Selección de Antiepilépticos para personas adultas

Diciembre 2013

Dr. Carlos Acevedo Sch.

Past President

Liga Chilena contra la Epilepsia

American Epilepsy Society | Annual Meeting

Disclosure

No existen conflictos de interés

•Honorarios por dictar conferencias: NO

•Apoyo económico para asistir a congresos: NO

•Fondos para investigación: NO

•Honorarios por consultorías u otros: NO

American Epilepsy Society | 2013 Annual Meeting

Los objetivos de la presentación son:

• Entregar una propuesta respecto al uso de Fármacos Antiepilépticos (FAEs) como monoterapia de inicio en el grupo etario de adultos con epilepsia en Latinoamérica.

• Orientar y actualizar respecto al uso racional de los FAEs.

American Epilepsy Society | 2013 Annual Meeting

¿Cuándo iniciar un tratamiento?

• Los FAEs constituyen el tratamiento principal de la Epilepsia.

• El inicio de tratamiento debe estar basado en un manejo personalizado y en las características propias de la epilepsia.

• El no tratar una epilepsia activa es algo que va contra la ética.

• El pronóstico varía de un paciente a otro a pesar de tener aparentemente el mismo síndrome (Loscher 2005; Perucca 2011).

American Epilepsy Society | 2013 Annual Meeting

Requisitos de un FAE ideal • Muy eficaz • Amplio espectro • Mecanismo de acción conocido • Titulación rápida • Fármacocinética lineal • Mínimos efectos adversos • No inductor enzimático • Ausencia de potenciales interacciones • Sin reacciones idiosincráticas • Sin efectos dañinos sobre otros órganos • Disponibilidad amplia de formulaciones • Económico

(Modificado Schmidt 2000)

American Epilepsy Society | 2013 Annual Meeting

Efectos colaterales FAEs

• Idiosincráticos

• Neurotoxicidad dosis dependiente

• Crónicos

• Teratogénicos

(Kwan, Brodie 2011)

Listado FAEs disponibles

Clásicos Noveles

Bromuros (BR) * Vigabatrina (VIG) Levetiracetam (LEV)

Fenobarbital (FNB) Zonisamida (ZNS) Pregabalina (PGB)

Fenitoína (FNT) Oxcarbazepina (OXC) Rufinamida (RFA) *

Carbamazepina (CBZ) Lamotrigina (LTG) Stiripentol (STI) *

Etosuximida (ETS) Felbamato (FBM) * Lacosamida (LCS)

Primidona (PRM) * Gabapentina (GBP) Esliscarbazepina (ESI) *

Acido Valproico (AVP) Topiramato (TPM) Retigabina (RET) *

Benzodiazepinas (BZD) Tiagabina (TGB) *

* No disponibles en Latinoamérica o de uso limitado

Consideraciones psiquiátricas en el uso de FAEs

• Tener presente si existen antecedentes psiquiátricos:

• FNB, TPM, VIG: Complicaciones neuropsiquiátricas.

• LEV: Agitación, agresión, hostilidad, psicosis, ansiedad, depresión.

• Zonisamida: Exacerba comorbilidad psiquiátrica especialmente depresión (Brodie 2012).

• Debe monitorizarse cuidadosamente la aparición de problemas de esta naturaleza en los controles clínicos.

(Andersohn 2010; White 2003)

Ventajas y desventajas de potenciales FAEs de primera línea en tratamiento de la epilepsia.

• CBZ: Ventajas: muy eficaz, experiencia, costo, estabilizador del ánimo. Desventajas: inductor enzimático, interacciones, hiponatremia. • LTG: Ventajas: muy eficaz, no inductor enzimático, útil en depresión bipolar. Desventajas: titulación lenta, reacción idiosincrática, inductor enzimático (anticonceptivos estrogénicos). • LEV: Ventajas: muy eficaz, titulación rápida, no inductor enzimático, sin interacciones importantes. Desventajas: efectos psiquiátricos adversos. • OXC: Ventajas: menor inducción enzimática, menor riesgo de rash. Desventajas: mayor riesgo de hiponatremia, disminuye la eficacia de los anticonceptivos orales.

(Perucca, Tomson 2011)

Ventajas y desventajas de potenciales FAEs de primera línea en tratamiento de la epilepsia.

• TPM: Ventajas: eficaz en prevención de migraña, poca inducción enzimática. Desventajas: efectos cognitivos, titulación lenta. •AVP: Ventajas: titulación rápida, estabilizador del ánimo. Desventajas: inhibidor enzimático, ganancia de peso, efecto teratogénico. •FNT: Ventajas: muy eficaz, titulación rápida, experiencia, barato. Desventajas: farmacocinética compleja, alto riesgo de interacciones, inductor enzimático, efectos cosméticos. •FNB: Ventajas: experiencia, barato, vida media prolongada. Desventajas: inductor enzimático, interacciones, efectos cognitivos y conductuales, dificultad de acceso.

(Perucca, Tomson 2011)

Estudio SANAD

•Es un estudio randomizado, controlado sin doble ciego.

•Brazo A: Se compara CBZ versus LTG, TPM, GBP y OXC en epilepsia presumiblemente focal.

•Brazo B: Se compara AVP versus LTG y TPM en epilepsia presumiblemente generalizada o inclasificable.

(Marson 2007)

Estudio SANAD Resultados:

Brazo A: Epilepsia focal:

•LTG es más efectiva que CBZ, GBP y TPM. Hay una ventaja no significativa en efectividad respecto a OXC.

•CBZ fue significativamente mejor que GBP y mostró una ventaja no significativa sobre LTG, TPM y OXC en eficacia (tiempo necesario para lograr una remisión de 12 meses).

(Marson 2007)

Estudio SANAD Resultados:

Brazo B: Epilepsia primariamente generalizadas o inclasificables.

• AVP es mejor tolerado que TPM y más eficaz que LTG

(Marson 2007)

Fortaleza del estudio SANAD

• Es un estudio que reproduce las condiciones habituales de uso de los FAEs en la práctica clínica.

• El período de seguimiento es prolongado.

• El número de pacientes es elevado.

• Crisis focales 1721 pacientes

• Crisis generalizadas o no clasificables: 716 pacientes

Debilidades del estudio SANAD

• Constituyen evidencia Nivel III acorde criterios de ILAE.

• No existe seguridad sobre el tipo de crisis que presentaban los pacientes (criterio del médico general).

• Parte de la mayor efectividad de la LTG fue originada por la aparición de rash en los pacientes con CBZ.

• La titulación de CBZ fue más rápida que lo habitual y no se utilizó una formulación de liberación controlada (mismo costo).

• No incluyó LEV.

SANAD: análisis reciente de subgrupos

• TPM efectos de riesgo independiente para la disminución en los rendimientos cognitivos en las áreas de memoria, procesamiento de la información y fluencia verbal. En pacientes de inicio de tratamiento, con seguimiento de 12 meses. (Baker G. 2011)

• Confirmación del tratamiento con CBZ como factor predictivo significativo del desenlace a 12 meses de libertad de crisis, comparado con los resultados observados en pacientes tratados con GBP y TPM.

(Bonnet L 2012)

Guías clínicas Existen múltiples guías clínicas y difieren en sus recomendaciones

AAN – NICE – CIGN – ILAE – AES

American Epilepsy Society | 2013 Annual Meeting

Guías clínicas Monoterapia de inicio con FAEs: Se elige 1 Europea, 1 Americana y la de ILAE

Guía del Instituto Nacional para la salud y excelencia clínica del Reino Unido, NICE.

Actualizada en el año 2012 Criterios de Selección Guía NICE: • Libertad de crisis • Interrupción de tratamiento por efectos adversos • Tiempo para falla de tratamiento • Tiempo para primera crisis • Tiempo para 12 meses de remisión

Usa recomendación tipo A basada en al menos 1 estudio aleatorio controlado o en metaanálisis de estudios de tipo.

Crisis focales

Es el tipo de crisis más frecuentes encontradas en el adulto.

• CBZ: Tiempo para falla terapéutica o efectos adversos intolerables, mejor que AVP-TPM, GBP, FNT, FNB • Inferior: LTG y OXCBZ • Tiempo para primera crisis:

o CBZ significativamente mejor que VPA, LTG, GBP o CBZ similar: TPM, FNT o CBZ inferior: FNB

Recomendación: • Crisis de inicio focal: CBZ – LTG de primera elección.

El uso de FAEs noveles está indicado cuando existen contraindicaciones para el uso de CBZ o LTG.

(NICE 2012)

Crisis primariamente generalizadas

• Recomendación: AVP es la primera elección para crisis primariamente generalizadas. El uso de FAEs noveles está indicado cuando hay contraindicación para el uso de AVP.

• Contraindicaciones: Existe la posibilidad de interacciones farmacocinéticas significativas, antecedentes de mala tolerancia y mujer en edad fértil.

(NICE 2012)

Metaanálisis de monoterapias para crisis tónico clónico generalizadas

Resumen evidencias (IDP (Individual patient network)) para estudios RCT con: AVP, LTG, OXC, TPM, FNT, FNB.

• AVP: significativamente mejor que CBZ, TPM y FNB en tiempo para falla de tratamiento.

• AVP significativamente mejor que LTG en el tiempo para falla de tratamiento.

• AVP significativamente mejor que LTG en el tiempo para lograr 12 meses de remisión y en tiempo necesario para una primera crisis.

(NICE 2012)

Crisis Tónico-Clónicas Generalizadas asociadas a respuesta fotoparoxística

• Primera línea: AVP (tener presente riesgos).

• Alternativas: LTG/TPM (tener presente riesgos)

(NICE 2012)

Epilepsia mioclónica juvenil

• Primera línea: AVP (considerar riesgos). Calidad de la evidencia muy pobre.

• Alternativas: LTG, LEV, TPM.

(LTG puede exacerbar crisis mioclónicas)

• Posiblemente LEV a futuro primera línea.

(NICE 2012)

Comentarios

• Por frecuencia y severidad de efectos colaterales no se recomienda TPM como FAE de 1a elección.

• CBZ y OXC pueden exacerbar crisis mioclónicas.

• GDC: LEV es de uso frecuente en la práctica clínica como monoterapia de inicio en crisis TC generalizados de debut.

• Hay controversias respecto si no debiera preferirse LEV en lugar de LTG especialmente si LTG puede exacerbar mioclonías que pueden o no haberse presentado previamente (EMJ).

• No hay estudios controlados randomizados para demostrar la eficacia de LEV comparado con otros FAEs.

(NICE 2012)

Epilepsia en el adulto mayor Consideraciones:

• Su incidencia está aumentando en forma exponencial.

• Tener presente farmacodinámica y farmacocinética.

• Alta probabilidad de un número elevado de comorbilidades e interacciones.

• Eficacia FAEs similar a la del adulto.

• Se recomienda el uso de dosis menores de FAEs.

• CBZ de liberación controlada tiene mejor tolerancia que CBZ, pero no lo favorece su condición de inductor enzimático.

• LEV o FAEs con bajo potencial de interacción como LTG y OXC pueden ser considerados primera línea.

(Brodie 2009; Perucca 2011; Mitzer 2009)

Farmacocinética LEV en adulto mayor

• Los estudios clínicos de FAEs rara vez incluyen adultos mayores de 65 años.

• En el caso del LEV por un clearance menor la dosis debe ser 1/3 inferior. Si es mayor de 80 años 50% de la dosis (aplicable a otros FAEs).

(Contin 2012)

Conclusión

No existen estudios o son muy pobres en la calidad de la evidencia para establecer comparaciones entre los FAEs en:

• Libertad de crisis

• Disminución al menos en 50% de la frecuencia de las crisis

• Retiro por falta de eficacia

• Tiempo para la 1a crisis

• Tiempo para retiro

• Tiempo para lograr 12 meses de remisión

• Pronóstico cognitivo

• Estudios respecto a pronóstico de calidad de vida (NICE 2012)

Guía de la Academia Americana de Neurología

• Incluye solo nuevos FAEs: GBP, LTG, LEV, OXC, TGB, TPM, ZNS

• Revisión Medline IX 1987 al 2001

• Búsqueda manual IX 2001 a Mayo 2002

• Estudios con evidencia tipo I hasta Marzo 2003

• Revisión Cochrane de estudios aleatorizados controlados hasta IX 2002

(AAN 2004)

Ranking de los estudios clínicos

• Estudio clase I Nivel de evidencia A Recomendación: el FAE es definitivamente eficaz, ineficaz o peligroso como monoterapia de inicio. • Estudio clase II Nivel de evidencia B Recomendación: el FAE es probablemente eficaz, ineficaz o peligroso como monoterapia de inicio. • Estudio clase III Nivel de evidencia C Recomendación: el FAE es posiblemente eficaz, ineficaz o peligroso como monoterapia de inicio.

(AAN 2004)

Guía de la Academia Americana de Neurología

Recomendación: Los pacientes con epilepsia de diagnóstico reciente pueden iniciar su tratamiento con:

a) FAEs clásicos: AVP, CBZ, FNB, FNT

b) FAEs noveles: GBP, LTG, OXC o TPM

La elección de algún FAE dependerá de las características de cada paciente. (Recomendación Grado A)

Guía Clínica ILAE: Eficacia y tolerancia FAEs en monoterapia inicial de crisis

epilépticas y síndromes epilépticos

• Análisis entre los años 1940-2012. Actualización julio 2005-marzo 2012.

• Incluye 64 estudios controlados randomizados

• Evidencia clase I: 7 estudios

• Evidencia clase II: 2 estudios

• Metanálisis: 11 estudios

• Pregunta: Basándose en la mejor evidencia disponible, ¿cuál es la monoterapia inicial óptima para pacientes con epilepsia de diagnóstico reciente o no tratada?

Conclusión: Existe la necesidad de un esfuerzo multinacional multicéntrico para el diseño, conducción y análisis de futuros estudios clínicos randomizados, controlados, de adecuado diseño en los cuales eficacia y tolerancia no sean las únicas variables relevantes.

(Tracy Glauser 2013)

Niveles de evidencia ILAE Nivel I: Ensayo aleatorizado controlado o meta-análisis que cumple con criterios:

a) Outcome primario es eficiencia o efectividad (eficacia + efectividad).

b) Duración del tratamiento mayor o igual 48 semanas; información sobre ausencia de crisis mayor o igual a 24 semanas (eficacia) o información sobre retención mayor o igual a 48 semanas (efectividad).

c) Diseño del estudio: doble ciego.

d) Superioridad demostrada.

e) Salida de estudio: no forzada por un número predeterminado de crisis que aparezcan durante el tratamiento.

f) Análisis estadístico adecuado.

Nivel II Ensayo aleatorizado controlado o metaanálisis que cumple con todos los criterios de nivel I excepto que: • No se demuestra superioridad y el tamaño de la muestra sólo permite demostrar no inferioridad con una diferencia relativa en efectividad/eficacia del 21 al 30% • Duración del tratamiento mayor o igual a 24 semanas pero menor de 48 semanas.

Nivel III • Ensayo aleatorizado controlado o metaanálisis que no cumple los criterios para evidencia nivel I o II.

Nivel IV • Evidencia proveniente de estudios no aleatorizados, prospectivos, controlados o no controlados, series de casos o reportes de expertos.

Niveles de evidencia ILAE

Niveles de evidencia ILAE A partir de estos niveles de evidencia, se generan los siguientes grados de recomendación: • Grado A: recomendación establecida para uso de FAE como monoterapia de inicio. Al menos un ensayo nivel 1 o al menos dos ensayos de Nivel II. • Grado B: FAE probablemente eficaz o efectivo como monoterapia de inicio. Al menos un estudio Nivel II o un metaanálisis de estudios de este tipo. • Grado C: FAE posiblemente eficaz o efectivo como monoterapia de inicio en primera a segunda línea. Dos o más estudios nivel III doble ciegos o abiertos. Tanto los FAE con recomendación A como B pueden ser considerados candidatos para monoterapia de inicio.

Monoterapia en crisis de inicio focal Niveles de evidencia ILAE

CBZ Nivel A

LEV Nivel A

FNT Nivel A

ZNS Nivel A

AVP Posiblemente Nivel B

(Glauser 2013)

Monoterapia en crisis de inicio focal Niveles de evidencia ILAE

FNB Potencialmente Nivel C

GBP Potencialmente Nivel C

LTG Potencialmente Nivel C

TPM Potencialmente Nivel C

VIG Potencialmente Nivel C

CZP Posiblemente Nivel D

PRM Posiblemente Nivel D

(Glauser 2013)

Adulto con crisis de inicio focal de diagnóstico reciente o no tratadas

1. Existen cuatro comparables adecuados en esta categoría:

CBZ, LEV, FNT, ZNS

CBZ, LEV, FNT, ZNS definitivamente tipo A (Brodie 2007; Baulac 2012)

2. AVP: Potencialmente tipo B

3. GBP, LTG, OXC, FNB, TPM, VIG, posiblemente tipo C (Ramsay 2010, KWAN 2011)

4. CZP, PRM potencialmente tipo D

Adulto con crisis de inicio tónico clónico generalizada de diagnóstico reciente o no tratada

1. No existen comparables adecuados para esta categoría.

2. CBZ, LTG, OXC, FNB, FNT, AVP posiblemente tipo C.

3. GBP, LEV, VIG potencialmente tipo D.

4. Evidencia tipo IV sugiere que la CBZ y FNT pueden agravar o precipitar inicio de crisis tonico clónico generalizadas (Genton 2000; Sommerville 2009).

Monoterapia en crisis de inicio TC generalizadas

• No hay FAEs con evidencia clase I o clase II respecto a eficacia o efectividad en adultos con crisis de inicio TC generalizadas.

• AVP, CBZ, FNT, LEV, LTG, TPM con estudios clases III y evidencia nivel C respecto a eficacia o efectividad en adultos con crisis de inicio TC generalizadas.

• GBP, LEV, VIG evidencia nivel D.

• CBZ y FNT tienen estudios clase IV que indican que posiblemente pueden precipitar o agravar crisis TC generalizadas.

(Sommerville 2009; Glauser 2013)

Monoterapia en crisis de inicio focal en el adulto mayor

1. Los comparables adecuados son GBP y LTG:

GBP, LTG son definitivamente nivel A

2. CBZ es posiblemente nivel C (Saetre 2005)

3. TPM, AVP son potencialmente nivel D

(Glauser 2013)

Monoterapia en epilepsia mioclónica juvenil

1. No hay comparables adecuados en EMJ (Levinson & Holland 2007)

2. AVP y TPM potencialmente nivel D en eficacia/tolerancia en casos de inicio EMJ (LEVISOHN 2007).

3. Estudios clase IV: CBZ, GBP, OXC, FNT, TGB, VIG pueden agravar crisis de ausencia, crisis mioclónicas y en algunos casos crisis generalizadas

4. Existe reportes que LTG puede agravar las crisis mioclónicas en JME (Sommerville 2009, Genton 2000).

Conclusión

La elección de un FAE determinado estará basado en el juicio y experiencia del médico y en las características específicas de cada paciente.

(Recomendación grado A)

ILAE, Glauser 2013

Calidad de la evidencia

La revisión actualizada de los estudios de epilepsia de inicio reciente en el adulto muestran: 1. En 33 estudios elegibles en adultos con epilepsia

focal sólo 2 son clase 1. Una es clase 2 y 30 son clase 3, que es la más baja.

2. En la epilepsia generalizada del adulto no existen estudios clase 1 o clase 2.

3. Los pacientes incluidos en estos estudios tienen muchas limitaciones.

4. La práctica clínica es muy diferente, por cuanto es flexible, período de tratamiento más largos y las poblaciones son más heterogéneas .

(NICE 2012, ILAE 2013)

American Epilepsy Society | 2013 Annual Meeting

En los últimos 20 años las opciones de tratamiento con FAEs se han incrementado en forma explosiva, sin embargo la necesidad de FAEs más efectivos y seguros permanece inalterable. (Perucca 2012)

Elección de FAE

Elección de FAE

•Un estudio add on realizado comparando la obtención de libertad de crisis por un año entre un estudio realizado el año 2000 comparado con un estudio realizado el año 2010 demuestra que se obtiene exactamente el mismo porcentaje de pacientes con libertad de crisis:

•Año 2000 libertad de crisis: 20,5%

•Año 2010 libertad de crisis: 20,4% (Stephen 2012)

Elección de FAE

Cuando sea posible se debe elegir un FAE basado en la existencia de un síndrome epiléptico determinado. Si no es posible la elección de FAEs se debe basar en el tipo de crisis (NICE 2012).

Conclusión: Impacto en la atención clínica y la práctica

• No existe una recomendación universal para la monoterapia inicial en la epilepsia focal y generalizada del adulto

• La selección de los FAEs debe ser personalizada y considerar variables como edad, sexo, comorbilidades existentes, estilo de vida y preferencias de las personas.

• Aproximadamente un 70% de los casos con diagnóstico de epilepsia de inicio reciente quedarán libre de crisis.

• Considerar el costo de los FAEs acorde a la realidad existente en Latinoamerica.