Riesgo de melanoma sobre nevos melanocíticos … Melanoma y nevos.pdfNEVO MELANOCITICO CONGENITO...

211Trabajos originales

Riesgo de melanoma sobre nevos melanocíticos congénitos

Alejandro D. Olivera

Servicio de Dermatología. Hospital Nacional de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan

Arch. Argent. Dermatol. 62: 211-218, 2012

► INTRODUCCIÓN

Los nevos melanocíticos congénitos (NMC) se han con-siderado tradicionalmente un factor de riesgo para la apa-rición de melanoma, pero se desconoce la verdadera inci-dencia de malignización. Aunque numerosos trabajos han tratado de cuantificarla, los resultados son muy dispares y resulta difícil decidir qué actitud terapéutica es la más adecuada. Estas variaciones se explican por las diferentes definiciones empleadas para clasificar a los NMC, el tama-ño reducido de las poblaciones estudiadas y la brevedad de los seguimientos clínicos de los pacientes. Por este motivo, durante mucho tiempo el manejo de los NMC ha dependido más de la experiencia personal que de una auténtica evidencia científica. Los últimos estudios realizados en series amplias de pacientes reflejan que el riesgo de malignización de los NMC es mucho más bajo de lo que se creía, y afecta prin-cipalmente a lesiones de gran tamaño localizadas sobre el axis. Además, parece que un considerable número de me-lanomas se desarrolla sobre lesiones parcial o totalmente extirpadas, e incluso fuera del propio NMC, por lo que la necesidad de la cirugía profiláctica es cada vez más con-trovertida.

► NEVOS MELANOCÍTICOS

Los nevos melanocíticos están constituidos por células provenientes de la cresta neural, por tal motivo se los de-nominan nevos crestoneurales1. Patogenéticamente, se consideran defectos en la migración y/o diferenciación provocada por mutaciones post-cigóticas. El melanoblas-to primitivo comienza su migración desde la cresta neural a la piel en el embrión de 21 semanas. En su progresión, algunos melanoblastos quedarían detenidos en la dermis, conformando nevocitos; en tanto que el resto llegaría a la epidermis, completando su maduración en melanocitos2. Los nevos pueden hacerse visibles desde el nacimien-to, o bien, aparecer más tardíamente. Los nevos con un

diámetro mayor o igual a 1,5 cm, que aparecen después del nacimiento pero dentro del primer año de vida, consti-tuyen una pequeña proporción pero pueden ser conside-rados congénitos para los fines de manejo3. A estos nevos se los denomina: nevos melanocíticos congénitos (NMC). Existen también criterios histológicos para definir los nevos congénitos, que son constantes en los nevos me-dianos y gigantes, pero inconstantes, en los pequeños. Estos parámetros son: las células névicas que se ubican profundamente en la dermis, llegando a hipodermis, mús-culo, y a veces hueso; hay infiltración de anexos, estructu-ras vasculares y nervios de la piel; hiperplasia melanocítica intraepidérmica y de la unión dermo-epidérmica, con ca-racteres displásicos y anomalías nucleares; y, coexistencia de diferentes patrones celulares: fusiforme, epitelioide y neuroide4. La incidencia de NMC en recién nacidos se estima en-tre 0,2% y 2,1%5-6.

► NEVO MELANOCITICO CONGENITO GIGANTE (NMCG)

Los NMCG presentan implicancias variables de importan-cia tanto médicas, cosméticas, psicológicas y terapéuti-cas dependiendo del paciente y de las características del nevo. Probablemente, el tamaño ha sido siempre el factor más importante a tener en cuenta en el seguimiento y sus implicancias7. Originalmente, los NMC fueron separados de acuerdo a su tamaño en pequeños (menos de 10 cm.) y grandes (mayor de 10 cm.) por razones quirúrgicas8. También se propuso considerar nevos grandes a aquellos que son ma-yores que la palma si están localizados en cabeza y cuello, o bien, del doble de esa medida para otras localizaciones anatómicas9. El método más sencillo y utilizado de clasificación, considera nevos pequeños cuando miden menos de 1,5 cm. en su diámetro mayor; grandes, cuando su diámetro mayor supera los 20 cm.; y medianos, cuando no se los

Recibido: 08-03-2012Aceptado: 10-05-2012

212 Trabajos originales ► Riesgo de melanoma sobre nevos melanocíticos congénitos

puede incluir en ninguno de los dos grupos anteriores10

(Figura 1). Una variante de esta clasificación considera nombrar gigantes a aquellos superiores a 20 cm, y a su vez dividir

Figura 2. Nevo melanocítico congénito gigante en cara.

Figura 1. Nevo melanocítico congénito mediano a nivel de cuello.

en tres sucesivas categorías hasta alcanzar más de 40 cm. de diámetro11. Existen discusiones sobre la edad en que debe tomar-se la medida de los nevos para su consideración como gigantes, ya que es sabido que los NMC crecen al unísono con la superficie corporal. En este sentido se ha propuesto que el tamaño de los nevos sea relacionado con la super-ficie corporal12. De este modo, cuando mayor sea el niño más probable es que alcance el diámetro exigido. Existe una definición más amplia de NMCG incluyendo aquellos que son mayores que la palma si están localiza-dos en cabeza y cuello u ocupan más del 5% cuando es-tán en tronco y miembros, o son múltiples nevos de tama-ño entre 5 a 10 cm. de diámetro y distribuidos sobre toda la superficie corporal13 (Figura 2, 3 y 4). La frecuencia del NMCG sigue siendo difícil de deter-minar. Castilla y col. examinaron 500.000 niños y encon-traron un nevo de más de 10 cm. de diámetro cada 20.445 sujetos, con un leve predominio en el sexo femenino3.

► MELANOMA EN LA INFANCIA

La verdadera incidencia de melanoma cutáneo en niños es incierta dado que existen escasas series en la literatura14-19.

Figura 4. Nevo melanocítico congénito gigante en tronco.

Figura 3. Nevo melanocítico congénito gigante en tronco.

213Alejandro D. Olivera

El melanoma cutáneo en niños y adolescentes es raro y se estima que comprendería el 1% a 3% de las neopla-sias pediátricas20. Solo 2% de los melanomas ocurren en pacientes jóvenes menores de 20 años y 0,3% a 0,4% en prepúberes21. Así como la incidencia total de melanoma se encuentra en aumento en todo el mundo, es esperable que la incidencia de melanoma en niños y adolescentes con-tinúe esta tendencia. Se considera con mayor prevalencia aquellos pacientes con ciertos factores predisponentes como el nevo melanocítico congénito gigante7, el xeroder-ma pigmentoso22, los inmunodeprimidos23 y el síndrome del nevo displásico24. En EE.UU., la incidencia de melanoma entre las edades de 10 y 14 años es de 0,5/100.000/año21. La incidencia es superior en Australia donde la incidencia anual es de 0,1/100.000 alrededor de los 0 a 4 años y de 3/100.000 entre los 10 y 14 años de edad25.

► NMCG Y MELANOMA

El potencial maligno del NMCG se documentó por primera vez en 1879 por Jablokoff y Klein, y hacia 1959 habían re-portados al menos 53 casos26. La evolución natural y el po-tencial maligno del NMCG se evidenciaron aún más en un estudio de seguimiento en Dinamarca realizado por Pers en 19639. En esta serie, Pers encontró tres casos de me-lanoma en 23 años de seguimiento. Desde aquí, algunos trabajos prospectivos y retrospectivos fueron realizados. Actualmente, es común encontrar referido en los libros de textos la presencia de un NMCG como factor de riesgo para adquirir melanoma. Sin embargo, continúa en debate la real magnitud de dicho riesgo y si éste se aplica para cualquier tipo de NMC o solamente para los NMCG. Nu-merosos trabajos han tratado de cuantificar este peligro, pero los resultados son muy dispares. Como ocurre con todas las patologías infrecuentes es difícil conseguir datos homogéneos de un gran número de pacientes afectados, analizarlos prospectivamente a largo plazo y sacar conclu-siones estadísticamente significativas sobre su comporta-miento biológico. En los últimos años se han publicado estudios sobre los NMC de creciente validez científica, algunos de los cuales han sido facilitados por la recogida de datos a tra-vés de registros on-line. Parte de estos trabajos se eng-loba en una extensa revisión sistemática publicada en el año 2006, en la cual se han analizado las características clínicas y el riesgo de malignización de los NMC en un gru-po de población muy amplio y con un relativamente largo período de seguimiento27. Los autores analizaron, en esta revisión sistemática, to-dos los trabajos indexados en Medline entre los años 1966 y 2005 con los términos: nevus, congénito, melanoma maligno, malignidad, riesgo. Solamente incluyeron las colecciones sistemáticas de pacientes con más de 20 ca-sos y con un período de seguimiento mayor de tres años.Para completar los datos analizados por Kengler y col., se continuó la búsqueda en Medline hasta el año 2008 con el fin de compilar los datos presentes hasta la fecha y

además incorporar poblaciones de Asia y América Latina, complentando la búsqueda a través de Bireme. En total se compilaron los datos de 22 publicacio-nes5,7,9,28-46. Si consideramos que algunas de las series fue-ron incluidas en otros artículos, utilizamos para el estudio las últimas publicadas. Por ejemplo, los datos de Pers9 fueron incluidos por Lorentzen y col.29; los datos de Gari y col.32, Marghoob y col.35, De David y col.37 y Bittencourt y col.7 fueron incluidos por Hale y col.30. A estas publica-ciones ya analizadas se agregaron las series de Pierini44, Yuin-Chew y col.45 y Kinsler y col.46. Entre las 17 series acumularon un total de 6.941 pa-cientes, de entre los cuales se detectaron 54 melanomas en 51 pacientes (0,73 % de los casos). El tamaño de las muestras, que oscilaba entre 39 y 3.922 casos, influía po-derosamente en el riesgo detectado, variando entre el 0,05 % de los grupos más grandes y el 10,7 % de las series más pequeñas. Curiosamente, la incidencia de melanoma no aumentaba al hacerlo el período de seguimiento, y las series en las que el seguimiento era más prolongado no arrojaban un mayor índice de malignización (Tabla 1). La media de edad en el momento del diagnóstico fue de 14,1 años y la mediana de 7 años (Tabla 2). Esto permite suponer que el riesgo máximo de melanoma se presenta en niños y adolescentes. En el trabajo de Krengel y col.27, considerando la inci-dencia de melanoma en la población general en edades comprendidas entre 10 y 14 años es de 0,5/100.000/año21, estimaron que el riesgo relativo de aparición de un melano-ma en la infancia y la adolescencia fue 465 veces mayor en los pacientes con un NMC que en el resto de la población.En cuanto al tamaño de los NMC, sólo 12 de las 17 series especificaron el número de NMC grandes; de los 1.874 pacientes incluidos en estos 12 trabajos, 44 presentaron un melanoma sobre un NMC grande, lo cual supone una incidencia concreta en este subgrupo del 2,34%. Parale-lamente, las cinco únicas series que especificaban el nú-mero de NMCG detectaron una frecuencia de maligniza-ción del 2,9%. Es decir, que la incidencia de melanoma es mayor en los NMC de mayor tamaño que en la del grupo general, cifrada en el 0,73%. Es interesante el análisis del tamaño del NMC sobre el que asentaba el melanoma. Teniendo información sufi-ciente en 42 de los 51 pacientes con melanoma, solo en 32 (76%), la lesión malignizada era de tamaño gigante (> 40 cm) o vestimentario, mientras que en otros 5 casos (12 %) se trataba de NMC grandes. La recomendación de la escisión quirúrgica profiláctica depende en asumir que el melanoma asienta directamente sobre el NMC. Treinta y seis casos (66,6%) de los mela-nomas asentaban sobre el propio NMC, mientras que 5 (9,3%) se desarrollaron fuera del NMC, otros 5 pacientes (9,3%) en un sitio extracutáneo y otros 8 (14,8%) tuvieron su origen en un lugar desconocido (Tabla 3). Hubo casos en los que el melanoma apareció en la zona donde el NMC había sido extirpado total o parcialmente41. En relación con el pronóstico, fallecieron 24 de los 51 pacientes con diagnóstico de melanoma, es decir que la


Tabla 2. Edad al diagnóstico de melanoma en pacientes con NMC.

Autor Edad al diagnóstico de melanoma

Casos no fatales (edad en años) Casos fatales (edad en años)

Greeley (1965) 2 (1/38) 4 (1/10/10/30)Lorentzen (1977) 3 (28/38/40)Arons (1983)Quaba (1986) 2 (7/10)Ruiz-Maldonado (1992) 1 (14) 2 (<1/2)Swerdlow (1995) 2 (18/20)Dawson (1996) 2 (<1/<1)Egan (1998) 1 (2) 1 (3)Sahin (1998) 3 (26/42/57)Foster (2001)Berg (2003) 1 (7) 1 (1)Pierini (2003) 3 (n.r./n.r./2)Ka (2005)Bett (2005) 13 (<1/<1/<1/<1/<1/1/3/7/8/20/26/34/39) 4 (4/24/39/58)Hale (2005) 4 (1/1/1/3)Yuin-Chew (2006)Kinsler (2008) 2 (<1/7)TOTALMedia EdadMediana Edad

2314,1 años

7 años

2813,8 años (n=26)

7 años

n.r.: no registradoAdaptado de: Krengel S, Hauschild A, Schäfer T. Melanoma risk in congenital melanocytic naevi: a systematic review. Br J Dermatol 2006; 155: 1-8.

Tabla 1. Estudios seleccionados sobre riesgo de melanoma en NMC.

Autor Tipo de estudio Total de pacientes

Proporción melanoma/total (%)

Edad mediaal ingreso

Media deseguimiento

Greeley (1965) Retrospectivo 56 10,7% (6/56) 9 años n.r.Lorentzen (1977) Retrospectivo 151 2% (3/151) 8,2 años 23 añosArons (1983) Retrospectivo 46 0 n.r. n.r. (1-17 años)Quaba (1986) Retrospectivo 39 5,1% (2/39) <1 año 8,6 añosRuiz-Maldonado (1992) Prospectivo 80 3,75% (3/80) 1,75 años 4,7 añosSwerdlow (1995) Retrospectivo 265 0,75% (2/265) n.r. 23,7 añosDawson (1996) Prospectivo 133 1,5% (2/133) 19 años 6,7 añosEgan (1998) Prospectivo 46 4,3% (3/46) 8,4 años 7,3 añosSahin (1998) Retrospectivo 230 1,3% (5/230) 3,1 años 3,4 añosFoster (2001) Retrospectivo 46 0 0,4 años 5 añosBerg (2003) Retrospectivo 3922 0,05% (2/3922) 0 años 10 añosPierini (2003) Retrospectivo 176 1,7% (3/176) n.r. n.r. (0-23 años)Ka (2005) Prospectivo 379 0 8 años n.r. (2-6 años)Bett (2005) n.r. 1008 1,7% (17/1008) n.r. 5,6 añosHale (2005) Prospectivo 205 2,4% (4/170) n.r. 5,3 añosYuin-Chew (2006) Retrospectivo 39 0 2,2 años 16,9 añosKinsler (2008) Retrospectivo 120 1,66% (2/120) 2,46 años 7,86 añosTOTAL 6941 n = 54 (0,05%-10,7%) 5,29 años 3,4-23,7 años



mortalidad global alcanzó el 47%. De los 36 melanomas primarios sobre el NMC hubo 14 casos fatales (38,8%). De estos, la proporción de casos fatales en pacientes con NMC grandes fue del 20%, sin embargo, de los pacientes con NMCG el 65% fueron fatales. Esta diferencia indicaría un peor pronóstico de los pacientes con melanomas que asientan sobre NMCG (Tabla 4). Y en comparación con los melanomas desarrollados en sitios extracutáneo o desconocido, todos estos fallecie-ron (Tabla 3). En cuanto a las características clínicas de los NMC so-bre los cuales se desarrollaron un melanoma, algunas de las series publicadas sólo reportaron malignidad en aque-llos nevos con afectación axial37,41. Otro de los estudios observó correlación estadísticamente significativa entre el número de nevos satélites y el riesgo de desarrollo de me-lanoma43. En dos de los últimos trabajos, comentan que los pacientes que presentaron melanoma primario cutá-neo tenían manchas café con leche con múltiples nevos en su superficie (“nevus spilus” gigante) y la lesión maligna surgió sobre uno de dichos nevos, y se preguntan si estas lesiones son verdaderos NMC u otro tipo de lesión44,46.

► CONCLUSIÓN

Los NMC poseen un potencial maligno que no ha podido ser establecido con certeza hasta el día de hoy. No exis-ten elementos clínicos ni de laboratorio que nos permitan detectar precozmente la transformación. Por este motivo,

mucho es lo que se discute sobre la conducta a adoptar entre estos pacientes con MMCG. Creo conveniente destacar como relevante algunos as-pectos observados en las distintas publicaciones hasta la fecha:

• la incidencia de malignización de los NMC,• la edad de aparición de melanoma en los NMC,• las características clínicas del NMC malignizado, y• la localización del melanoma en los NMC.

El riesgo de malignización de los NMC es del 0,7 %, y confirma la idea ya apuntada por otros autores en los últimos años que la probabilidad de aparición de un mela-noma sobre un NMC es más baja de lo que inicialmente se creía. El hecho de que las series más pequeñas reflejen un riesgo mucho mayor se debe, probablemente, a un sesgo de selección de los grandes centros de referencia y en los estudios retrospectivos, donde sólo acuden o se consig-nan los casos más difíciles. Sin embargo, Krengel y col.27 encontraron que estos pacientes tienen un riesgo relativo aproximado de malig-nización durante la infancia y la adolescencia 465 veces mayor que la población normal, algo lógico si se tiene en cuenta que cuanto mayor sea el número de células névi-cas presentes en el individuo, mayor riesgo existirá de que alguna de ellas degenere. Por otra parte, si bien es cierto que el período de seguimiento no es demasiado largo en ninguna de las series y que quizá algunos de estos pacien-tes hayan podido desarrollar el melanoma en etapas pos-teriores, no existen diferencias significativas de incidencia

Tabla 3. Localización del melanoma primario en NMC.

Autor Melanoma cutáneosobre NMC

Melanoma cutáneofuera NMC

Melanoma primarioExtracutáneos

Melanoma primariodesconocido

Greeley (1965) 2 4†Lorentzen (1977) 2† 1†Arons (1983)Quaba (1986) 2†Ruiz-Maldonado (1992) 3 (2†)Swerdlow (1995) 2†Dawson (1996) 2Egan (1998) 3Sahin (1998) 5Foster (2001)Berg (2003) 2Pierini (2003) 2† 1†Ka (2005)Bett (2005) 15(3†) 1† 1†Hale (2005) 3† 1†Yuin-Chew (2006)Kinsler (2008) 1† 1†TOTAL (%)OBITO (%)

36 (66,6%)14† (38,8%)

5 (9,3%)0†

5 (9,3%)5† (100%)

8 (14,8%)5† (100%)

†: ObitoAdaptado de: Krengel S, Hauschild A, Schäfer T. Melanoma risk in congenital melanocytic naevi: a systematic review. Br J Dermatol 2006; 155: 1-8.


entre las de menor y mayor período de seguimiento. Este hecho pone de manifiesto que la malignización no depen-dería únicamente del mero hecho cronológico, sino que además ha de tener factores condicionantes adicionales, como por ejemplo el tamaño del NMC y la edad del pa-ciente. El riesgo máximo de melanoma sobre NMC se presen-ta en niños de segunda infancia y adolescentes, siendo la media de edad de 14 años. La mayoría de los estudios aportan información sobre pacientes en edad pediátrica, por lo que puede haber un sesgo de selección etaria que favorezca esta tendencia teórica a la degeneración en eta-pas tempranas de la vida. En cuanto a las características clínicas debemos des-tacar hallazgos relevantes en cuanto al tamaño de los NMC malignizados, la localización de los mismos y la presencia de nevos satélites. El riesgo de melanoma en las series que consideraron específicamente NMC grandes y gigantes es bastante ma-yor de lo observado en las que incluyeron lesiones de to-dos los tamaños, y si se analizan características concretas de los NMC resulta que la gran mayoría de ellos (85%) son grandes o gigantes. No se dispone de suficiente infor-mación sobre el tamaño del nevus en todos los casos de degeneración maligna, pero es significativo que el estudio más amplio, que incluyó 3.922 pacientes, no detectó ma-lignización de ningún NMC pequeño5. El tamaño del NMC malignizado también es un factor pronóstico importante, ya que la mortalidad es mucho ma-

yor en los NMCG que en el resto de los NMC (65% vs. 20%), confirmando la importancia del tamaño del nevus tanto en el riesgo de malignización como en el pronóstico vital del melanoma desarrollado. En cuanto a la localización, casi todos los NMC sobre los que se desarrolla un melanoma afectan la zona axial del tronco, hecho casi constante en los nevus de patrón vestimentario. Esta ubicación también es de especial inte-rés en la detección de melanosis neurocutánea7,47 y, para algunos autores, podría sugerir una cierta correlación fisio-patológica entre ambas complicaciones46. Aunque la presencia de nevus satélites es así mismo un conocido marcador de riesgo de melanosis neurocutá-nea48, e incluso de melanoma43, solamente existe un caso descrito de malignización de una de estas lesiones perifé-ricas41; por lo que, en la práctica, parece que esta posibili-dad es excepcional. Por último, otra observación importante se refiere al origen de las células malignizadas, que no necesariamente surgen en la zona donde existe mayor concentración de melanocitos. Así, un tercio de los pacientes (33%) desa-rrollaron un melanoma fuera del NMC, ya sea cutáneo pero no sobre el NMC, extracutáneo o de sitio desconocido, y hubo casos en los que el melanoma apareció en la misma zona donde se había extirpado el NMC total o parcialmen-te41. Es decir, que los pacientes que nacen con un NMC no sólo pueden sufrir un melanoma sobre el mismo, sino también en otras partes del organismo, y la extirpación radical de la lesión pigmentada, en caso de lograrse, no

Tabla 4. Proporción de casos fatales en pacientes con NMCG.

Autor Casos fatales / casos total de melanomas

NMC > 20 < 40 cm NMC > 40 cm.

Greeley (1965) 0/2 3/3Lorentzen (1977) 1/1 2/2Arons (1983)Quaba (1986) 2/2Ruiz-Maldonado (1992) n.r. n.r.Swerdlow (1995) 2/2Dawson (1996) n.r. n.r.Egan (1998) 1/2Sahin (1998)Foster (2001)Berg (2003) 0/1Pierini (2003) n.r. n.r.Ka (2005)Bett (2005) 0/1 5/15Hale (2005) 4/4Yuin-Chew (2006)Kinsler (2008) 2/2TOTAL (%) 1/5 (20%) 21/32 (65%)



elimina el riesgo de malignización ni siquiera localmente. Más aún, es posible que el control visual periódico de la lesión pigmentada tampoco sea suficiente para detectar precozmente la degeneración tumoral en estos pacientes, ya que la misma puede aparecer en músculos, peritoneo o sistema nervioso central, e incluso comenzar como metás-tasis de origen desconocido. Todavía falta revalidar los resultados hallados hasta el momento con nuevos estudios que permitan analizar ho-mogéneamente y a largo plazo un gran número de pacien-tes, objetivo difícil de conseguir si no se involucran múlti-ples centros y especialidades. La creación de un registro on-line de NMC se presenta como una excelente alternati-va para realizar estudios epidemiológicos y observaciona-les multicéntricos con verdadera validez científica.

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A.D. OliveraE-mail: [email protected]

Riesgo de melanoma sobre nevos melanocíticos … Melanoma y nevos.pdfNEVO MELANOCITICO CONGENITO...

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