RIÑÓN Y ENFERMEDAD...
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RIÑÓN Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Dra. Isabel MartínezServicio de NefrologíaHospital de Galdácano
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Conocimiento de la ERC
Estadio 1: eTFG >90 ml/min + alteraciones del sedimento o proteinuria Estadio 2: eTFG 89-60 ml/min 5%Estadio 3: eTFG 59-30 ml/min 7.5%Estadio 4: eTFG 29-15 ml/min 50% Estadio 5: eTFG <15 ml/min
Datos entre 1999-2006
La Enfermedad Renal Crónicasigilosa compañera
The Message for World Kidney Day 2009: Bakris G and Ritz E
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Prevalencia de la ERC en EEUU
Características
ERC estadio 1-5eGFR<60 ml/min/ 1.73 m2
Estadio 3-5
Tamaño de la muestra en subgrupos Prevalencia ±SE (%)
Tamaño de la muestra en subgrupos Prevalencia ±SE (%)
Todos los participantesEdad en años
Sexo
HombresHombresMujeresMujeres
Prevalencia de ERC
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Prevalencia de ERC en el País Vasco
Saracho R, Martínez I, ASN 2006***
Hombre Mujer
Grupode edad
>90 90-60 <60 > 90 90-60 <60
20-29 94.64 5.1 0.25 93.61 6.24 0.16
30-39 89.11 10.32 0.56 89.86 9.77 0.37
40-49 84.76 14.17 1.07 81.66 17.43 0.91
50-59 77.86 19.65 2.49 68.13 29.32 2.55
60-69 65.34 29.04 5.62 54.95 38.29 6.75
70-79 49.07 36.55 14.38 38.32 43.96 17.72
80-89 32.82 36.6 30.59 24.7 40.82 34.48
90-99 21.43 33.14 45.43 21.68 28.2 50.12
100+ 35.71 35.71 28.57 38.89 16.67 44.44
140.000 individuos/270.000
Prevalencia global ERC estadio 1-5 : 12.5% Población>70 años estadio 3-5 : 21.6%
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Evolución de la ERC
1.-La ERC no se cura2.-La ERC no se para3.-Todos los pacientes con ERC están destinados a terminar en diálisis
Solo 1 de cada 16 pacientes llegará a diálisis
Go AS: N Engl J Med 2004;351:1296-305
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Evolución de la ERC
1.-El tratamiento conservador enlentece la evolución de la ERC y consigue que los pacientes vivan toda su vida sin tener que comenzar diálisis
2.-Los pacientes con ERC fallecen antes de comenzar dialisis
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Tasa de Mortalidad ERC
Go AS: N Engl J Med 2004;351:1296-305.
Ajustando por todo tipo de factores el riesgo, eel riesgo de muerte aumenta a partir de eGFR <59 ml/minel incremento fue de casi 600% para aquellos con eGFR < 15 ml/min
eGFR ml/min/1.73 meGFR ml/min/1.73 m22
Muerte por cualquier
causa
Cualquier evento
CV
Cualquiercausa de
hospitalizacióneGFReGFR
Kaiser Permanente Renal Registry: 1.120.295 individuos de la población general.Edad>20 años. Seguidos desde 1996 a 2000
eGFR ml/min/1.73 m2
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Causas de fallecimiento
Grupos de edad en años00--1414 1515--6464 6565 TotalTotal
CardiovascularCardiovascular -- 220 (46)220 (46) 679 (44)679 (44) 899 (45)899 (45)
InfecciosaInfecciosa -- 74(16)74(16) 230 (15)230 (15) 304 (15)304 (15)
CáncerCáncer -- 37 (8)37 (8) 90 (6)90 (6) 127 (6)127 (6)
HepáticaHepática -- 11 (2)11 (2) 15 (1)15 (1) 26 (1)26 (1)
GastrointestinalGastrointestinal -- 8 (2)8 (2) 42 (3)42 (3) 50 (3)50 (3)
Psicológica/SocialPsicológica/Social -- 10 (2)10 (2) 83 (5)83 (5) 93 (4)93 (4)
AccidenteAccidente -- 8(2)8(2) 13 (1)13 (1) 21 (1)21 (1)
OtrasOtras -- 44 (9)44 (9) 166 (10)166 (10) 210 (10)210 (10)
No filiadasNo filiadas -- 61 (13)61 (13) 231 (15)231 (15) 292 (15)292 (15)
TotalTotal -- 473 (100) 1.549(100) 2.022 (100)
Causas de muerte en la ERCEspaña
Registro Español de Dialisis y Transplante 1999
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Eventos cardiovasculares Prediálisis
Alan S Go: N Engl J Med 2004;351:1296-305
Kaiser Permanente Renal Registry
eGFR ml/min/1.73 m2eGFR ml/min/1.73 m2
Tasa
de
even
tos
card
iova
scul
ares
est
anda
rizad
osTa
sa d
e ev
ento
s ca
rdio
vasc
ular
es e
stan
dariz
ados
por e
dad/
100
pers
onas
/año
por e
dad/
100
pers
onas
/año
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60EVP
010
203040
50
GFR>50 GFR 49-35 GFR 34-25 GFR 24-10
ICCIAMAngina
Enfermedad cardiovascular Prediálisis
Levin A. AJKD, 38 (6):1398Levin A. AJKD, 38 (6):1398--1407. 2001 1407. 2001
Estudio Multicéntrico Canadiense:313 pacientes varones; edad media 56 años, 30% DM, 2 años de seguimiento; GFR 36 ml/min 46% tenían historia y/o síntomas de ECV. Incidencia eventos 20%
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Morbimortalidad en la ERC
• El riesgo de mortalidad de causa cardiovascular en un individuo>75 años en diálisis es 5 veces superior a la población generalEn un individuo de edad entre 25 y 35 años en diálisis ésta mortalidad es 375 veces superior
En individuos con creatinina >1.7 mg/dl la mortalidad es 2 veces mayor si tiene>65 años, 12 veces si tiene 64-50 años y 36 veces si tiene entre 49 y 19 años Drey N. Am J Kidney Dis 2003; 42: 677–684
• La esperanza de vida al comienzo de la diálisis es igual sino peor que la de muchos tipos de cáncer en el momento del diagnostico
Dhingra H. Semin Nephrol 2003; 23: 295–305
Foley RN y cols: AJKD 32: S112-S119; 1998 (suppl 3)
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Factores de riesgo CV en la ERC
Factores de riesgo de Framingham
Biomarcadores de inflamación
Asociados con disfunción endotelial
osificación vascular
Estrés oxidativo
adipokinas
uremia StenvinkelStenvinkel P. P. Clin J Am Soc Nephrol 3: 505Clin J Am Soc Nephrol 3: 505--521, 2008521, 2008
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Factores de riesgo CV en la ERC
Stenvinkel P. Clin J Am Soc Nephrol 3: 505-521, 2008
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Factores de riesgo CV
• ClásicosHTA, Tabaquismo, Diabetes, Dislipemia, Obesidad, Historia familiar, Sexo varón, Edad, Sedentarismo
• Emergentes:Hiperhomocisteinemia. Elevación de lipoproteína a. Hiperfibrinogenemia. aumento de productos finales de glicosidación/lipooxidación. Estrés oxidativo. Inflamación: IL-6, s-albumina,leucocitos, fibrinogeno, hialuronico, mieloparoxidasa, PCR, pentraxin-3 (PTX3). Adipokinas: adiponectina leptin y visfatin. Actividad de SNS. Resistencia a la insulina.
• Propios de la uremia: Sobrecarga de volumen: Anemia, FAVI, hipervolemia Hiperparatiroidismo: Descenso de vitamina D, Aumento de PTH e hiperfosfatemia
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Prevalencia de Factores de riesgo clásicos
Estadio1Estadio 2Estadio3Estadio 4-5No ERC
Prevalencia de factores de riesgo cardiovascular clásicos en participantes de
NHANES 1999-2004 con edad>20 años
DMDM HTAHTA ECVECV ObesidadObesidad TabacoTabaco
Porc
enta
je d
e FR
CV
clás
icos
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Factores de riesgo emergentes• Inflammation: IL-6 IL-18, S-albumin, WBC, fibrinogen, hyaluronan
MPO, CRP, PTX3• Oxidative stress: PO, plasmalogens, oxLDL, AOPP • Endothelial dysfunction: PTX3 , ADMA, tHcys, U-albumin, VCAM • Protein-energy wasting: S-albumin, S-creatinine, prealbumin • Sympathetic activation: Norepinephrine• Coagulation/fibrinolysis disorders: Fibrinogen • Insulin resistance: HOMA • Genetics/epigenetics: SNPs, telomere attrition, DNA-methylation • Vascular calcification: PO4, Ca, PTH , fetuin-A OPG [162], OPN • Classical uremic toxins: S-creatinine, P-cresol• New uremic toxins• Proteomics • Volume: NT-pro-BNP, troponin-T• Subclinical hypothyroidism f T3 , T3 • Adipokines: Leptin, visfatin, adiponectin • Anemia: Hemoglobin
Stenvinkel P.Stenvinkel P. Clin J Am Soc Nephrol 3: 505Clin J Am Soc Nephrol 3: 505--521, 2008521, 2008
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EXCRECIÓN URINARIA DE ALBÚMINADEFINICIÓN
Normal
Microalbuminuria
Proteinuria
Muestra orina aislada cociente
albúmina/creatinina (mg/g o µg/mg)
< 30
30 - 299
300
Orina minutada (µg/min)
< 20
20 - 199
200
Orina 24 h (mg/24 h)
< 30
30 - 299
300
N England J Med 2002; 346:1.145-1.151.
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Microalbuminuria como FRCV
González Maqueda I. Rev Esp Cardiol Supl. 2007;7:31A-43A
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Microalbuminuria como FRCV
Dell’Omo G,. J Intern Med.2003;254:76-84.
Estudio Hoorn
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Microalbuminuria y ECV
Agrawal B J Hypertens.1996;14:223-8
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Microalbuminuria y ECV
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Factores de riesgo propios de uremia
• Sobrecarga de volumen: FAVI, hipervolemia
• Anemia
• Hiperparatiroidismo secundario:Aumento de PTH; Déficit de vitamina D; Hiperfosfatemia
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Anemia y ECVAnemia
Resistencia alretorno venoso
G. cardiaco
Vasodilataciónarterial
Viscosidad
Retorno venoso
R. periféricas
Liberación O2
A. Simpática
Tono venoso
Contractilidadmiocárdica
London G. Adv Ren Replace Ther 1997;4:194-211
Metivier F. NDT 2000;15(suppl 3): 14-18
HVIHVI
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Anemia y ECV
MetaMeta--análisis: 15 estudiosanálisis: 15 estudios1731 pacientes con ERC1731 pacientes con ERC
--32.7 gs/m32.7 gs/m22--6.6 gs/m6.6 gs/m22
HVI y niveles de hemoglobina en la ERC
Index de masa ventricular izda
Cambios en IMVI en pacientes anémicos tratados a Hb<12 gr/dlCambios en IMVI en pacientes anémicos tratados a Hb<12 gr/dlA Hb a la base <10 g/dl B Hb a la base >10 g/dlA Hb a la base <10 g/dl B Hb a la base >10 g/dl
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Hiperparatiroidismo 2º: de PTH
PTH elevada• Los miocitos poseen receptores para PTH
Se produce un aumento del ino y cronotropismo. Se inducen protooncogenes que aumentan la síntesis proteica: HVI
Katoh Y. Endocrinology. 1981; 109. 2252-2253
• La PTH interviene en la muerte de los miocitos y en la fibrosis intersticial del miocardio
Bogin E. J Clin Invest. 67: 1215-1227. 1981
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Hiperparatiroidismo 2º y ECV
• El valor de PTH predice la mortalidad cardiovascular en población general
Circulation. Vol 119(21),Circulation. Vol 119(21), 2 June 2009,2 June 2009, pp 2765pp 2765--2771 2771
Mor
talid
ad c
ardi
ovas
cula
rM
orta
lidad
car
diov
ascu
lar
The Uppsala Longitudinal Study of Adult Men(ULSAM)
958 varones; edad media 71 años9.7 años de seguimiento 117 muertes de causa CV
Valores de Ca y P normalesSin déficit de vitamina D
Filtrado glomerular normalAjustando por FRCV clásicos
PTH se asoció con mortalidad CV P>0.001
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Valores de PTH en la ERC
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
5 25 45 65 85 >100
Categorías de GFR
PTH
i pg/
mL
p<.05
ANOVA, Duncan
PTH
I Martínez NDT (1996) 11 (Suppl 3):22I Martínez NDT (1996) 11 (Suppl 3):22--2828Levin A, KI; 71 (1):31-8; 2007
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Hiperparatiroidismo 2º y ECV
Articulo de revisiónBúsqueda sistemática : Medline; EMBASE; Cochrane:
35 estudios incluidos. 1980-2007. ERCAumento significativo de la mortalidad CV o de cualquier causa
PTH: 200-300 pg/ml vs >500 pg/ml.
Covic A.NDT Covic A.NDT 2009 May;24(5):15062009 May;24(5):1506--2323
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Vitamina DReunión anual HTA 2010-Sevilla
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Acciones de Vitamina D
• Acciones clásicas: IntestinoGlándula paratiroidesHueso
• Acciones no clásicas: Sistema inmuneMiocitosMiocardiocitosNeuronasCélulas beta pancreáticasCélulas del endotelio vascular
Holick MF NEJM 2007; 357:266Holick MF NEJM 2007; 357:266--8181
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Déficit de Vitamina D y riesgo CV
Déficit D3• Predispone a la HTA• DM• Síndrome metabólico• HVI• Insuficiencia cardiaca congestiva• Inflamación vascular Li YC. J Cell Biochem 2003; 88:327Li YC. J Cell Biochem 2003; 88:327--3131
Sugden JA Diabetes Med ;2008;25:320Sugden JA Diabetes Med ;2008;25:320--5200852008
Zittermann A. Prog BiophysMol Biol 2006; 92:39-4 Holick MF. NEJM 2007; 357:266-81
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Déficit de vitamina D
• <10• 10-20• 21-30• >30• >150
Severa deficienciaDeficienciaInsuficienciaSuficienciaToxicidad
Estatus de vitamina 25 (OH) D3 en ng/ml
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Déficit de vitamina DNHANES III
18 825 adultos de >20 años de edadNo tomando vitamina D salvo en compuestos poli vitamínicos
Hombres Mujeres Blancos Afroamericanos HispanosHombres Mujeres Blancos Afroamericanos Hispanos
EdadEdad
Martins D.Arch Intern Med 2007; 167:1159-65
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Déficit de vitamina D y Riesgo CV
Martins D. Arch Intern Med 2007; 167:1159-65
Prevalencia y OR de factores de riesgo CV comparando 1–4 cuartil de niveles de D3ajustando por edad, sexo y raza
Prevalencia de Factores de Riesgo Cardiovascular
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Déficit de vitamina D y Enf CV
Pacientes con HTA Pacientes sin HTA
Pro
babi
lidad
acu
mul
ada
de E
nf C
VP
roba
bilid
ad a
cum
ulad
a de
Enf
CV
Pro
babi
lidad
acu
mul
ada
de E
nf C
VP
roba
bilid
ad a
cum
ulad
a de
Enf
CV
Wang TJ. Circulation 2008; 117:503
1739 participantes del Framinghan Offspring Study : 59 años de edad; 55% mujeres,todos blancos, sin ECV previa. 5,4 años de seguimiento. Valoración de ECV
Relación de Enf CV con el valor de vitamina 25(OH)D3 ajustando por FRCV clásicos
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Déficit de vitamina D y Evento CV
Riesgo relativo de IAM según niveles de 25 (OH)D3
Giovannucci E. Arch Intern Med; 168(11):1174Giovannucci E. Arch Intern Med; 168(11):1174--1180. 20081180. 2008
25(OH) Vitamina D ng/mL
Nº casos/control
RR(95% CIAjustando para variables
MV1a: edad, tabaco, historia familiar de IAM, DM, HTA, Alcohol; IMC; raza, ingesta de Ω-3
MV2b: Todas las variables de MV1 mas HDL, LDL y triglicéridos
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Riesgo para Déficit de vitamina D
• Ancianidad• Color oscuro de la piel• Institucionalizado• Incremento de la distancia al ecuador• Invierno• Utilización de cremas protectoras de rayos UV (FP>15)• Contaminación• Tabaco• Obesidad• Enfermedad renal• Enfermedad hepática• Medicaciones
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Déficit de vitamina D y Mortalidad CV en diálisis
Wolf M Kidney International 2007; 72:1004-1013
Riesgo de fallecer en los primeros 90 días del comienzo en diálisis de acuerdo a los valores de 25-vitamina D
825 pacientes incidentes en HD. Muertes 175
Mortalidadde cualquier causa
ajustada por FRCV clásicos
Mortalidadcardiovascular
ajustada por FRCV clásicos
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Tratamiento con vitamina D y Mortalidad en Diálisis
Wolf M Kidney International 2007; 72:1004-1013
calcitriol calcitriol
calcitriol calcitriol
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Tratamiento con vitamina D y Mortalidad en ERC
Mortalidad por cualquier causa en pacientes antes de diálisis, comparando pacientes
tratados con no tratados con calcitriol
Kovesdy CP. Arch Intern Med 2008; 168: 397-403
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Hiperparatiroidismo 2º: Fósforo
•Daño cardiaco •Aumento de la mortalidad•Calcificación vascular•Disminuye la síntesis de calcitriol•Inflamación
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Fósforo y Cardiopatía
Estudio CARDIA: 3015 individuos sanos Edad media 25 años. Seguimiento 15 añosCalcio coronario (TAC) y fosfatemia a la base y al final del estudioResultado: Existe relación directa y significativa entre lafosfatemia y el calcio de las arterias coronarias. Foley RN. JASN Nov 5; 2008.
Dallas Heart Study. 220 pacientes con ERC (Total 2672)Pacientes con ERC tuvieron calcificación coronaria significativamente mayor que los participantes sin ERC. Aumentó a lo largo de la ERC. La diferencia se mantuvo tras ajustar por los FR clásicos, pero desapareció tras ajustar por producto CaxP, homocisteína y osteoprotegerina .
Baber U.KI;73:615.2008
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Fósforo y Mortalidad CVAtherosclerosis Risk in Communities Study: ARIC
15.792 individuos y mas 12 años de seguimiento. Asociación significativa entre la fosfatemia y el ictus y la muerte
Foley RN. AHJ; 156(3): 556. 2008
Diálisis Outcomes and Practice Patterns Study: DOPPS25.588 pacientes en diálisis. Valorar todas las causas de muerte y muerte CV. Mayor riesgo de muerte para calcio>10 mg/dl; fósforo>7 mg/dl y PTH> 600 pg/dl. Tentori F. AJKD;52,n 3: 519. 2008
Cohorte de 22.937 incidentes en diálisis. 2 años de seguimiento. Variables: calcio, fósforo y PTH. Objetivo: % de pacientes con variables en rango. Relación con la mortalidad Resultados: Ningún en rango: riesgo 51%; 1 en rango: riesgo 35 a 39%;
2 en rango : riesgo 15 a 21 %. El mantenimiento del P en rango disminuía el riesgo en un 38 %. Danese MD. CJASN; 3 (5):1423. 2008
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Fósforo y Calcificación vascularProcesos de formación
Proceso pasivo• Disturbios del metabolismo mineral• HPT• Hiperfosfatemia• Aporte oral de calcio y calcitriol• Producto calcio x fósforo elevado
Sobresaturación de Ca y P extracelular y calcificación
Proceso activo/regulado• Regulados por moléculas como
citrato, Mg o fetuín A• PTH y PTH rP• Exceso de calcitriol• Proteínas de hueso, como
osteopontina, osteonectina, proteínas de matriz Gla, FA
• FósforoBiotransformación de la CMLV a osteoblasto-like
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Fósforo y calcificación/osificación vascular
Bibliografía: Moe S. and Chen N JASN.19: 213-216. 2008
Condrocito,osteoblasto-like, CMLV
RUNX2 MSX2
adipocito Célula madre mesenquimal
Vesículas de matriz
media
CMLV
Normal
ERC, DMEdad, inflamaciónOtras toxinas
Calcificación vascular
Vm
Fetuin-A
OP
Ppi
PmG
Colágeno
RUNX2 MSX2= F de trascripción
RUNX2 MSX2
Osteoblasto/condrocito
p
Moléculas de mineralizaciónOsteocalcinaOsteopontina
Colágeno I
•factor de trascripción Cbfa-1
Deposito de hidroxiapatita sobre la matriz ósea Formación de hueso
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Tipos de calcificación vascular en la ERC
Aterosclerosis
Calcificación ateromatosa neointimal
• Fase I: lipoproteínas aterogénicas
• Fase II: laminas de células espumosas; estrías grasas
• Fase III: gotas de lípidos y partículas
• Fase IV: confluencia de lípidos formando un núcleo. Disrupción mayor
• Fase V: Núcleo lipídico mas tejido fibroso. Vb calcificación. Vc sin calcificación
• Fase VI: la placa se fisura y aparecen hematoma y trombos
EVENTO CARDIOVASCULAR
Esclerosis de Mönckeberg
Calcificación de la media
• Arterias musculares• Edad, DM, ERC, osteoporosis• No inflamación
PP, Índice tobillo-brazo, HVI
ENFERMEDAD VASCULAR PERIFERICAALTERACIÓN DE LA PERFUSIÓN CORONARIA
Micheletti R.Arch Pathol Lab Med.132:43-47. 2008. McCullough P Avanc Chronic Kid Dis.15; 4:396-412. 2008
Calcifilaxis
Calcificación de la media
• Similar a la esclerosis de Mönckeberg
• Aparece en la IRC y en la diabetes
• Incrementa con la edad• Se asocia con disturbios del
metabolismo mineral
ISQUEMIA Y NECROSIS TISULAR
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Actitud Terapéutica
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Nefroprotección
• Evitar la deshidratación• El bajo gasto es causa de FRA y daño renal• Valorar la posibilidad de estenosis de arteria
renal en pacientes con EAC
• Evitar AINEs• No olvidar la posibilidad de uropatía
obstructiva
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FRCV clásicos
Prevenir o en su caso tratar enérgicamente los FRCV
HTA: 1.-Alcanzar los valores objetivo:IRC ≤130/80 mmHgProteinuria>1gr 125/75 mmHg
2.-Utilizar fármacos órgano protectores: IECAs y/o ARAII
3.-Utilizar la combinación IECAs+ ARAII en proteinuria y nefropatía y diabética
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FRCV clásicos
Prevenir o en su caso tratar enérgicamente los FRCV• Obesidad; Tabaquismo; Sedentarismo
• DM: 1.-Tratamiento precoz2.-Utilizar fármacos adecuados para el grado de ERC
• Dislipemia: 1.-Alcanzar los valores objetivo: Colesterol–LDL<100 mg/dlColesterol–HDL>40 mg/dlColesterol–total<175 mg/dlTriglicéridos<200 mg/dlColesterol–no HDL<130 mg/dl
2.-Fármacos a utilizar: Estatinas, Ω-3 y ezetimibeEvitar fibratos para eGFR< 20 ml/min
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Tratamiento con estatinas en ERC ≥estadio 3 (FG >30 ml/min)
Muerte por Enf C+IAM
+Revascularización
Muerte por Enf C+IAM
+Revascularización+Ictus
Muerte por cualquier causa
PPP 19.700 individuos de ellos 4.491 con ERC ≥ estadio 3
>90 89.9-60 59.9-30
>90 89.9-60 59.9-30
>90 89.9-60 59.9-30
Tonelli M. Circulation 2004; 110:1557-1563
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Tratamiento con estatinas en Diálisis
Estudio AURORA Estudio 4D
1255 pacientes con DM en HD, 20 mg de atorvastatina o placebo
Muerte CV+ IAM+Ictus
2776 pacientes entre 50-80 años en HD10 mg de rosuvastina o placebo
Muerte CV+IAM+ Ictus
Fellström B. N Engl J Med. 360; 14; april 2. 2009 Wanner Ch. N Engl J Med. 353; 3; july 21. 2005
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FRCV de la uremia
Anemia1.-Hierro oral o IV. Mantener ferritina >100 ng/ml 2.-Estimuladores del eritropoyesis. Mantener Hb>11 g/dl
HPT 2º1.-Repleción de 25(OH) D3: Dieta; Toma prudente de baños
de sol con cremas de FP<15; Farmacológica2.-Utilización de 1-25(OH)2D3 a dosis bajas (25
microgr/noches alternas) para eGFR<60 ml/min3.-Restricción discreta de proteinas4.-Ingesta de calcio en torno a 1500 mg/día
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