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Aunque desde hace años se ha descritola presencia del virus de la hepatitis B(VHB) en el suero1 y en el tejidohepático2-4 de individuos con marcadoresde infección pasada por el VHB (anti-HBc y anti-HBs positivos y AgHBs negati-vo en suero), los sujetos con ambos mar-cadores se consideraron no infectivos nipor donación de su sangre ni de sus ór-ganos. Recientemente se ha descrito latransmisión de la hepatitis B de novodesde órganos de donantes con marca-dores serológicos del VHB (MHB) (anti-HBc con o sin anti-HBs) a receptores sinMHB5-9. Hemos analizado retrospectiva-mente los MHB entre los donantes de hí-gado de nuestro hospital y el riesgo detransmisión del VHB a sus receptores.

Pacientes y métodoSe estudiaron muestras de 43 sueros almacenadosprospectivamente a –70 oC desde el momento de laextracción de 43 donantes multiorgánicos de nuestrohospital entre los años 1994-1998, 28 varones y 15mujeres; edad media, 38,8 (21) años.Igualmente estudiamos a los 41 receptores de los hí-gados de estos donantes, 29 varones y 12 mujeres,edad media, 53,6 (9) años.El análisis de los marcadores serológicos del VHB(AgHBs, Anti-HBc, Anti-HBs) se realizó mediantetécnicas de ELISA (Abbott Diagnostics, North Chica-go, IL), y el ADN del VHB por técnica de hibridación.Las biopsias fueron estudiadas con tinción de hema-toxilina-eosina y técnicas inmunohistoquímicas paraAgHBs y AgHBc.El diagnóstico de infección por el VHB se estableciópor la presencia de AgHBs y ADN de virus B positivoen suero. El diagnóstico de hepatitis B de novo se es-tableció por alteración de las cifras de transaminasascompatible y datos de hepatitis en la biopsia e inmu-nohistoquímica positiva para el AgHBs y AgHBc.Para el estudio estadístico se aplicó el paquetePRESTA, utilizando la prueba de la χ2 para la compa-ración de porcentajes de variables cualitativas. Parael estudio de variables cuantitativas se usó el test deWilcoxon para datos pareados y la prueba de la t de Student para datos no pareados. Se consideró sig-nificativo el valor de p < 0,05. Los resultados se ex-ponen como media (desviación estándar).

Resultados

Marcadores serológicos del virus de lahepatitis B de los 43 donantes (tabla 1)

El AgHBs fue negativo en todos. Trece te-nían algún MHB (30,2%): 6 casos anti-HBc y anti-HBs (13,9%), 4 anti-HBc sinanti-HBs (9,3%) y tres anti-HBs única-

ORIGINALES

Riesgo de transmisión del virus de la hepatitis B de donantes de hígado anti-HBc positivos

Rafael Bárcena Marugán, S. García Garzón, A. López San Román, E. Peña González, R. Nasha, R. Férnandez Muñoza, M. Mateosa y A. García Plaza

Servicios de Gastroenterología y aMicrobiología y Virología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

Correspondencia: Dr. R. Bárcena Marugán.Servicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal.Ctra. de Colmenar, km 9,1. 28034 Madrid.

Recibido el 19-6-2000; aceptado para su publicación el 31-10-2000

FUNDAMENTO: Estudiar el riesgo de transmitir el virus de la hepatitis B (VHB) a los receptores dehígados de donantes AgHBs negativos y anti-HBc positivos.PACIENTES Y MÉTODO: Se han analizado retrospectivamente los marcadores séricos del VHB (MHB)(AgHBs, anti-HBc y anti-HBs) de 43 donantes, junto con los 41 receptores de estos órganos.La determinación de MHB se realizó por ELISA, y el ADN del VHB por técnica de hibridaciónmolecular.RESULTADOS: Trece sueros de donantes (30,2%) presentaron algún MHB: 6 anti-HBc y anti-HBs(13,9%), 4 anti-HBc (9%) y tres anti-HBs (6,9%). De los receptores que recibieron un injertosin MHB, ninguno desarrolló infección después del trasplante de hígado. De los 13 receptoresde órganos con MHB, 9 han sido controlados durante 39 (DE 17) meses. Los 5 receptores deun injerto anti-HBc positivo, con anti-HBs o sin él, y que no presentaban MHB desarrollaronhepatitis B (100%). Los dos receptores de órganos anti-HBs positivos únicamente y sin MHBno desarrollaron infección (0%). Entre los receptores 15 tenían algún MHB antes del trasplantede hígado (31,7%); 5 de ellos tenían anti-HBs positivo antes del trasplante. Los dos receptores de este grupo que recibieron un injerto anti-HBc positivo no desarrollaron infección (0%).CONCLUSIONES: En este estudio la prevalencia de MHB entre los donantes y receptores es del30,2 y del 31,7%, respectivamente. Los injertos anti-HBc positivos con anti-HBs o sin él trans-mitieron la enfermedad en el 100% de los receptores. La presencia de anti-HBs en el receptorprotegió de la infección. Los injertos únicamente positivos para anti-HBs no transmitieron laenfermedad.

Palabras clave: Hepatitis B. Trasplante hepático. Anti-HBc. Anti-HBs. Donantes. Receptores.Transmisión.

Risk of hepatitis B virus transmission from hepatitis B core antibody-positive liver donors

BACKGROUND: To study the hepatitis B virus (HBV) transmission from donors HBsAg–/AntiHBc+to liver transplant recipients.PATIENTS AND METHOD: We studied retrospectively the HBV serological markers in 43 donors fromour center and also the serological condition of the 41 recipients. The HBV serological markerswere analyzed by ELISA and HBV DNA was detected by hybridation assays. RESULTS: 13 donors samples showed some HBV serological markers: 6 anti-HBc and anti- HBs(13.9%), 4 anti-HBc (9%) and 3 anti- HBs (6.9%). There were no cases of hepatitis B amongliver recipients from donors with negative serological markers. Among the 13 recipients withHBV serological markers, 9 were followed during 39 (SD 17) months. The 5 recipients with noHBV markers, who received an anti- HBc+ with or without anti- HBs (100%) developed hepati-tis B. The two liver recipients with anti-HBs solely, did not developed infection (0%). Of the 41recipients, 15 had some HBV markers before transplant and two of them received an anti-HBc+ and did not develop the infection (0%).CONCLUSIONS: In our study, the prevalence of serological HBV infection in donors and recipientswas of 30.2 and 31.7%, respectively. Anti-HBc with or without anti-HBs donors transmittedthe HBV infection in all the cases (100%) to the susceptible recipients. The presence of anti-HBs in recipients protected these against the infection. Only the anti-HBs positive donors didnot trasmit the HBV infection.

Key words: Hepatitis B. Liver transplant. Anti-HBc. Anti-HBs. Donors. Recipients. Transmission.

Med Clin (Barc) 2001; 116: 125-128

mente (6,9%). No se detectó ADN delVHB en ninguno de los 5 sueros analiza-dos, los únicos en que se dispuso de unacantidad suficiente para realizar tambiénesta determinación (3 anti-HBc sin anti-HBs y 2 anti HBc y anti HBs). No hubo di-ferencias en la edad (37 [19] frente a 38[21] años), ni en el sexo (9 varones [69%]frente a 19 [63,3%]) entre los donantescon y sin MHB.

Marcadores serológicos del virus de lahepatitis B pretrasplante de los 41receptores (tabla 1)

Se detectaron MHB en 15 de ellos(31,7%): dos HBsAg positivos (4,6%); 5anti-HBs sin anti-HBc (12,1%), cuatro delos cuales habían sido vacunados antesdel trasplante; 4 antiHBc sin anti-HBs(9,7%), y otros 4 anti-HBc y anti-HBs (9,7%).Las características clínicas de los pacien-tes que recibieron un injerto con marca-dores del VHB y sin marcadores fueronsimilares: edad, 54 (9) años frente a 51(10); sexo, 9 varones (69%) frente a 19(73%).

Evolución y serología postrasplante de losreceptores de un injerto con marcadoresséricos del virus de la hepatitis B(tabla 2)

Trece pacientes recibieron un injerto conalgún MHB. Tres pacientes se perdieronpara el seguimiento tempranamente y no

son analizados: dos de ellos fallecieron elprimer mes postrasplante (uno era anti-HBc positivo y había recibido un injertoanti-HBc y anti-HBs positivo, y el otro notenía MHB y había recibido un injertoanti-HBc únicamente), y el tercero fuecontrolado desde su alta en otro centro,no tenía MHB, había recibido un injertoanti-HBs positivo y desconocemos su evo-lución. Uno de los receptores era HBsAgpositivo, había recibido un injerto anti-HBc y anti-HBs; fue tratado con gamma-globulina específica anti-HB y no ha de-sarrollado hepatitis en los 53 meses deseguimiento. Los 9 restantes han sido seguidos duran-te un tiempo medio de 39 (17) meses.Cinco pacientes sin MHB pretrasplanteque recibieron un injerto con anti-HBc(tres de ellos anti-HBc y anti-HBs) desarro-llaron infección por el virus B, manifesta-da por la aparición de AgHBs, ADN VHB,alteración de transaminasas séricas ehistología de hepatitis aguda, con MHBpor inmunohistoquímica en la biopsia he-pática. Dos pacientes con anti-HBs pre-trasplante (ambos por vacunación) querecibieron un injerto anti-HBc positivo(uno anti-HBc y anti-HBs) no han desarro-llado infección (uno de ellos alcanzó untítulo de anti-HBs de 50 UI/ml pretras-plante y mantenía una cifra de 25 UI/ml18 meses después del trasplante, y el se-gundo alcanzó inicialmente un título deanti-HBs de entre 25-50 U/l y mantenía elmismo título a los 23 meses del trasplan-te). Los dos receptores de un órgano anti-HBs positivo no desarrollaron infección.Por tanto, la incidencia de infección porel VHB en receptores sin marcadores dehepatitis B, que recibieron un injerto dedonantes anti-HBc positivo con o sinanti-HBs, fue del 100% (5/5), mientrasque la de quienes recibieron un injertocon anti-HBs únicamente fue del 0%(0/2). La presencia de anti-HBs en el re-ceptor no se asoció a infección en recep-tores de injertos anti-HBc positivos, con osin anti-HBs (0 frente al 100% en recep-tores sin anti-HBs).

En ningún otro de los 41 pacientes seprodujo un cambio en los MHB entre ladeterminación pre-TH y la determinaciónen el momento del estudio. El título deanti-HBs de los paciente vacunados yque respondieron se mantuvo por enci-ma de 25 U/l.

Discusión

En nuestro estudio, el 30,2% de los do-nantes AgHB negativo tenía algún MHB.De ellos, tres eran anti-HBs positivos y 10anti-HBc con o sin anti-HBs (24,2%).Esta cifra no es estadísticamente diferen-te de la encontrada entre los donantesvoluntarios de sangre de nuestro hospital:el 15,5% con anti-HBc y anti-HBs(24/152) y el 1,3% con anti-HBc aislado(2/152) (p: NS)10. La prevalencia de anti-HBc en España varía según los estudios,en razón de la población estudiada, do-nantes o adultos sanos, de la edad y delsexo de la muestra, y en función de lazona geográfica. En los adultos es su-perior al 10% en la mayoría de las se-ries11-14. En un estudio de mujeres emba-razadas en Navarra, se encontró unaprevalencia del 22,1% de algún marca-dor del virus B y del 16,1% de anti-HBccon o sin anti-HBs15. En Vigo, en pacien-tes de consulta externa de un hospitalgeneral, se encontró una prevalencia del 20,8%16. Porcentajes semejantes del17,2 y el 19,2% se registran en Palma deMallorca17, mientras que en Cataluña laprevalencia es algo menor12. La frecuen-cia de MHB es mayor entre los varones yentre los trabajadores manuales que en-tre las mujeres y entre el personal admi-nistrativo y directivos18. Aunque nuestraserie es muy corta para establecer la pre-valencia de MHB entre los donantes dehígados en España, nuestros datos sonextrapolables a los de otros estudios;aproximadamente una quinta parte de lospotenciales donantes de hígado de nues-tro país presentan anti-HBc, con o sinanti-HBs.Clásicamente la presencia de anti-HBcen un paciente sin enfermedad hépaticay sin infección por otros virus se ha con-siderado o bien un falso positivo o undato de infección previa o actual por elVHB. En este segundo supuesto se con-sideraba que era portador del virus, perocon HBsAg a muy bajo título, o bien queera portador de ambos anticuerpos, peroque el título de anti-HBs era tan bajo queno era detectable. Esta última situaciónera la más frecuente en personas sin en-fermedad hepática y se asociaba, funda-mentalmente, con infección pasada y cu-rada, sin que se le atribuyera ningúnriesgo de transmitir la enfermedad, ni porsangre ni por donación de sus órganos,aunque esporádicamente se han descritocasos de transmisión de la hepatitis por

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TABLA 1

Marcadores séricos del virusde la hepatitis B pretrasplante de donantes y receptores

Marcador sérico 43 donantes 41 receptores(%) (%)

HbsAg 0 2 (4,6)Anti-HBs únicamente 3 (6,9) 5 (12,1)*Anti-HBc únicamente 4 (9,3) 4 (9,7)Anti-HBc y Anti-HBs 6 (13,9) 4 (9,7)Total 13 (30,2) 15 (31,7)

*Cuatro pacientes posvacunación.

TABLA 2

Evolución postrasplante de los receptores de donantes con marcadores séricosdel virus de la hepatitis B (MHVB)

Donante Receptor Evolución

Anti-HBc+, anti-HBs+ Anti-HBc+ Muerte (día 29 post-TH)Anti-HBc+, anti-HBs– Sin MHB Muerte (día 15 post-TH)Anti-HBc–, anti-HBs+ Sin MHB DesconocidoAnti-HBc+, anti-HBs+ AgHBs+ Sin hepatitisAnti-HBc+, anti-HBs+ Sin MHB Hepatitis BAnti-HBc+, anti-HBs+ Sin MHB Hepatitis BAnti-HBc+, anti-HBs+ Sin MHB Hepatitis BAnti-HBc+, anti-HBs– Sin MHB Hepatitis BAnti-HBc+, anti-HBs– Sin MHB Hepatitis BAnti-HBc+, anti-HBs– Anti-HBs+ (vacuna) Sin hepatitis BAnti-HBc+, anti-HBs– Anti-HBs+ (vacuna) Sin hepatitis BAnti-HBc–, anti-HBs+ Sin MHB Sin hepatitis BAnti-HBc–, anti-HBs+ Sin MHB Sin hepatitis B

TH: trasplante hepático.

donantes de sangre AgHBs negativos11.Sin embargo, recientemente se ha comu-nicado la aparición de infección B denovo en receptores de órganos anti-HBccon o sin anti-HBs positivos5. Estos resul-tados han sido confirmados por otros es-tudios6-8. La frecuencia de transmisión dela infección varía de unos estudios aotros, pero en la mayoría es muy alta, su-perior al 75% de los casos y cercana al100% en alguno de ellos8. Nuestros re-sultados parecen indicar que, en nuestromedio, los donantes de hígado con anti-HBc en sueros, con o sin anti-HBs, tam-bién transmiten la infección por el VHBcon muy alta frecuencia, al menos si elreceptor es susceptible, es decir, no pre-senta MHB. Esto indicaría que en los pa-cientes que han pasado una hepatitis B,el virus completo o formas reproduciblesde él quedan en el hígado, posiblementede forma permanente, por lo que el tras-plante de este órgano a un paciente sus-ceptible e inmunodeprimido desencade-naría una nueva infección por el virus Ben el receptor. Esta forma de «infecciónoculta» ya se habían descrito en casosaislados de pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana(VIH), quienes coincidiendo con el de-sarrollo del sida sufrían reactivaciones(demostradas por secuenciación de am-bos virus) de la infección por el virus Bpreviamente pasada, que había curado,con desaparición del AgHBs, y que habí-an desarrollado títulos de anti-HBs añosantes19. Igualmente se ha descrito la pre-sencia del ADN de VHB en el suero1,2 oen el hígado, o en ambos3,4, de los pa-cientes con infección pasada por el VHBen presencia de anti-HBs en suero. Estaposibilidad, que se consideraba excep-cional, parece ser muy frecuente. Así, Lo-riot et al2, en un estudio reciente, encon-traron ADN del VHB por reacción encadena de la polimerasa (PCR) en el100% de los casos, y en el 40% por hi-bridación in situ de 15 pacientes con he-patitis crónica B después de la desapari-ción del AgHBs. Muy recientemente sehan encontrado intermedios replicativosdel VHB, como ADN circular covalente-mente cerrado (ADNccc) o ARN prege-nómico, en el tejido hepático, en 13 de14 donantes sanos, con anti-HBc y anti-HBs en suero, lo que indica que en indi-viduos con marcadores de infección pa-sada por el VHB se mantiene el virus enforma de «infección latente u oculta» enel hígado20. El hígado de estos individuostransmite la infección por el virus B enprácticamente todos los casos, al menossi el receptor es susceptible. Por el con-trario, en los sujetos con anti-HBs comoúnico MHB no se encontraron estas for-mas replicativas del VHB20. Estos hallaz-gos coinciden plenamente con los resul-tados de nuestro trabajo, en el que

además de constatarse el alto índice detransmisión de la infección por el VHBentre los receptores susceptibles, se ob-serva que ninguno de los dos receptoressin MHB que recibieron hígados de do-nantes anti-HBs únicamente desarrolló lainfección. Por otra parte, en nuestra serielos dos pacientes inmunizados antes deltrasplante hepático y que desarrollaronanti-HBs a títulos mayores o iguales a1/10 no desarrollaron infección cuandorecibieron un órgano anti-HBc con o sinanti-HBs positivo, lo que parece indicarque la presencia de anti-HBs protege dela infección en estos pacientes. Aunqueel número de casos es muy escaso parasacar conclusiones, se han encontradosresultados semejantes en series más am-plias6. En nuestro caso, el título de anti-HBs se debió a la vacunación previa altrasplante hepático de estos pacientes. Siesto se confirmara en series más am-plias, los órganos de donantes con anti-HBc se podrían utilizar entre estos recep-tores vacunados con respuesta a lavacuna o MHB séricos por infección pa-sada por el VHB.La exclusión de órganos con anti-HBc,con anti-HBs o sin él, al menos en nues-tro medio, obligaría a rechazar una quin-ta parte de las donaciones, lo que acarre-aría un aumento muy importante defallecimientos de pacientes en lista de es-pera, por lo que parece lógico buscarotras opciones. Si como parece la pre-sencia de anti-HBs después de la vacu-nación, o la presencia de anti-HBc másanti-HBs por infección pasada, en el re-ceptor protege de una nueva infección,los órganos con MHB podrían utilizarseen este tipo de pacientes. De forma natu-ral casi una quinta parte de los recepto-res tiene anti-HBs y anti-HBc por infec-ción pasada, y este número podríaampliarse mediante la vacunación frenteal VHB de todos los candidatos sin MHB.Aunque se ha discutido la necesidad devacunar frente al VHB a los candidatos atrasplante de hígado con cirrosis hepáticapor su escasa eficacia, en nuestra expe-riencia, con doble dosis y pauta rápidade vacunación se consigue una tasa derespuesta de entre el 44 y el 66%21. Portanto, vacunando a los candidatos sus-ceptibles al VHB sería posible conseguirque casi dos tercios de los receptores(los respondedores a la vacunación, losque presentan MHB por infección pasa-da y los pacientes AgHBs positivos, queen cualquier caso serán tratados con la-mivudina y gammaglobulina específicadespués del trasplante) recibieran un hí-gado de un donante con MHB. Creemosque con esta política serán escasas lassituaciones en que un receptor sin MHBnecesite recibir un órgano con MHB.Quedarían los casos en los que descono-ceremos si el donante tiene MHB o no y

no habrá tiempo de saberlo antes deltrasplante hepático. Si en esta situaciónel receptor «obligatorio» no presentaMHB, se debería administrar gammaglo-bulina y lamivudina al receptor hasta quese conozca si el receptor tenía o no anti-HBc y, en caso de ser positivo, continuarcon este tratamiento como si se tratarade un receptor HBsAg positivo. La frecuencia de contagio de la hepatitisB por donantes con anti-HBc con o sinanti-HBs es muy alta entre los receptoressin MHB. La prevalencia de MHB entrelos donantes multiorgánicos de nuestromedio es del 25%. Esta alta frecuenciaimpide, prácticamente, rechazarlos sinocasionar una alta tasa de muerte entrelos pacientes en lista de espera. Dadoque parece que la presencia de anti-HBsprotege de la infección, se debe vacunara todo candidato a trasplante hepático,mientras está en lista o, mejor aún, a to-dos los pacientes con hepatopatía cróni-ca que potencialmente puedan necesitar-lo en el futuro.En este estudio, entre los pacientes vacu-nados y los receptores que previamentehan pasado una hepatitis B, sería posibletrasplantar prácticamente todos los órga-nos con MHB a donantes con MHB o va-cunados.

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