica o la administracin de IECAs, deben ser mo-nitoreados con cuidado para la funcin renal cuando reciban coxibs, similar a lo que ocurre con los AINES tradicionales. Al igual que con los AINEs, la mayora de los efectos renales observados con los inhibidores de la COX-2 ocurren precoz-mente despus del inicio de la terapia y son reversibles una vez que se suspende el tratamiento. La mayora de los efectos renales de los coxibs son dosis-dependientes.

Coxibs y sistema cardiovascular

Se ha teorizado que los coxibs pueden incrementar el riesgo de eventos cardiovasculares trombticos, en razn de la accin que ejercen bloqueando la sntesis de la prostaciclina (PGI2) vascular, con persistencia de l a formacin del tromboxano A2 (TXA2). La COX-1 y la COX-2 catalizan la conversin de cido araquidnico a prostanoides, que desempean un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis vascular. El TXA2 causa una agregacin plaquetaria irreversible, va-soconstriccin y proliferacin del msculo liso vascular; en contraste, la PGI2 contrarresta la mayora de los efectos del TXA2. El TXA2 es sintetizado primariamente por la COX-1 plaquetaria, mientras que la sntesis de PGI2 parece estar me-diada por la COX-2. Los coxibs inhiben la COX-2 respetando la COX-1, originndose un imbalance entre PGI2 y TXA2, con predominio neto del segundo y la predisposicin a fenme-nos trombticos. En este sentido, se consideraran a los coxibs como agentes protrombticos.

Sin embargo, este es un tema de mucho debate an en la actuali-dad, ya que, de los estudios que se han realizado en ese respecto, no hay una informacin que pueda considerarse unnime en el sentido de que los coxibs sean agentes protrombticos. En un estudio realizado por White y colaboradores en el 2002(50), donde se comparan los eventos trombticos en pa-cientes tratados con celecoxib, ibuprofeno y diclofenaco (estu-dio CLASS), no se demostr incremento del riesgo de eventos tromboemblicos graves con las drogas investigadas.

Con el propsito de comparar el riesgo de eventos cardio-vasculares trombticos en pacientes que reciban rofecoxib, AINEs tradicionales y placebo para el control de la OA, se evaluaron 5.435 participantes. La duracin promedio del tra-tamiento fue de 31/2 meses(51). Los resultados mostraron ratas similares de eventos cardiovasculares trombticos (infarto de miocardio, accidente vascular cerebral, ataque isqumi-co transitorio, angina pectoris, trombosis venosa profunda y trombosis perifrica) con el rofecoxib, placebo y AINEs estu-diados (ibuprofeno, diclofenaco y nabumetona ) El riesgo de tener un evento cardiovascular trombtico adverso fue ms alto en un pequeo grupo de pacientes que tenan indicacin para el uso profilctico secundario de aspirina.

En el estudio VIGOR(15) se observ u na diferencia significativa de los eventos cardiovasculares entre los dos grupos estudia-dos. Hubo 4 veces ms infarto de miocardio en los pacientes que recibieron rofecoxib; se observ un patrn similar en los eventos trombticos venosos. No hubo diferencias significati-vas en la incidencia de accidentes vasculares cerebrales (11 en rofecoxib y 9 en el grupo que tom naproxeno) o en muertes vasculares (7 en cada grupo).

De acuerdo a FitzGerald y Patrono(52), este aparente efecto pro-trombtico del rofecoxib pudiera explicarse en base a dos me-canismos en el estudio VIGOR: un efecto cardioprotector del naproxeno, y b) promocin de la trombosis por el rofecoxib.

a) Efecto cardioprotector del naproxeno.

El naproxeno, usado en las dosis de 500mg BID, produce ms del 90% de inhibicin de la produccin plaquetaria de TXA2, con lo que se disminuiran los fenmenos trombticos generados por este elemento. Hay estudios que muestran que el naproxeno parece proteger contra el infarto de miocardio(53, 54), con un efecto similar a la aspirina en bajas dosis y de otros AINEs como el flurbiprofeno y el indobufeno(55, 56). El

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naproxeno podra reducir el infarto de miocardio hasta en 1/3 en comparacin con el rofecoxib.

b) Promocin de la trombosis por el rofecoxib.

La PGI2 es un antiagregante plaquetario y vasodilatador, que antagoniza la agregacin plaquetaria y la accin vasoconstric-tora del TXA2. Como el naproxeno inhibe la sntesis tanto del TXA2 como de la PGI2, y el rofecoxib solamente inhibe la sn-tesis de la PGI2 dependiente de la COX-2, se ha sugerido que la mayor incidencia de fenmenos trombticos con el rofecoxib se debe a la acumulacin de TXA2 en la interfase endotelial plaqueta-vascular, favoreciendo de esta manera la formacin de trombos oclusivos(52). No obstante, el hecho de que un coxib inhibe parcialmente a la PGI2 derivada de la COX-2, dejan-do intacta la PGI2 que se deriva de la COX-1, no parecera ser suficiente para predisponer a la trombosis. Tambin se debe tener en cuenta que en el fenmeno trombtico participan otras molculas producidas por las clulas endoteliales y que interactan con la adhesin y agregacin plaquetaria (xido ntrico, CD39/ectoADPasa)(57). No parece probable que la alte-racin del balance homeosttico de la prostaciclina endotelial y el TXA2 derivado de las plaquetas pudieran explicar los altos riesgos de infarto de miocardio de los pacientes que recibieron rofecoxib en el estudio VIGOR.

En estudios de metanlisis de todos los ensayos aleatoriza-dos realizados con rofecoxib, no hay soporte para un efecto protrombtico de la droga(58). Actual mente hay pocas evi-dencias en humanos que den soporte a un efecto protrom-btico de los coxibs.

Incremento de la presin arterial

Se sabe que los AINEs producen hipertensin o atenan el efecto de las drogas antihipertensivas en diversos pacientes. En un meta anlisis de 54 estudios donde se us AINEs, la pre-sin arterial se increment en promedio 1,1mmHg en sujetos normotensos y 3,3 mmHg en pacientes hipertensos(59).En otro estudio de un ao de duracin en casi 800 pacientes que recibieron 12,5 a 25 mg de rofecoxib diario, o 150mg de diclofenaco al da, no se observaron cambios significativos en la presin arterial en ninguno de los grupos estudiados(46).

En el estudio CLASS(12), el 1,6% de los pacientes que tomaron 400mg de celecoxib al da desarrollaron hipertensin, en con-traposicin a 2,3% que lo hicieron en el grupo de pacientes que recibieron AINEs tradicionales. En el estudio VIGOR(15), el ro-fecoxib se asoci con un incremento de 3,6 mmHg en la presin sistlica, en comparacin con el grupo de naproxeno, lo que predice un 8% de mayor riesgo de infarto de miocardio con el rofecoxib, y que no explica adecuadamente el aparente exceso de infartos de miocardio observado en el estudio. La incidencia de hipertensin es baja en la mayora de los pacientes que usan coxibs y es similar a la observada con el uso de AINEs en gene-ral. En los pacientes hipertensos, los inhibidores de la COX-2 pueden agravar los incrementos de la presin arterial.

Efectos de los coxibs en el sistema nervioso central

Los inhibidores selectivos de la COX-2 son antipirticos, lo cual les confiere un papel en la respuesta febril. El mARN COX-2 es constitutivo en las neuronas excitatorias en el cere-bro de las ratas, particularmente en la corteza del hipocampo y de las columnas dendrticas involucradas en la transmisin sinptica(60). La actividad sinptica tiene influencia sobre el

aprendizaje y la memoria, por lo que la COX-2 pudiera jugar un papel central en esas actividades corticales.

Los AINEs se han relacionado, tanto con reacciones adversas como con protectoras del sistema nervioso central. Hay repor-tes que relacionan a altas dosis de AINEs con declinacin cog-nitiva reversible y delirio, mientras que otros estudios no han demostrado esa asociacin(61). Por otro lado, diversos estudios epidemiolgicos sugieren que los AINEs pueden tener un efecto protector contra la enfermedad de Alzheimer. Estudios postmortem de cerebro de pacientes que haban tenido esta enfermedad mostraron incremento en la expresin de COX-2. No est claro cmo actan las prostaglandinas en la gnesis de la enfermedad, pero estudios con inhibidores de la COX-2 estn en progreso(62).

Despus de haber pasado revista a algunos aspectos relaciona-dos con la accin de los coxibs en el organismo, y teniendo en mente la propuesta para la que fueron creados estos medica-mentos, es necesario responder algunas preguntas actuales re-lacionadas con el uso clnico de los mismos; por ejemplo son seguros los coxibs?, Cul es su lugar en la terapia antirreum-tica?, Son medicamentos protrombticos?, Resultan ser muy caros cuando se compara con los AINEs tradicionales?

Para responder a estas interrogantes es bueno basarse en la revisin que ha antecedido a este aparte y en recomendaciones especficas emanadas de la Sociedad Espaola de Reumatolo-ga en cuanto al uso de los coxibs(63, 64, 65).

En relacin con la primera pregunta, todos los estudios mues-tran que estos frmacos tienen una eficacia similar a los AINEs clsicos en lo concerniente a sus propiedades analgsicas-an-tiinflamatorias y un perfil de seguridad relevante en el aparato gastrointestinal. Estn indicados en el tratamiento del dolor y de la inflamacin, similar a las indicaciones de los AINEs clsicos. Debe evitarse el uso indiscriminado de estos frma-cos en todos los pacientes con artrosis y/o artritis, reservn-dolos como alternativa para aquellos pacientes que requieran un AINE y que adems tengan un mayor riesgo de desarrollar complicaciones graves gastrointestinales por el uso de AINEs, como lo son:

Pacientes con historia de lcera pptica o hemorragia gas-trointestinal.

Terapia concomitante con anticoagulantes. Terapia concomitante con corticosteroides orales. Edad superior a 65 aos, en particular si concurren otros

factores de riesgo.

Son protrombticos los coxibs?

En Agosto-2001 la revista JAMA public un artculo relacio-nado con el riesgo de eventos cardiovasculares asociados con los inhibidores selectivos de la COX-2(66). Este estudio fue un meta anlisis basados en el CLASS, VIGOR y otros dos ensa-yos ms pequeos y se mostr que la incidencia de infarto de miocardio era mayor en los pacientes tratados con coxibs que en el grupo placebo de otro meta anlisis basado en 4 ensa-yos de prevencin primaria con aspirina. Los autores propo-nen que la disminucin de la sntesis de PGI2, con capacidad antiagregante y vasodilatadora, secundaria a la inhibicin de la COX-2, sin inhibir al TXA2 (agregante plaquetario), puede afectar el equilibrio entre las prostaglandinas protrombticas y antitrombticas, aumentando la actividad protrombtica Es de hacer notar que este estudio de JAMA es una interpretacin cuantitativa de datos colaterales, procedentes de estudios que

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no fueron diseados con el fin de responder a esa pregunta especfica. Los pacientes que reciben coxibs y que estn a ries-go de eventos cardiovasculares trombticos, debern recibir cardioproteccin con aspirina u otros antiagregantes, lo cual no aplica para los que no estn a riesgo.

Son excesivamente caros los coxibs?

Si comparamos el costo de un coxib con el de un AINE tradi-cional, evidentemente que ser ms caro el coxib; sin embargo, la discusin debe centrarse en el uso del AINE ms un gas-troprotector (bloqueadores de los H2, prostaglandina sinttica, inhibidor de la bomba de protones), en cuyo caso la relacin costo/beneficio se desplaza a favor de los coxibs en un subgru-po de enfermos.

Los coxibs constituyen un avance teraputico importante que deben evaluarse en el largo plazo para establecer su perfil de seguridad en el organismo y que no deben ser devaluados sin una evidencia cientfica contundenteBibliografa

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Luis Alberto HernndezRevista Archivos de Reumatologa Vol 12-N1-2004

Se publica con autorizacin de la Sociedad Venezolana de Reumatologa

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