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www.revmexneuroci.com / ISSN 1665-5044

Revista Mexicana de

NeurocienciaPublicación oficial de la Academia Mexicana de Neurología A.C.

Órgano Oficial de Difusión de la AMN

AcademiaMexicana deNeurología, A.C.

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Vol. 18, núm. 3 (mayo-junio de 2017)

Comité Editorial 2017

Editor: Dr. Ildefonso Rodríguez LeyvaCo-editor: Dra. Carolina León JimenezCo-editor: Dr. Antonio Arauz Góngora

Editores Internacionales

Dr. Jose BillerDr. Jose Merino Dr. Marc Patterson Dr. Jose Obeso Dr. Anthony Amato Dra. Farrah MateenDr. Eduardo TolosaDr. Andre Kanner

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Neurofisiología Dr. Bruno Estañol VidalNeurofisiología Dra. Adriana Martínez MayorgaNeurodegenerativas Dr. Paul Carrillo MoraDesmielinizantes Dra. Teresa Corona VazquezDesmielinizantes Dra. Silvia GarciaEpilepsia Dr. Francisco Rogel OrtizEstadística Dr. Hector Gerardo Hernández RodriguezHistoria de la Neurología Dr. Humberto Juárez JimenezHistoria de la Neurología Dra. Sandra Quiñones AguilarMovimientos anormales Dra. Mayela Rodríguez ViolanteNeuroepidemiología Dra. Rebeca Millán GuerreroCefalea Dra. Karina Vélez JiménezNeurogeriatría Dra. Ana Luisa Sosa Ortiz Neurogeriatría Dr. Alberto Mimenza AlvaradoNeurogenética Dra. Roxana Millán CepedaNeuroinfecciones Dr. Rubén Darío VargasNeuroinfecciones Dr. Alfredo Ponce de LeónNeurointensivismo Dr. Carlos Gabriel Ascanio RodríguezNeuromuscular Dr. Luis Ángel Ruano CalderónNeuro-oftalmología Dr. Bruno Estañol VidalNeurooncología Dra. Mónica Sierra del RioTerapia Endovascular Dr. Fernando Góngora RiveraTerapia Endovascular Dr. Jesús Higuera CallejaTrastorno del Sueño Dr. Sergio de Jesús Aguilar Castillo Trastorno del Sueño Dr. Leopoldo Rivera CastañoNeuropediatría Dr. Antonio Bravo OroNeuropediatría Dra. Beatriz Chávez

Editores por área

Contenidos ContentsCONTRIBUCIONES ORIGINALES• La administración sub-crónica de hierba de

San Juan revierte las conductas de ansiedad y depresión inducidas por dos protocolos distintos de estrés crónico

• Estandarización de la prueba de marcha de seis minutos en niños mexicanos sanos

• Topografía de Lesiones Cerebrales Tratadas con Cirugía Estereotáctica mediante Gamma Knife en un Centro de Referencia

• Situación actual de los factores de riesgo para el complejo teniosis / cisticercosis en México

REVISIONES • La técnica de Klingler para la visualización

del hipotálamo: a 42 años de su descripción original en México

• Importancia del cinc en el sistema nervioso: La Ataxia Espinocerebelosa Tipo 2 como modelo

• Efectos del enriquecimiento ambiental dependiente de la edad sobre el comportamiento, funciones cognitivas y neuroquímica

REPORTES DE CASO• Encefalopatía asociada a distiroidismo con

anticuerpos antiperoxidasa positivos. Caso clínico y revisión de la literatura

• Encefalopatía posterior reversible recurrente: Reporte de caso

EDITORIAL• Carta editorial por Antonio Arauz

ORIGINAL CONTRIBUTIONS• Sub-chronic administration of St. John’s

wort reverses anxiety- and depressive-like behaviors induced by two different protocols of chronic stress

• Standardization of the six-minute walk test in healthy mexican children.

• Topography of Cerebral Lesions Treated with Stereotactic Surgery with Gamma Knife in a Reference Center

• Current situation of risk factors for taeniosis / cysticercosis complex in Mexico

REVIEWS• Klingler´s Technique for Visualization of the

Hypothalamus, 42 years after its original description in our country

• Importance of the zinc in the nervous system: Spinocerebellar Ataxia Type 2 as a model.

• Effects of age-dependent environmental enrichment on behavior, cognitive function and neurochemical features

CASE REPORTS• Encephalopathy associated to dysthyroidism

with positive peroxidase antibodies. Case report and literature review

• Posterior reversible encephalopathy syndrome: A case report

EDITORIAL• Editorial letter by Antonio Arauz

Neurofisiología Dr. Bruno Estañol VidalNeurofisiología Dra. Adriana Martínez MayorgaNeurodegenerativas Dr. Paul Carrillo MoraDesmielinizantes Dra. Teresa Corona VazquezDesmielinizantes Dra. Silvia GarciaEpilepsia Dr. Francisco Rogel OrtizEstadística Dr. Hector Gerardo Hernández RodriguezHistoria de la Neurología Dr. Humberto Juárez JimenezHistoria de la Neurología Dra. Sandra Quiñones AguilarMovimientos anormales Dra. Mayela Rodríguez ViolanteNeuroepidemiología Dra. Rebeca Millán GuerreroCefalea Dra. Karina Vélez JiménezNeurogeriatría Dra. Ana Luisa Sosa Ortiz Neurogeriatría Dr. Alberto Mimenza AlvaradoNeurogenética Dra. Roxana Millán CepedaNeuroinfecciones Dr. Rubén Darío VargasNeuroinfecciones Dr. Alfredo Ponce de LeónNeurointensivismo Dr. Carlos Gabriel Ascanio RodríguezNeuromuscular Dr. Luis Ángel Ruano CalderónNeuro-oftalmología Dr. Bruno Estañol VidalNeurooncología Dra. Mónica Sierra del RioTerapia Endovascular Dr. Fernando Góngora RiveraTerapia Endovascular Dr. Jesús Higuera CallejaTrastorno del Sueño Dr. Sergio de Jesús Aguilar Castillo Trastorno del Sueño Dr. Leopoldo Rivera CastañoNeuropediatría Dr. Antonio Bravo OroNeuropediatría Dra. Beatriz Chávez

Revista Mexicana de Neurociencia Mayo-Junio, 2017; 18(3):2-10

Contribución originalSt. John’s wort reverses anxiety- and depressive-like behaviors

2

La administración sub-crónica de hierba de San Juan revierte las conductas de ansiedad y depresión inducidas por dos protocolos distintos de estrés crónico.

Sub-chronic administration of St. John’s wort reverses anxiety- and depressive-like behaviors induced by two different protocols of chronic stress.

Contribución original

Mijail Rojas-Carvajal1*, Jaime Fornaguera1, 4, Sandra Badilla2, Juan C. Brenes1,3 and María F. Calvo2

Abstract

Introduction. St. John’s wort (Hypericum perforatum, HP) is one of the most used herbal medicines. Here we investigated the putative antidepressive- and anxiolytic-like effects of HP, by using a well-validated rat model of anxiety and depression based on chronic stress.

Methods. To this purpose, subjects were either immobilized (INM) or randomly exposed to different stressors (chronic unpredictable stress: CUS) during 30 days. Forty-eight hours after the last stress session, subjects of each stress condition were randomly assigned to the HP (100 mg/kg), diazepam (5 mg/kg) or saline groups. Immediately after a baseline measure and during 10 consecutive days, drugs were intragastrically administrated. During this period, four open-field and elevated plus-maze tests were carried out every other day.

Results. CUS and INM stress were found to induce an anxiety- and depressive-like phenotype in both tests, whereas HP and diazepam progressively restored this stress-dependent phenotype. HP potency was almost equivalent to that of the diazepam. However, diazepam peaked slightly sooner and remained unaltered throughout the testing days, whereas HP peaked gradually and required more administrations to reach diazepam levels.

Conclusion. HP seems to be a promising alternative treatment for anxiety and mood disorders that may have wider safe-dosing ranges and fewer side-effects than benzodiazepines.

1Centro de Investigación en Neurociencias; 2Instituto de Investigaciones Farmacéuticas; 3Instituto de Investigaciones Psicológicas; 4Departamento de Bioquímica, Escuela de Medicina; Universidad de Costa Rica, Montes de Oca, San José, Costa Rica.

Keywordsherbal medicine; stress; anxiety; depression; benzodiazepines.



3

Correspondencia: Lic. Mijail Rojas-Carvajal. Centro de Investigación en Neurociencias, Ciudad Universitaria Rodrigo Facio Brenes, San Pedro de Montes de Oca, San José, Costa Rica, Universidad de Costa Rica, ZIP: 11501-2060.Tel: +506 2511 8250.Correo electrónico: [email protected]/[email protected].

Resumen

Introducción. La hierba de San Juan (Hypericum perforatum, HP) es una de las plantas medicinales más utilizadas. Por ello, se ha investigado su efecto antidepresivo y ansiolítico a través de un modelo ampliamente validado de depresión y ansiedad en ratas basado en el estrés crónico.

Métodos. Con ese fin, los sujetos fueron inmovilizados (INM), o bien, expuestos de forma aleatoria a diferentes estresores (estrés crónico impredecible: CUS) durante 30 días. Cuarenta y ocho horas después de la última sesión de estrés, los sujetos de cada condición fueron aleatoriamente asignados a los grupos de HP (100 mg/kg), diazepam (5 mg/kg) o salina. Las drogas fueron administradas de forma intragástrica inmediatamente después de una medición de línea base y durante 10 días consecutivos. Durante este periodo, se ejecutaron cuatro sesiones de evaluación de la prueba del campo abierto y del laberinto elevado en cruz con 24 hrs. de separación entre cada sesión.

Resultados. Se encontró que el INM y CUS indujo un fenotipo depresivo y ansioso en ambas pruebas, en donde el HP y el diazepam redujeron este fenotipo inducido por el estrés. La potencia del HP fue casi equivalente a la del diazepam. Sin embargo, los efectos del diazepam se observaron más temprano y se mantuvieron sin cambios a lo largo de las evaluaciones, mientras que los efectos del HP aparecieron progresivamente y requirieron de más administraciones para igualar los niveles del diazepam.

Conclusiones. El HP muestra ser una alternativa promisoria para el tratamiento de la ansiedad y los desórdenes del estado de ánimo, ya que posee rangos más amplios de dosis seguras y menores efectos secundarios en comparación con las benzodiacepinas.

Palabras clavehierbas medicinales; estrés; ansiedad; depresión; benzodiacepinas.



4

IntroductionAnxiety disorders (AD) have a global prevalence of 7.3%1, and constitute the most common mental health illness in the U.S.2 Although several therapeutic approaches have proved effectiveness to treat AD, an important percentage of patients will not respond to traditional pharmacological therapies.3 Since the neural basis of anxiety and depression are linked to different neurotransmitter systems, the development of experimental drugs with different brain targets is highly encouraged.4

In the field of drug development research, is also desirable to find affordable, clinically effective molecules with minor side effects. To accomplish such endeavor, the investigation of herbal extracts have become a promising avenue for alternative treatments.4 One of the most used herbal medicines is the St. John’s wort (Hypericum perforatum, HP). HP is a multi-target extract that is thought to exert antidepressant- and anxiolytic-like actions by blocking the mono-amine oxidase and stimulating the type-A gama-aminobutyric acid (GABA) receptor, respectively.5 Even though some evidence about the mechanism of action of HP has recently accumulated, more preclinical research is needed to clearly address the behavioral effects of this extract in well-validated animal models of anxiety and depression.

With the aim to explore the anti-depressive and anxiolytic effects of HP, we used two rat models of chronic predictable6-7 (restrain by immobilization, INM) and unpredictable stress (CUS)8 in order to induce anxiety- and depressive-like behaviors. Then, we treated the chronic stressed animals with HP or the gold-standard anxiolytic, diazepam (DZ), and tested them in the open-field test (OF) and the elevated plus maze (EPM). Rodents display complex behavioral patterns when confronted to uncertain threats as the OF and EPM. This repertoire is referred to as risk-assessment and plays a major role in defensiveness.9 Increases in risk-assessment responses are considered to be as anxiety-like behavior.9 Accordingly, stress normally potentiated such behaviors, whereas anxiolytic drugs reduce them.10 In contrast, when

stress is maintained over long periods of time,11

the motivation to engage in exploratory activities drastically decreases. Such an effect is defined as a sort of depressive-like behavior.

It has been found that CUS-induced behavioral deficits in the EPM can be restored by chronic administrations of some antidepressants.13

Interestingly, DZ reverses not only anxiety- but also depressive-like behaviors induced by CUS.14 This effect can be attributed, in part, to the ability of DZ to modulate the monoaminergic transmission,15 in addition to its recognized activity as agonist of GABAA receptors. In our study, therefore, DZ was used as a positive control to compare the effects of HP. Since INM7, 16 and CUS8, 13 stress are well known to alter OF and EPM behavioral parameters, we expected that HP reverses stress-induced anxiety- and depressive-like phenotypes with similar potency as compared to DZ.

Materials and methods

Stress protocols. Forty two male Sprague-Dawley rats (200–220 g) were randomly assigned to three groups: non-stress (NS, n=6), CUS (n=18), and INM (n=18). CUS animals were daily exposed to one of the following stressors in an unpredictable, randomized order: cold chamber (4° C during 1 h), food deprivation (during 24 h), wet bedding (350 mL of water during 18 h), tilt cage (45° during 18 h), and inverted light cycle (during 24 h). INM animals were pressed down by means of a custom-designed press plate during 1h every other day (16 sessions). Rats remained in these conditions for 30 days and were kept undisturbed thereafter. All animals were group housed (3 per cage, 37.5 x 22 x 18 cm) and bedding was changed three times per week, with food and water provided ad libitum, except otherwise specified. Animals were maintained under a 12h light/dark cycle (lights on at 7 h) with a room temperature of 22–25°C and a relative



5

Results

humidity of 40–60%. All experimental procedures were done in accordance with the guidelines of the Costa Rican Ministry of Science and Technology for the Care and Use of Laboratory Animals and were approved by the Institutional Committee for Animal Care and Use of the University of Costa Rica.

Experimental design, drug treatments, and data analysis. Forty eight hours after the last stress session, six animals of each stress condition were randomly assigned to one of the following treatments: HP (100 mg/kg, Felicicaps, Total Natural®, San José, Costa Rica), DZ (5 mg/kg, Raven®, San José, Costa Rica) or saline (SS, 0.9%, 3.5 ml). OF behaviors were automatically measured during 10 min with an actophotometer (41.5 x 41.5 x 23.6 cm, Columbia Instruments, Ilinois, USA). Interruptions of low and high 16-photobeam frames allowed the detection of horizontal (locomotion) and vertical (rearing behavior) activity, respectively. The activity in the EPM was manually scored from videotapes during 5 min (OA: 50 x 10 x 1 cm; CA: 50 x 10 x 40 cm; 63 cm from the floor), and the following parameters were measured: permanence on the OA (OA%: percentage of time spent on the OA relative to the total time), entries to the CA (CAe: frequency of four-paws arm entries) head-dipping (HD: frequency of head-dips over the edges of the CA), and stretch-attend posture (SAP: frequency of body elongations, and head and forepaws extensions outside the CA). As a baseline (BL), all animals were tested -prior to drug administration- in an OF and several hours later in an EPM. Immediately after BL and during 15 consecutive days, drugs were intragastrically administrated. During this period, four OF and EPM tests (T) were carried out every 48 h.

To identify the effect of stress protocols, non-drug treated groups (i.e. NS, CUS and INM) were compared to each other and over the testing days with a mixed ANOVA model. Likewise, DZ, HP, and SS rats were also compared using a mixed ANOVA test to identify the effect of treatments on both stress protocols. Pairwise between-groups comparisons were adjusted with the Bonferroni correction. Sphericity was corrected with the Greenhouse-Geisser method when appropriate.

OF and EPM parameters were correlated (Pearson), both within and between tests, using the overall average of the four days evaluated. Data were expressed as means +SEM. Significance was defined as p



6

Drug effects. Since stressed rats from both CUS and IM groups were similarly affected by the drug treatments, such groups were pooled for further analyses. In the OF, HP and DZ treatments equal and consistently restored stress-induced reductions in locomotor activity on all testing days, so that groups no longer differed among each other (p>.05). As compared to both, BL levels and SS counterparts, HP and DZ treatments significant and gradually reduced rearing behavior (F

(8,132)=64.12, p



7

Discussion

The research on herbal extracts4 has become a favorable option for developing alternative medical treatments, which can be both clinically effective and affordable. The present study aimed to extent the evidence about the putative antidepressive- and anxiolytic-like effects of the herbal medicine HP, by using well-validated animal models of chronic stress in rats.

In our experiment, subjects were either immobilized (predictable stress, INM) or randomly exposed to different stressors (unpredictable stress, CUS) during 30 days. We found that INM and CUS stress inhibited exploratory behavior in the OF (locomotion) and EPM (CAe and HD) to a similar extent, as indicated by the positive associations found among behaviors of these tests. This effect

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EvaluationsBL T2T1 T3 T4

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Figure 2. Effects of Hypericum perforatum (HP), diazepam (DZ), and saline (SS) on open field (a–d) and elevated plus maze (e–l) tests. Notes: All subjects were exposed to chronic stress; see text for details. Groups – 12 rats

each. Between-groups significance: *p



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on exploratory behaviors has been traditionally interpreted as a depressive-like phenotype induced by chronic stress.8,10,11

Anxiogenic stimuli (e.g., wide, bright, and open environments) use to trigger risk-assessment behaviors, such as vertical exploration (rearing) and horizontal elongation of the body (SAP), which are displayed for monitoring areas where unspecific threats are likely to appear.9 In this regard, CUS and INM stress were found to increase risk-assessment behaviors in the OF and EPM, with rearing and SAP parameters being closely associated between them. In addition, anxiety- and depressive-like behaviors were consistently affected by chronic stress, with rats showing less exploratory activity also displaying more risk-assessment responses, in agreement with previous reports.7,8,13,16

Based on previous evidence12,16 we initially anticipated that the severity and predictability of INM would have potentiated depressive-like behaviors (i.e. inhibition of locomotor activity), whereas the mildness and unpredictability of CUS would have rather increased anxiety-like behaviors (i.e. increasing rearing and SAP).6,13 However, EPM and OF parameters appeared to be equally sensitive to chronic stress. CUS and INM groups, whose effects were almost identical, already differed from the control group at the first test and remained unaltered thereafter. Thus, it is very likely that an early ceiling effect prevented stress-induced behavioral changes to be further detected. Also, as CUS stress was daily administered, it could become predictable irrespective of the randomized order of the stressors, and therefore, CUS and INM effects eventually became alike.

Once established that both stress protocols increased anxiety and depressive-like behaviors, we then evaluated whether sub-chronic, oral administration of HP was able to reverse such behavioral effects. As a positive control, the anxiolytic drug DZ was used. We found that HP administration progressively restored stress-induced depressive- and anxiety-like behaviors, similarly as DZ did. However, DZ showed a slightly higher potency as indicated by the left-shifted curves

obtained for almost all behavioral parameters. Interestingly, both drug treatments restored the effects of chronic stress irrespective of the protocols used. Low doses of DZ have been found to restore depressive- and anxiety-like behaviors in a mouse model of severe stress.17

However, a previous study using chronic INM (2 h for days) reported no effects of HP (350 mg/kg) on anxiety and depressive-like behaviors18, even though a dose 3.5-fold higher than the one we used, was administered. One factor that can account for these contradictory results is that stressed animals did not differ from controls, and therefore, there were no behavioral deficits to be further reversed by HP. Since only a trend on EMP and no effects on OF were found there,18 longer periods of administration, instead of higher doses, seemed to be required. In this regard, extremely high doses of HP (from 9.3- to 27.8-fold higher than the one we used) administered to non-stressed rats led again to inconsistent results.19 There, HP increased overall OF activity, but reduced anxiogenic responses in the dark-light box test.19 In contrast, a low dose of HP (the same one we used) but given to stressed subjects (INM), was enough to reverse stress-induced hypolocomotion and anxiety-like behaviors in the OF and the mirror-chamber test, respectively.20 The fact that this effect was observed even though mice were only acutely stressed (6 h), highlights the importance of employing stress pretreatments and low HP doses to achieve more valid results.

In human studies HP has been found to be as effective as classical anxiolytics and antidepressants,21-23 but without the typical side effects of these drugs (e.g. memory problem, drowsiness, dizziness, irritability).24 Most of the preclinical studies here discussed lacked of positive controls (e.g. groups treated with DZ) to estimate the relative potency of HP.18-20 Contrary to our current investigation, many studies do not include well-validated animal models of depression and anxiety in which construct and predictive validity of experimental treatments can be properly judged.18- 20



9

Conclusion

Based on our preclinical findings, HP seems to be a promising alternative treatment for anxiety and mood disorders that may have wider safe-dosing ranges, without the side effects associated with benzodiazepines. The results here presented, however, must be taken cautiously, as more studies including different doses and biobehavioral parameters should be carried out before translational interpretations could be made. Considering the clinical implications of developing new alternative treatments for anxiety and affective disorders, further research on this topic is warranted.

Conflict of interestThere is no relevant conflict of interest to declare for the purposes of this work.

Financial sourcesThis research was partially supported by the projects 837-B5-185 and 723-B4-192, Vice-Rectory of Research, University of Costa Rica.



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References


Contribución originalPrueba de la marcha de seis minutos en niños mexicanos.

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Estandarización de la prueba de marcha de seis minutos en niños mexicanos sanos.

Standardization of the six-minute walk test in healthy mexican children.


Gabriela Blanco Hernández,a

Héctor Gerardo Hernández Rodríguez,b Carmen Esmer,c Silvana Castro Grespan,d Erik Núñez Becerrad y Antonio Bravo Orod,*.

a Departamento de Neuropediatría. Centro de Rehabilitación Infantil Teletón Hidalgo, Blv. Fomento Minero No. 105, Colonia Venta Prieta, CP: 42080, Pachuca, Hidalgo, México.b Departamento de Salud Pública. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de San Luís Potosí. Av. Venustiano Carranza No. 2405, Colonia Los Filtros, CP: 78210. San Luís Potosí, S.L.P, Méxicoc Departamento de Neurogenética. Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto, Av. Venustiano Carranza No. 2395, Zona Universitaria, CP: 78290, San Luís Potosí, S.L.P, México.d Departamento de Neuropediatría. Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto, Av. Venustiano Carranza No. 2395, Zona Universitaria, CP: 78290, San Luís Potosí, S.L.P, México.* Autor para correspondencia:Antonio Bravo OroHospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto”.

Resumen

Objetivo. La prueba de la marcha de seis minutos se utiliza para evaluar el estado funcional de pacientes con enfermedades cardiopulmonares y neuromusculares.Obtener la distancia recorrida en metros durante 6 minutos y calcular los percentiles para individuos sanos de 5 a 14 años de edad. Durante la prueba se evaluó el impacto sobre la frecuencia cardiaca, tensión arterial y saturación parcial de oxígeno.

Métodos. La prueba se realizó de acuerdo a los lineamientos de la ATS, se incluyeron 370 individuos, 163 mujeres y 207 varones. Previo a la prueba se registró la edad, peso y el índice de masa corporal. Se midió la distancia recorrida en metros y se registro la frecuencia cardiaca, tensión arterial y saturación parcial de oxígeno antes y después de la prueba. Se formaron grupos etarios, el grupo 1: 5-6 años 11 meses, grupo 2: 7-9 años 11 meses, grupo 3: 10-12 años 11 meses y el grupo 4: 13-14 años 11 meses.

Resultados. El promedio de la distancia recorrida fue de 545.68m (±120.55) con un mínimo de 335 metros y un máximo de 760 metros. Se demostró que la edad, talla y peso son los principales predictores de la distancia recorrida y que las constantes vitales se modificaron mínimamente durante la prueba.

Conclusiones. La prueba de la marcha de seis minutos es segura, fácil y útil como medida comparativa en la evaluación de niños y adolescentes sanos y en el seguimiento de pacientes con enfermedades cardiorrespiratorias y neuromusculares.

Palabras clavePrueba de marcha de 6 minutos; Valores de referencia; Ejercicio. Distancia recorrida; Niños sanos; México.



12

Abstract

Objective. The six-minute walk test has been used to assess the functional status of patients with cardiopulmonary and neuromuscular diseases. To obtain the distance in meters for the six-minute walk test and calculate the percentiles for healthy children aged 5-14 years. Also, the impact on heart rate, blood pressure and oxygen saturation was evaluated.

Methods. The test was conducted according to the guidelines of the ATS. 370 children, 163 women and 207 men were included. Prior to the test the age, weight and body mass index was recorded. The distance was measured in meters and heart rate; blood pressure and oxygen saturation was recorded before and after the test. Age groups were formed, group 1: 5-6 years 11 months, group 2: 7-9 years 11 months, group 3: 10-12 years 11 months and group 4: 13-14 years 11 months.

Results. The mean walking distance was 545.68 m (±120.55 m) with a minimum of 335 m and a maximum of 760 m. We found that age, height, and weight significantly predicts the walking distance, and it was demonstrated that vital signs are changed minimally during testing.

Conclusions. The present form of the six-minute walk distance test is safe, easy, feasible and useful as a comparative measure in the evaluation of healthy children and adolescents and in monitoring patients with cardiorespiratory and neuromuscular diseases.Keywords. Six-minute walking distance test; Reference value; Exercise; Walked distance; Healthy children; Mexico.

Correspondencia: Antonio Bravo OroHospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto”.Av. Venustiano Carranza No. 2395, Zona Universitaria.CP: 78290, San Luís Potosí, S.L.P, México.Teléfono: + 52 (444) 8-11-25-97Fax: + 52 (444) 8-13-56-20Correo electrónico: [email protected]

KeywordsSix-minute walking distance test; Reference value; Exercise; Walked distance; Healthy children; Mexico.



13

IntroducciónLa prueba de la marcha de seis minutos (PM6) es una herramienta originalmente diseñada para determinar la tolerancia al ejercicio en adultos. Surge como respuesta a la necesidad de evaluar el daño funcional que producen ciertas enfermedades cardiopulmonares y neuromusculares a través de la capacidad para caminar del paciente. Tiene su antecedente en el test de caminata de 12 minutos aplicado por primera vez en 1968 en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.1-4

En el 2002, la Sociedad Americana de Tórax (ATS) publicó las recomendaciones que describen el propósito, indicaciones, limitaciones, contraindicaciones y los aspectos técnicos en cuanto a equipo requerido, preparación del paciente y dimensiones del escenario. La prueba consiste en medir la distancia recorrida (DR) durante 6 minutos y cuantificar los cambios en la Frecuencia Cardiaca (FC), Tensión Arterial (TA), saturación parcial de oxígeno (SpO2) y la presencia de fatiga y disnea antes y después de la caminata.5

La PM6 es un método objetivo para evaluar la progresión de enfermedades neuromusculares, un excelente predictor de morbilidad y mortalidad y la respuesta a intervenciones. Es muy utilizada por su bajo costo y la facilidad en su aplicación ya que no requiere de conocimientos especiales ni de tecnología sofisticada. Por sus características de tiempo e intensidad, se considera una prueba submáxima que utiliza vías metabólicas principalmente aeróbicas, por lo tanto la convierte en un buen indicador de la tolerancia al ejercicio, ya que provoca un stress fisiológico en los sistemas cardiorrespiratorios y muscular en condiciones de demanda aeróbica.6

Se han realizado varias validaciones en niños sanos y con patologías cardiopulmonares, como fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca y en enfermedades neuromusculares en diferentes países.7-11 En los últimos años en México, la prueba se utiliza primordialmente en la evaluación de

individuos con enfermedades genéticas sometidos a tratamientos como la terapia de reemplazo enzimático en los desórdenes lisosomales o como el uso de esteroides en los pacientes con distrofia muscular de Duchenne.12,13 Esto obliga a contar con valores de referencia propios que puedan ser utilizados como una medida objetiva para evaluar la respuesta a intervenciones terapéuticas.

El objetivo de este trabajo fue obtener los valores de la distancia recorrida en metros y calcular los percentiles que puedan ser usados como referencia para individuos de 5 a 14 años de edad sanos en la ciudad de San Luis Potosí, México, que se encuentra a 1,860 metros sobre el nivel del mar. También se evaluó el impacto de la prueba sobre las constantes vitales como frecuencia cardiaca, tensión arterial y saturación parcial de oxígeno.

Métodos

Los participantes se seleccionaron entre los alumnos de dos escuelas privadas, a quienes se les realizó examen físico y se descartó historia de enfermedades crónicas y cardiopulmonares por interrogatorio a los padres. La PM6 se realizó con base en los lineamientos técnicos sugeridos por la ATS,5 y lo publicado por Gochicoa R en 1993.14 El estudio se efectúo previo consentimiento firmado por el padre o tutor y con la aprobación del comité de ética del Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto”. Se incluyeron individuos de ambos sexos que realizaran entre 3 y 5 horas de actividad física semanales, de 5 a 14 años de edad cursando algún nivel de educación primaria o secundaria. Se consideró a los niños con peso y talla dentro de los percentiles normales para la edad (OMS), sanos, clase I de acuerdo a la clasificación funcional pediátrica de la hipertensión pulmonar para niños de 5 a 16 años.15

Los individuos permanecieron sentados durante diez minutos en los que se registró la edad en años, se obtuvo la FC en Latidos por Minuto (LPM), TA



14

Análisis estadístico

Resultadosen mmHg con esfigmomanómetro calibrado HERGOM® y la SpO2 con un oxímetro MEDEA® modelo CMS50QA. Se les explicó que debían recorrer la mayor distancia posible caminando rápidamente sin correr. También, se les indicó que deberían ir y volver tantas veces como pudieran con una trayectoria lo más recta posible, pudiendo disminuir la velocidad o detenerse si lo consideraban necesario y reanudar la prueba si se autorizaba por el evaluador, debían estar concentrados y evitar hablar durante la prueba. Posteriormente, se obtuvo el peso utilizando una báscula METRO® calibrada, la talla en posición de pie con un estadímetro de pared SECA® y se calculó el índice de masa corporal (IMC) (kg/m2).

La caminata se realizó en un espacio abierto con superficie de cemento, plana, dura, con una longitud de 30 metros en línea recta señalizada con cinta brillante en toda su trayectoria y con marcas cada 3 metros. En los extremos se colocaron conos reflectantes a 0.5 m de la línea final, para que pudieran dar vuelta. La prueba fue aplicada y supervisada por personal médico, que recibió instrucción teórica y práctica. Al finalizar los seis minutos, se les preguntó síntomas de fatiga percibidos, se midió FC, TA y SpO2 y se dio por finalizada la prueba.

Para el análisis estadístico se utilizó Excel 2010, los resultados se expresan en media aritmética y como medida de dispersión se calculó desviación estándar (DE). Se calcularon promedio, mínimo, máximo, varianza y se aplicó la prueba de t-de Student (pareada) para comparación de variaciones en la FC, tensión arterial sistólica (TAS), tensión arterial diastólica (TAD), tensión arterial media (TAM) y SpO2 antes y después de la prueba. Para la DR se calcularon los percentiles del 2.5 al 97.5 por grupos de edad y género.

Se incluyeron 433 niños, 163 mujeres y 207 varones, todos lograron concluir la PM6 sin complicaciones. Se excluyeron 63 niños con IMC en percentiles por debajo de 3 o por arriba de 97 para edad y sexo.

Se analizaron los promedios de la DR de acuerdo a la edad y se decidió formar grupos etarios con intervalos de 2 o 3 años, para tener los resultados en formato similar al de otras publicaciones.16-18

En el grupo 1 se incluyeron 73 individuos de 5 a 6 años con 11 meses, en el grupo 2 fueron 115 individuos de 7 a 9 años con 11 meses, el grupo 3 con 118 individuos de 10 a 12 años 11 meses, y el grupo 4 con 64 adolescentes de 13 años a 14 años 11 meses. La cantidad de hombres y mujeres por grupo etario no mostró diferencias estadísticamente significativas. Las medidas antropométricas de los individuos se muestran en la Tabla 1, se comparó el peso, talla e IMC según los grupos etarios sin encontrar diferencias estadísticamente significativas al comparar hombres y mujeres.

El promedio de la DR fue de 545.68m con desviación estándar de 120.55m con un mínimo de 335m y un máximo de 760m. Los promedios de la DR por grupo etario y por género se muestran en la Figura 1, no se encontró diferencia de acuerdo al género.

En la Figura 2 se muestran los percentiles de la DR por grupo de edad, se calculó la varianza entre grupos encontrando un incremento progresivo y significativo de la DR de acuerdo a la edad sin diferencia de acuerdo al género.

En la Tabla 2 se muestra el análisis de la DR por minuto en cada uno de los subgrupos etarios de la DR por minuto. En la Tabla 3 se muestran los promedios y un análisis por género (Tabla 3A) de la FC, SpO2, TAS, TAD y TAM basal y después de la prueba de la muestra general.



15

Grupo (n)

I (73)

II (115)

III (118)

IV (64)

TOTAL (370)

PESO (kg)

21.3 (±2.6)

26.9 (±5.7)

39.6 (±6.3)

51.0 (±6.9)

33.9 (±11.9)

TALLA (cm)

115.4(±4.7)

126.9(±7.0)

143.4(±7.8)

155.4(±8.0)

134.8(±15.4)

IMC (m2)

16.0 (±1.7)

16.0 (±2.1)

19.2 (±2.6)

21.0 (±1.7)

18.04 (±2.9)

Tabla 1. Características antropométricas de la población total de estudio por grupo de edad.

Tabla 2. Promedio de distancia recorrida por minuto.

Tabla 3. Promedios y desviación estándar por grupos etarios de frecuencia cardiaca, tensión arterial media y saturación parcial de oxígeno.

*Los valores se presentan como promedio y entre paréntesis desviación estándar.

Entre paréntesis desviación estándar.

§ comparados con t pareada sin encontrar diferencia estadística (no se muestran los datos).FC: frecuencia cardiaca, TAM: tensión arterial media y Sp02: saturación parcial de oxígeno.

1 min

2 min

3 min

4 min

5 min

6 min

Grupo Completo88.17

(±21.27)

86.92

(±23.45)

89.21

(±27.55)

91.43

(±29.67)

90.47

(±25.84)

99.48

(±32.15)

Grupo I

69.16

(±11.06)

67.42

(±12.43)

72.47

(±22.81)

63.37

(±22.62)

71.83

(±16.10)

75.92

(±21.57)

Grupo II

72.90

(±10.21)

73.67

(±12.56)

68.90

(±20.12)

78.40

(±23.92)

73.51

(±16.13)

84.25

(±23.27)

Grupo III

103.07

(±13.97)

102.87

(±19.84)

105.98

(±11.54)

111.45

(±20.56)

107.60

(±17.89)

113.96

(±25.57)

Grupo IV

108.77

(±11.32)

105.42

(±18.74)

112.90

(±21.26)

111.40

(±19.65)

110.14

(±25.98)

127.03

(±32.69)

FC (lpm)§Basal Post

TAM(mmHg)§Basal Post

SpO2 (%)§Basal Post

Grupo

I

II

III

IV

94.99

(±12.09)

90.99

(±11.79)

93.03

(±15.00)

84.55

(±12.57)

68.58

(±5.58)

73.50

(±5.78)

76.95

(±7.69)

85.10

(±6.05)

95.78

(±1.84)

96.73

(±2.01)

95.28

(±1.98)

96.28

(±1.87)

95.22

(±1.86)

95.80

(±1.91)

95.24

(±2.20)

94.22

(±2.11)

69.61

(±6.16)

74.10

(±7.02)

84.48

(±6.69)

91.45

(±7.26)

106.79

(±16.12)

99.82

(±12.51)

111.22

(±19.24)

116.17

(±14.87)



16

DiscusiónLa PM6 es una herramienta clínica que permite obtener información del estado físico tanto en personas sanas como en pacientes con diferentes patologías pulmonares y neurológicas en los que su limitación funcional se refleja directamente en la distancia recorrida. Estudios previos han demostrado que la prueba es reproducible y segura para niños sanos y que puede utilizarse en diferentes estados patológicos para evaluar el estado funcional, la progresión de enfermedades neurodegenerativas y la respuesta a las intervenciones.16,17,20

En los niños, los factores que pueden determinar la cantidad de metros recorridos son diversos, entre ellos la edad, el sexo, el peso, la talla y la motivación durante la prueba.16,17,21 En nuestro estudio encontramos que el principal predictor de la distancia recorrida es la edad (Tabla 4), por cada año se recorren en promedio 36.69m más, explicando el 71% de la variabilidad de la DR. Al comparar nuestros resultados (Tabla 5) con otros realizados en población pediátrica, se observa que la menor DR se obtuvo en el estudio realizado por Lammers et al.16 que incluyó niños

de 4 años en adelante; Geiger et al.17 incluyeron niños de 3 años aunque se les permitió correr y caminar durante la prueba. Diferentes autores han documentado dificultad para concluir la prueba en niños menores de 4 años; en nuestra serie observamos que los niños a partir de los 5 años lograron seguir instrucciones y finalizarla sin incidentes evidenciando la suficiente madurez neurológica para realizar la prueba de principio a fin sin dificultad. También se observó que el desempeño en la PM6 es significativamente mejor a partir de los 10 años de edad (Fig. 2), el promedio de DR en éste fue de 655.54m muy similar a lo ya publicado en adultos sanos mexicanos (605m).22 Concluimos que en este tipo de prueba la maduración y habilidades neuromusculoesqueléticas se alcanzan por completo alrededor de esta edad probablemente antes del inicio de la pubertad.

Es cuestión debatible si es la talla o la edad el principal predictor del desempeño durante la prueba, nosotros observamos que después de la edad, es la talla un factor que modifica la DR (Tabla 2). Se observó que por cada centímetro de talla que

La diferencia en el incremento de la FC comparada con t de Student (p=0.00001)FC: frecuencia cardiaca, TAS: tensión arterial sistólica, TAD: tensión arterial diastólica, TAM: tensión arterial media, SpO2: saturación parcial de oxígeno.

Femeninos (n= 163)Basal Final

FC

TAS

TAD

TAM

Sp02

90.5

(±13.55)

99.6

(±11.26)

64.0

(±7.80)

75.8

(±8.11)

96.0

(±2.18)

112.1

(±18.38)

104.9

(±14.44)

68.1

(±9.37)

80.4

(±10.34)

95.0

(±2.14)

Masculinos (n= 207)Basal Final91.9

(±13.52)

99.4

(±11.79)

63.5

(±8.06)

75.5

(±8.49)

96.0

(±2.18)

104.2

(±15.21)

102.5

(±14.84)

67.0

(±9.23)

78.9

(±10.35)

95.4

(±2.06)

Tabla 3A. Promedios y desviación estándar por género de la FC, TAS, TAD, TAM y SpO2 basal y después de la prueba.



17

se incrementa se recorren en promedio 6.23m de tal manera que el 63% de la variabilidad de la DR se explica por la talla. Li et al.20 utilizaron la talla para la construcción de las curvas de referencia estándar, ya que entre todos los factores antropométricos fue el más discriminativo. Se piensa que la talla pudiera ser un mejor parámetro cuando se trata de obtener valores de estandarización para utilizarlas en poblaciones diferentes ya que la talla varía dependiendo del origen racial.

En adultos se menciona que el peso es uno de los mayores determinantes del desempeño en la prueba de marcha.22 En los niños con normopeso aunque con variaciones dentro de la normalidad se observó que el peso también influye sobre la distancia recorrida aunque en menor magnitud que la talla y la edad; por cada kilogramo de peso se recorren en promedio 7.78m más, explicando el 59% de la variabilidad.

El efecto del género destaca en varios de los estudios, se piensa que a mayor masa muscular se podría tener la capacidad de alcanzar niveles más altos de actividad física, sin poder desprenderlo del efecto de la talla, por lo que los hombres que tienden a ser más altos y con mayor masa muscular en algunos estudios muestran más DR que las mujeres.20,21 Nuestra cohorte de sujetos sanos no mostró diferencias significativas (p=0.07) en la DR, los hombres obtuvieron un promedio de 535.5m y las mujeres 558.7m. Esta discreta diferencia a

favor de las mujeres se hace significativa (p=0.03) en el grupo de edad de 10 a 14 años sin que la consideremos clínicamente relevante; las mujeres en este grupo etario recorrieron en promedio 664.1m y los hombres 647.7m. Varios estudios han intentado evaluar el efecto de la pubertad, nosotros observamos una diferencia sustancial en el desempeño de los niños mayores de 10 años comparados con los menores de 10 años.18,21 Umbrales absolutos alrededor de



18

El análisis de la DR minuto a minuto permite concluir que los valores promedio no se modifican sustancialmente a lo largo de la prueba (Tabla 2). Se ha propuesto que podría disminuirse el tiempo de evaluación de 6 a 3 minutos18 y nuestros resultados podrían respaldar esta propuesta que facilitaría aún más su aplicación, sobretodo en pacientes con estado muy deteriorado como en la Distrofia Muscular de Duchenne.

Un interés adicional fue abordar el impacto en la frecuencia cardiaca, la presión arterial y la saturación parcial de oxígeno. La diferencia de la frecuencia cardíaca antes y después de la prueba representa los niveles de esfuerzo realizado durante la misma. El promedio de FC basal fue de 91.32 lpm y posterior al ejercicio fue de 107.66 lpm con un incremento promedio del 16.34 lpm, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas por grupo etario. Encontramos un aumento significativo en la FC después de la prueba en las niñas en comparación con los varones (tabla 3A). Es posible que el acondicionamiento físico previo de los varones influya para que muestren menos elevación en la FC al final de la prueba. Con

el ejercicio la TAM aumentó ligeramente (media 3.89 mmHg), en la TAS fue de 4.11 mmHg y en la TAD de 3.78 mmHg sin demostrar diferencias entre género o edad. Los individuos empezaron la prueba con una Sp02 promedio de 96% y posterior de 95.23% con una diferencia de -0.77%. En general estos parámetros tuvieron poca influencia en determinar el desempeño de la prueba (tabla 3), pero los hallazgos confirman que la prueba en niños sanos no modifica sustancialmente las constantes vitales.

Algunas autores realizan la prueba en dos ocasiones en el mismo individuo como parte de la estandarización;18 los resultados de la primera evaluación siempre serán mejor reflejo de lo que puede ocurrir en las condiciones reales en las que se buscaría aplicar las mediciones. En uno de los estudios se implementó una rueda de medición, dando “una tarea” a los niños como un factor de motivación intrínseca no influenciada por el instructor, los autores consideraron que la rueda de medición resultó muy útil para enfocar la concentración de los niños en la prueba,16 aunque esta medida no está contemplada dentro de las recomendaciones de la ATS.

* Altura sobre el nivel del mar

Tabla 5. Comparación de DR obtenida en PM6 en nuestra investigación con otros estudios en el mundo

Estudio

Lammers, et al 16

Geiger, et al 17

Li, et al 20

Priesnitz, et al 21

Goemans, et al 17

Pacheco, et al 24

Ulrich, et al 25

Tonklang, et al 27

Saad, et al 19

D´silva, et al 28

Klepper, et al 29

Gatica, et al 30

Nuestro Estudio

País, (ciudad)

Inglaterra (Londres)

Austria (Innsbruck)

China (Hong Kong)

Brasil (Sao Paulo)

Bélgica (Leuven)

México (Cd. México)

Suecia(Zurich)

Tailandia (Songkhla)

Tunez (Sousse)

India (Mangalore)

E.U.A (Nueva York)

Chile (Santiago)

México (San Luis Potosí)

DR promedio(DS)470 (±59)

624 (±74)

664 (±65)

579 (±68)

555 (±93)

501 (±67)

618 (±79)

677 (±62)

700 (±73)

608 (±166)

518 (±73)

610 (±57)

545 (±120)

Altura *(metros)24

574

40

760

35

2250

817

15

10

10

10

520

1860

N

328

528

1445

188

90

166

496

739

200

400

100

192

370

Edad (años)4-11

3-18

7-16

6-12

5-12

6-12

5-17

9-12

6-12

7-12

7-11

6-14

5-15



19

800

700

600

500

400

300

200

100

0

Títu

lo d

el e

je

MUJERES n=163

HOMBRES n=207

409.1

427.9

GRUPO I(5-6 años)

GRUPO II(7-9 años)

GRUPO III(10-12 años)

GRUPO IV(13-14 años)

445

461.2

652.9

637.4

682.9

668.4

Figura 1. Distancia recorrida en promedio en la prueba de caminata de 6 minutos por grupo etario y género.

Pacheco et al.23 realizaron un estudio similar en la Ciudad de México, que se encuentra a una altura semejante a la de San Luis Potosí, su muestra consistió en 166 niños que acudían a una institución de salud. El promedio de la DR que ellos muestran es de 501.28m en una población cuyas variables antropométricas no diferían estadísticamente de lo que aquí presentamos. Nuestro estudio tiene la ventaja de incluir un mayor número de pacientes con un rango mas amplio de edad y realizar el estudio en escolares sanos de la población abierta. Sus conclusiones indican que la DR se incrementa con la edad y que las constantes vitales no se modifican significativamente antes y después de la prueba; las diferencias que reportamos por género ellos también las identificaron. Ellos sugieren modificar los incentivos verbales y probablemente sea necesario realizar un estudio que demuestre el beneficio de realizarlo.

Diferentes autores han publicado ecuaciones para predecir el desempeño de la prueba de caminata de 6 minutos en niños, todos ellos toman en cuenta a la estatura como el parámetro que determina mejor la cantidad de metros recorrida, seguida por la edad y la frecuencia cardiaca.17,19,20,25,26 No hay una recomendación internacional o consensada que permita seleccionar alguna de ellas para su uso en el contexto clínico; Gatica et al.30 en su estudio de estandarización de la prueba de marcha en niños chilenos muestra que los resultados tienen una correlación alta con las diferentes ecuaciones de predicción. Tampoco hay una postura sobre la mejor forma para interrogar la percepción del esfuerzo físico durante la prueba (sobre todo en menores de 11 años); la escala de Borg, la escala Borg modificada y la escala OMNI son algunas de las opciones para hacerlo.



20

Figura 2. Percentiles por grupo de edad.

800

750

700

650

600

550

500

450

400

350

300

P2.5

Distribución de Percentiles por grupo de edad

588.5

375340

375340

415383

455

400

489444.5

523

564.4572.7543.7

588.5641.25

610

680650

685.5

758.75720.125

564.5 564.5

5 a 6 7 a 9 10 a 12 13 a 14

P5 P25 P50 P75 P95 P97.5

715752.5

714.75



21

Conclusiones

La forma actual de la PM6 es fácil, realizable y útil como medida comparativa en la evaluación y el seguimiento de los niños y adolescentes con enfermedades cardiorrespiratorias y neuromusculares.

La distancia recorrida en la PM6 en niños está determinada por sus medidas antropométricas; contar con valores percentilares en niños normales resulta útil para utilizarlas como referencia y compararlas con el desempeño en condiciones de anormalidad.

La realización de la prueba podría ayudar a evaluar la progresión de las enfermedades, los efectos de las intervenciones médicas, o la necesidad de tratamiento adicional. Los valores de normalidad que describimos son utilizables para el grupo de edad de 5 a 14 años; representativa de la población de donde procede y de lo que podría ocurrir con cualquier niño cuyo peso y talla se encuentre dentro de los valores percentilares emitidos por la Organización Mundial de la Salud.

Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Fuentes de financiamientoNo se recibió ningún financiamiento para la realización del trabajo.



22

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Contribución originalRadiocirugía y topografía de lesiones cerebrales.

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Topografía de lesiones cerebrales tratadas con cirugía estereotáctica mediante Gamma Knife en un Centro de Referencia.

Topography of Cerebral Lesions Treated with Stereotactic Surgery with Gamma Knife in a Reference Center.


Amado Jiménez Ruiz1, Vinicio Toledo Buenrostro2.

1Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”2Hospital San Javier

Resumen

Introducción. La radiocirugía estereotáctica con Gamma Knife es un método no invasivo que utiliza 201 fuentes de cobalto-60 para dirigir radiación con precisión milimétrica a diversas lesiones cerebrales, sobre todo del tipo tumoral, mediante el uso de un marco que se ajusta al cráneo del paciente. La principal indicación son lesiones inaccesibles quirúrgicamente, lesiones recurrentes o recidivantes después de cirugía o por comorbilidades del paciente que contraindiquen un procedimiento más invasivo.

Objetivo. Conocer la localización anatómica de las lesiones tratadas por Gamma Knife en un periodo de 2 años usando un mapa topográfico con resonancia magnética de cráneo en secuencia T2.

Métodos. Estudio retrospectivo que incluyó 201 pacientes adultos (>18 años) de enero 2012 a diciembre del 2014, tratados con radiocirugía estereotáctica por diversos trastornos intracraneales, benignos y malignos. Los pacientes fueron seleccionados de acuerdo a los siguientes criterios: lesión única, diámetro lesión < 4 cm, escala de Karnofsky > 70, lesiones benignas o malignas con probabilidad de respuesta a la radiocirugía, irresecables quirúrgicamente, enfermedad recurrente o residual a manejo previo quirúrgico y pacientes no candidatos a cirugía por alguna contraindicación médica. Se revisó la imagen por resonancia magnética preoperatoria y se codificó un mapa topográfico mediante una resonancia de cráneo sin patología, ponderada en T2, usando círculos de colores para indicar la etiología y ubicación de la lesión. Todos los pacientes fueron tratados mediante radiocirugía estereotáctica; las dosis en Gy varían de acuerdo a la entidad tratada. El estudio se realizó en las instalaciones del Hospital San Javier, dentro del Centro de Radiocirugía Gamma Knife en la ciudad de Guadalajara, Jalisco.



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Abstract

Introduction. Stereotactic radiosurgery with Gamma Knife is a non-invasive method that uses 201 Cobalt-60 sources to deliver radiation with millimetric precision to a diverse array of cerebral lesions, especially neoplastic, with the use of a frame that adjusts to the skull of the patient. The principal indication is for lesions who are surgically inaccessible, recurrent or residual disease after surgery, or if there is a major contraindication for an invasive procedure.

Objective. To study the anatomical location with a topographic map using a T2 weighted magnetic resonance image of lesions treated with Gamma Knife during a two year period.

Methods. This was a retrospective, observational study that included 201 adult patients treated with Gamma Knife for diverse lesions from January 2012 to December 2014. Patients were selected using the following criteria: single lesion with likely response to radiosurgery, maximum lesion diameter of 4 cm, Karnofsky Performance Scale > 70, recurrent or residual disease and patients who were not candidates or had contraindications for surgery. The preoperative MRI was studied and coded on a topographic map using a cranial MRI using a T2 sequence using colored circles to indicate location and etiology of the lesion. The dose in Gy varied depending on the diagnosis. The study was performed at the Gamma Knife Unit in Hospital San Javier at Guadalajara, Jalisco.

Resultados. Se trataron un total de 201 pacientes con lesiones benignas y malignas intracraneales en la unidad de Radiocirugía Gamma Knife del Hospital San Javier en un periodo de dos años. La distribución general por sexo fue de 91 hombres (45%) y 110 mujeres (55%). Las entidades patológicas tratadas junto con su incidencia y localización anatómica se describen a continuación, siendo los cinco primeros lugares los siguientes: adenoma hipofisario/craneofaringioma n=39 (19%), meningioma n=32 (16%), malformación arteriovenosa n=26 (13%), cavernoma/hemangioblastoma 25 (12%), Schwanomma vestibular n= 19 (7%) y glioma n=18 (9%).

Conclusiones. La radiocirugía estereotáctica con Gamma Knife es un método no invasivo para el manejo de entidades intracraneales benignas y malignas, que abarcan diferentes localizaciones anatómicas. Este mapa topográfico ejemplifica una gran variedad de lesiones cerebrales y de base de cráneo, tanto superficiales o profundas, que son tratadas mediante de radiocirugía con Gamma Knife, por alguna de las indicaciones mencionadas.

Palabras claveGamma Knife, radiocirugía, cirugía estereotáctica, tumor



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Correspondencia: Amado Jiménez-RuizMedicina InternaHospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”Calle Coronel Calderón 777, El Retiro, C.P. 44280 Guadalajara, Jalisco.email: [email protected]: 3331287330

Vinicio Toledo-BuenrostroJefe del Departamento de Aceleración Lineal y Adjunto de RadiocirugíaHospital San Javieremail: [email protected]éfonos:+52 (33) 36 69 02 22Extensión 7100, 7102 y 7103

Results. A total of 201 patients were included, with both benign and malignant lesions, treated at the Gamma Knife Unit at Hospital San Javier in a two year period. 91 (45%) men were treated and 110 (55%) were women. The top 5 lesions treated were: pituitary adenoma/craniopharyngioma n=39 (19%), meningioma n=44 (20%), arteriovenous malformation n=26 (13%), cavernoma/hemangioblastoma 25 (12%), vestibular Schwanomma n= 19 (7%) and glioma n=18 (9%).

Conclusion. Stereotactic radiosurgery with Gamma Knife is a noninvasive method for the management of diverse benign and malignant intracranial lesions that include diverse superficial and anatomical locations. This map provides multiple examples of common superficial and deep brain and skull base lesions that are treated with Gamma Knife due to the indications discussed.

KeywordsGamma Knife, radiosurgery, stereotactic surgery, tumor



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IntroducciónLa cirugía estereotáctica se refiere a la administración focal y precisa de una sola dosis de radiación que ha sido utilizada para tratar diversos padecimientos intracraneales y de base de cráneo.1

El Gamma Knife (GK) fue inventado por el Dr. Lars Leksell en el Instituto Karolinska en Estocolmo, Suecia en 1967.2 Las primeras versiones contenían 201 fuentes de Cobalto-60, mientras que la versión actual (Perfexion) contiene 192.3 Para este estudio se aplica el modelo de 201 fuentes. Se utiliza un marco estereotáctico compatible con Resonancia Magnética (RM) para inmovilizar la cabeza del paciente y mediante un software tridimensional y con ayuda de un físico médico y de un radioterapeuta se planea la localización y dosis.

En general no se recomienda radiocirugía con GK cuando existen múltiples lesiones (excepto en caso de metástasis), con diámetro mayor a 4 cm o menos o lesiones muy cercanas a estructuras elocuentes tales como el aparato óptico, que tiene una tolerancia de 8 a 12 Gy.4-6

A continuación se describen algunas de las aplicaciones para el uso de GK:

Malformación arteriovenosa

Las Malformaciones Arteriovenosas (MAV) se pueden manejar por microcirugía, embolización endovascular o por radiocirugía. La microcirugía se considera de primera línea, pero se puede adyuvar con GK en enfermedad residual o utilizar en aquellos pacientes que no sean candidatos para microcirugía.7-8 La obliteración total de la MAV con GK depende del tamaño y la dosis de radiación utilizada. Una obliteración del 80% a 3 años ocurre en lesiones de menos de 3 cm mientras que baja a un 30-70% en lesiones más grandes.9-11

Neuralgia del trigémino

El tratamiento de la neuralgia del trigémino incluye

medicamentos, descompresión microvascular, rizotomía o rizolisis y GK. Cuando se emplea GK el objetivo es la raíz trigeminal proximal, con una dosis de 70-90 Gy para causar degeneración axonal y necrosis.12

Meningioma

Los meningiomas representan el 20% de los tumores intracraneales primarios y es la forma neoplásica benigna más común que afecta al sistema nervioso central. El tratamiento de primera línea es la resección quirúrgica total. Cuando hay recurrencia o la resección total no es posible, es recomendable la cirugía estereotáctica con GK. Las tasas de éxito reportadas con este último método son del 70-100%.13-15

Schwanomma vestibular

El Schwanomma vestibular (neurinoma del acústico) representa un tumor de nervio derivado de las células de Schwann que afecta la porción vestibular del octavo nervio craneal. El manejo incluye observación, microcirugía y radiocirugía. Comparada con la cirugía abierta, el uso de GK ha demostrado control tumoral similar pero con mejor preservación de la función del nervio, sobre todo cuando los tumores miden menos de 3 cm. Uno de los estudios más grandes a la fecha realizado por la Universidad de Pittsburgh incluyó 829 pacientes con Schwanomma tratados con GK, reportando un control tumoral del 97%.16-18

Tumores de región selar (adenoma hipofisario/craneofaringioma)

Los adenomas hipofisarios son tumores benignos que causan síntomas compresivos, por secreción hormonal o por destrucción de la glándula e hipopituitarismo. Los más comunes en la población general son los prolactinomas, seguidos de los no funcionantes. Después se incluyen los secretores de hormona de crecimiento (GH) con el desarrollo de acromegalia, de adrenocoticotropina (ACTH) con el desarrollo de Enfermedad de Cushing, y los más raros productores de tirotropina (TSH) que causan



28

Objetivo

Métodos

Conocer la localización anatómica y presentar un mapa topográfico de las lesiones tratadas por Gamma Knife en un periodo de 2 años mediante resonancia magnética de cráneo en secuencia de T2 en una cohorte de 201 pacientes.

Se consideraron todos los pacientes tratados por la Unidad de Gamma Knife de enero del 2012 a diciembre del 2014 en el Hospital San Javier que contaran con la imagen por resonancia magnética preoperatoria con interpretación por el Servicio de Neuroradiología para su estudio. En base a las imágenes preoperatorias se adjuntó la información a una resonancia magnética sin patología de acuerdo a la etiología y al final se fusionó en una sola imagen toda la información. Se utilizaron círculos de diferentes colores en referencia a los diversos padecimientos ejemplificados. Cuando existió más de una lesión en la misma localización se especificó con un número dentro del círculo.

hipertiroidismo. Los productores de hormona luteinizante y/o folículo-estimulante (LH y FSH) generalmente no causan un síndrome distintivo ya que las formas hormonales suelen ser inactivas. A excepción de los prolactinomas cuya terapia de primera línea son los agonistas dopaminérgicos, los tumores de hipófisis generalmente son tratados con cirugía transesfenoidal como primera línea. El uso de GK está reservado para enfermedad residual, recurrente, en sitios con alta morbilidad (como invasión a senos cavernosos) o en pacientes que no son candidatos a cirugía.19-22

Los craneofaringiomas, a pesar de ser tumores benignos, tienen altas tasas de recurrencia y la asociación íntima entre otras estructuras vasculares y nerviosas de la región selar/supraselar hace que una resección completa sea muy compleja, por lo que se recomienda terapia multimodal.23 En una de las series más grandes de 137 pacientes en un periodo de 20 años se utiliza el GK como terapia adyuvante para enfermedad recurrente o residual; la tasa de control tumoral reportada fue del 66-72% variando según el subtipo histólogico del tumor.24

Metástasis cerebrales

Las metástasis cerebrales tienden a ser esféricas en su morfología con una separación muy marcada del tejido cerebral normal por lo que son ideales para GK, ya que el volumen se calcula en forma de esfera por el software utilizado, lo que hace que los márgenes sean más seguros a la hora de la aplicación de la dosis. Comparado a la cirugía convencional, el GK tiene la ventaja de poder acceder a lesiones inaccesibles y en algunos casos pueden tratar múltiples lesiones. En comparación con la radiación cerebral total (whole brain radiation, WBR), el GK presenta menor incidencia de disfunción cognitiva.25-27

Glioma

El glioblastoma multiforme y otros gliomas de alto grado representan un verdadero reto ya que a pesar de cirugía, quimioterapia y radioterapia, los pacientes no suelen sobrevivir más de 15 meses.28 El GK se ha usado como terapia adyuvante o como terapia

primaria en pacientes con alto riesgo quirúrgico pero no hay evidencia suficiente que demuestre mejoría sobrevida comparado con otras estrategias terapéuticas.29-31

Trastornos funcionales

Los trastornos funcionales se han tratado con GK como lo es la epilepsia mesial, y las convulsiones causadas por malformaciones arteriovenosas, cavernomas o hamartromas hipotalámicos con resultados mixtos.32-34

Los efectos adversos del GK dependen al área que se esté tratando y se dividen en agudas y crónicas. Las agudas incluyen edema cerebral, convulsiones y nauseas. Los efectos crónicos incluyen neuropatía craneal, necrosis por radiación, enfermedad vascular cerebral, deterioro cognitivo y panhipopituitarismo, sin embargo, en general son poco observadas.35-38



29

Resultados

En el periodo comprendido se trataron a un total de 201 pacientes con lesiones benignas y malignas intracraneales en la unidad de Radiocirugía Gamma Knife del Hospital San Javier.

La distribución general por sexo fue de 91 hombres (45%) y 110 mujeres (55%).

Las entidades patológicas tratadas junto con su incidencia se describen en la Tabla 1. Adenoma hipofisario/craneofaringioma n=39 (19%), meningioma n=32 (16%), malformación arteriovenosa n=26 (13%), cavernoma/hemangioblastoma 25 (12%), Schwanomma vestibular n= 19 (7%), glioma n=18 (9%), metástasis n=14 (8%), neuralgia del trigémino n=7 (3%), lesiones en región pineal n=1 (1%) y misceláneos n=20 (10%) (Figura 1).

Adenoma Hipofisiario/CraneofaringiomaNeuroma VestibularNeuralgia del TrigeminoMeningiomaMAVGliomaMetastasisAngioma/Cavernoma/HemangioblastomaTumores Pineales*Miscelaneas**

* pinealoma, pinealoblastoma, teratoma, glioma** Trastorno funcional, epilepsia, neurocitoma,

ependimoma, cordoma, meduloblastoma, histiocitosis, fistula dural



30

Discusión

Las lesiones tumorales de tipo benigno ocuparon el primer y segundo lugar (adenoma hipofisario/craneofaringioma y meningioma), mientras que las lesiones tumorales malignas representaron el sexto y séptimo lugar (glioma, metástasis). Los trastornos funcionales como la epilepsia representaron el menor número de pacientes tratados. Las lesiones en el grupo de misceláneos incluyeron neurocitoma, cordoma, meduloblastoma, histiocitosis y fístula dural.

Se observa en el mapa topográfico la gran cantidad de lesiones con difícil acceso quirúrgico tales como las localizadas en tallo cerebral, fosa posterior o base del cráneo así como lesiones parenquimatosas hemisféricas superficiales y profundas (corticales, subcorticales y paraventriculares). En esta diversa patología representada en el mapa radica la importancia del estudio, sobre todo para los médicos no familiarizados con el uso

de esta tecnología que puede usarse en todo tipo de lesiones, en diversas localizaciones.

A pesar de estar disponible en nuestro país desde 1995, al solo haber dos centros de Gamma Knife en el país, la investigación en cuanto a su uso ha sido limitada 39-42. No encontramos estudios similares en la literatura nacional o internacional. La limitante más grande es el seguimiento de estos pacientes a largo plazo para conocer los desenlaces clínicos de cada caso y la indicación primaria por la que se optó por radiocirugía con Gamma Knife. Esta información no estuvo disponible para su análisis, sin embargo no formaba parte de los objetivos del estudio.

En el futuro se requieren más estudios sobre el GK y su uso en población mexicana, empezando con la epidemiología de los pacientes que se están tratando para después realizar estudios aleatorizados y comparar su uso con otros métodos.

Lesión

Adenoma de hipófisis/craneofaringioma

Meningioma

MAV

Cavernoma/Hemangioblastoma

Schwannoma vestibular

Glioma

Metástasis

Neuralgia del trigémino

Tumores en región Pineal

Misceláneos**

N

39

32

26

25

19

18

14

7

1

20

%

19

16

13

12

9

9

8

3

1

10

Tabla. Lesiones tratadas con GK (n = 201).

**Epilepsia, neurocitoma, cordoma, meduloblastoma, histiocitosis, fístula dural



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Conclusiones

El Gamma Knife tiene la capacidad de tratar una gran diversidad de lesiones estructurales y funcionales ejemplificadas en el mapa topográfico realizado y al ser un método no invasivo es atractivo para enfermedad en sitios anatómicamente inaccesibles, enfermedad recurrente, residual o en localizaciones superficiales en aquellos con alguna contraindicación a cirugía o alto riesgo de morbimortalidad.

Conflicto de interesesNo declaramos conflictos de interés.

Fuentes de financiamientoNo hay fuentes de financiamiento.



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