Fibrosis quística Integrantes

• Asmat Carhuajulca, Cecilia

• Chafloque Vásquez, Cristhy Stefany

• Dávila Gonzales, Yulissa

• Delgado Villar, Renzo

• Herrera Infantes, Adrián

• Longobardi Vásquez, Guadalupe. U N I V E R S I D A D D E S A N M A R T I N D E P O R R E S

F A C U L T A D D E M E D I C I N A H U M A N A

Índice

Introducción.....................................................................................................................................2

Resumen | Abstract..........................................................................................................................3

Fibrosis quistica ..............................................................................................................................4

1. Antecedentes historio ...........................................................................................................4

2. Definición.............................................................................................................................6

3. Etiología...............................................................................................................................7

4. Genética…………………………………………………………………………………........9

5. Patología.............................................................................................................................10

6. Manifestaciones clínicas.....................................................................................................16

7. Diagnóstico y tratamiento…………………………………………………………………………………………………………….20

Cuestionario...................................................................................................................................29

Referencias Bibliográficas.............................................................................................................33

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Introducción

La fibrosis quística (FQ) es causada por un gen defectuoso que lleva al cuerpo a producir un líquido anormalmente espeso y pegajoso llamado moco. Este moco se acumula en las vías respiratorias de los pulmones y en el páncreas, el órgano que ayuda a descomponer y absorber los alimentos.

Esta acumulación de moco pegajoso ocasiona infecciones pulmonares potencialmente mortales y serios problemas digestivos. Esta enfermedad también puede afectar las glándulas sudoríparas y el aparato reproductor masculino.

Millones de estadounidenses portan el gen defectuoso de la fibrosis quística, pero no manifiestan ningún síntoma. Esto se debe a que una persona que padece esta enfermedad debe heredar dos genes defectuosos para la fibrosis quística: uno de cada padre. Se estima que 1 de cada 29 estadounidenses de raza blanca tiene el gen de la fibrosis quística. La enfermedad es el trastorno hereditario y mortal más común que afecta a las personas de raza blanca en los Estados Unidos y es más frecuente entre aquellas personas descendientes de europeos del centro y norte.

A la mayoría de los niños con fibrosis quística se les diagnostica la enfermedad hacia los dos años. Sin embargo, a un pequeño número no se le diagnostica la enfermedad hasta los 18 años o más. Estos pacientes generalmente padecen una forma más leve de la enfermedad

Se trata de una de las enfermedades fatales más comunes. Su prevalencia es mayor entre caucásicos; una de cada 25 personas de ascendencia europea es portadora asintomática de un gen para FQ, siendo la enfermedad genética heredable más frecuente entre esta población. Y aproximadamente una de cada 25 personas es portador sano heterocigoto. Los afectados pueden ser diagnosticados mediante pruebas genéticas prenatales; también por screening neonatal o, durante la infancia temprana, por la mencionada prueba del sudor. No existe cura para la FQ, sin embargo, hoy en día existen tratamientos en los que se puede tener una vida completamente normal alargando la misma un 25%. La supervivencia media para estos pacientes se estima en 35 años, alcanzando valores más altos en algunos países (57,8 en EE.UU.).

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Resumen

La fibrosis quística, es una de las enfermedades genéticas más frecuentes en la raza caucasiana con una incidencia en la población española, según recientes estudios de cribado neonatal, de aproximadamente 1/5.000 nacidos vivos. Al presentar una herencia autosómica recesiva, se calcula que un 4-5% de la población general son portadores de esta entidad en la raza blanca. Es ésta una enfermedad de las glándulas exocrinas que afecta a múltiples órganos y sistemas, debido a la existencia de alteraciones hidroelectrolíticas y de las mucoproteínas a nivel glandular, originándose secreciones anómalas y espesas que producen obstrucción e infección con las consiguientes manifestaciones clínicas. La principal causa de morbilidad y mortalidad continúa siendo la afectación pulmonar, causante de un 95% de los fallecimientos. Esta enfermedad fue originalmente denominada fibrosis quística del páncreas, y también conocida como mucoviscidosis (del lat. muccus, "moco", y viscōsus, "pegajoso"), es una enfermedad frecuente que afecta al organismo en forma generalizada, causando muerte prematura. La dificultad para respirar es el síntoma más común, emergente de infecciones pulmonares crónicas, las cuales pueden mostrarse resistentes al tratamiento con antibióticos y otros fármacos.

PALABRAS CLAVES:

Raza caucasiana, hidroelectrolíticas, mucoproteínas, Mutación, cromosoma 7, RTFQ, secreción, epitelio, quiste , ffibrosis quística, epidemiología, complicaciones, antibiótico-terapia, FVC, CFTR, FEV, aspergilosis, poliposis nasal, atelectasias, acropaquias

Summary

Cystic fibrosis is a genetic disease most common in Caucasians with an incidence in the Spanish population, according to recent studies of neonatal screening, approximately 1/5.000 live births. By submitting an autosomal recessive inheritance, an estimated 4-5% of the general population are carriers of this disease in Caucasians. Is this a disease of the exocrine glands that affects multiple organ systems, due to the presence of electrolyte abnormalities and glandular mucoprotein level, giving rise to abnormal and thick secretions that cause obstruction and subsequent infection with clinical manifestations. The main cause of morbidity and mortality remains pulmonary involvement, which causes 95% of deaths. This disease was originally called cystic fibrosis of the pancreas, and also known as mucoviscidosis (from Lat. Muccus, "mucus" and viscosus "sticky") is a common disease that affects the body across the board, causing premature death. Shortness of breath is the most common symptom, emerging from chronic lung infections, which may appear resistant to treatment with antibiotics and other drugs.

KEYWORDS:

• Race Caucasian, electrolyte, mucoproteins, mutation, chromosome 7, CFTR, secretion, epithelium, cyst, cystic ffibrosis, epidemiology, complications, antibiotic therapy, FVC, CFTR, FEV, aspergillosis, nasal polyposis, atelectasis, clubbing

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ANTECEDENTES HISTÓRICOS:

El gen de la Fibrosis Quística (FQ) pudo aparecer hace aproximadamente unos 52.000 años, según los trabajos de X. Estivill, aunque no hay testimonios tan antiguos de la enfermedad.Las primeras observaciones sobre esta entidad patológica se recogen en el folclore popular del Norte de Europa, en las que se aseguraba que los niños que al besarlos tenían un sabor salado estaban embrujados y morirían prematuramente. La referencia al sabor salado se recoge en un manuscrito alemán del siglo XV, la bendición de “Wilder Elbe” contra la enfermedad de niños encantados.

Las primeras descripciones histopatológicas de la FQ se realizaron en el siglo XVI, concretamente en 1595, por Peter Paaw en Holanda. Éste realizó la autopsia a una niña de 11 años supuestamente hechizada que había padecido síntomas extraños durante ocho años de su vida; la paciente estaba muy delgada y su páncreas estaba abultado, cirroso, de color blanco y brillante; después de cortarlo y abrirlo determinó que la causa de muerte fue una enfermedad del páncreas. También Gerardus Blasius, en 1677, observó las mismas alteraciones en la autopsia de un niño de nueve años.

Un pediatra sueco, Nils Rosen von Rosenstein (1706-1773), detalló en su libro sobre las enfermedades infantiles, en el apartado de los

procesos diarreicos, una enfermedad denominada fluxus coeliasus, que consistía en diarrea, distrofia, falta de crecimiento, debilidad, edemas en manos y pies, vientre distendido y páncreas endurecido. Probablemente la descripción correspondía a la FQ.

En 1936, Fanconi estableció una relación entre la afectación pancreática y la respiratoria, publicando en una revista europea las características clínicas de una enfermedad que presentaron algunos de los miembros de una familia, denominándola “fibromatosis congénita familiar del páncreas con bronquiectasias”.

En 1938, Dorothy H. Andersen, patóloga de Nueva York, tras realizar estudios exhaustivos en los órganos obtenidos de autopsias, utilizó por primera vez el término de “fibrosis quística de páncreas”.

Posteriormente, en 1944, Farber esgrimió el vocablo “mucoviscidosis” y afirmó que se trataba de una enfermedad generalizada que afectaba a las glándulas secretoras. Consecutivamente Andersen y Hodges, en 1954, concluyeron tras sus estudios, que la incidencia familiar era concordante con una herencia autosómica recesiva. En aquella época el diagnóstico se realizaba por la familiaridad y la afectación respiratoria y digestiva.

En 1952, Bodian elaboró la hipótesis acerca de la patogenia de la FQ explicando que secreciones anormalmente espesas taponarían los conductos excretores de las glándulas exocrinas produciendo fibrosis y destrucción del pulmón, páncreas, conductos deferentes e hígado. Fue el primer autor que describió las lesiones patognomónicas del hígado (cirrosis biliar focal). Ese mismo año, en Nueva York, una ola de calor originó que muchos pacientes con FQ sufrieran deshidrataciones con alcalosis hipoclorémica.

Di Sant´Agnese, Perea y Ethel Shea comenzaron a investigar la causa de esta pérdida electrolítica. Realizaron un estudio en 43 enfermos con FQ y 50 sujetos sanos expuestos a una provocación

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térmica, observando que la cantidad de sudor en los enfermos con FQ era semejante al grupo control, aunque las concentraciones de cloro y sodio eran de 2 a 4 veces mayores. Los investigadores concluyeron que en la FQ existía una eliminación anormal de cloro y sodio por las glándulas sudoríparas.La determinación de cloro y sodio en el sudor comenzó a constituir el método diagnóstico de la FQ. Inicialmente se exponían a los pacientes a altas temperaturas para hacerlos sudar, pero en 1959 Gibson y Cook diseñaron la prueba de estimulación del sudor mediante iontoforesis con pilocarpina, la cual permitía de forma segura analizar las concentraciones electrolíticas de cloro en el sudor.

En 1963 Shwachman describió que un 15% de los enfermos no presentaban afectación pancreática, definió un sistema de puntuación clínica de gravedad, que lleva su nombre, vigente en la actualidad, y describió el método de conductividad, siendo ésta una técnica práctica y sencilla para realizar la prueba del sudor.

En 1983, Paul M. Quinton, en la Universidad de California, en Riverside, descubrió que en la capa epitelial de los conductos sudoríparos existía un defecto específico en la reabsorción de cloro, y por ello los pacientes con FQ mostraban un sudor con sabor salado.

A su vez, en la Universidad de Carolina del Norte, Michael R. Knowles y Richard C. Boucher observaron en los tejidos epiteliales pulmonares una disminución de la secreción de cloro y un aumento de la absorción de sodio.

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DEFINICIÓN

La Fibrosis Quística es una de las enfermedades genéticas más frecuentes en la raza caucasiana con una incidencia en la población española, según recientes estudios de cribado neonatal, de aproximadamente1/5.000 nacidos vivos. Al presentar una herencia autosómica recesiva, se calcula que un 4-5% de la población general son portadores de esta entidad en la raza blanca.

Es ésta una enfermedad de las glándulas exocrinas que afecta a múltiples órganos y sistemas, debido a la existencia de alteraciones hidroelectrolíticas y de las mucoproteínas a nivel glandular, originándose secreciones anómalas y espesas que producen obstrucción e infección con las consiguientes manifestaciones clínicas. La principal causa de morbilidad y mortalidad continúa siendo la afectación pulmonar, causante de un 95% de los fallecimientos.

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad sistémica, caracterizada principalmente por la presencia de secreciones viscosas en las vías aéreas y tracto digestivo y una eliminación excesiva de cloro y sodio por el sudor.

En 1986 se demostró que las células de las glándulas sudoríparas y del epitelio respiratorio de los pacientes con FQ eran relativamente impermeables al cloro y tenían una absorción de sodio aumentada. Estas dos anormalidades conducen a las concentraciones altas de cloro y sodio en sudor características de esta enfermedad.

Por otro lado, se logro identificar la proteína producida por el gen anormal (Figura No 1), denominándola Regulador Transmembrana e Fibrosis Quística o CFTR por sus siglas en ingles.

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Etiología

La fibrosis quística se asocia habitualmente a una mutación de una proteína específica esencial para la eliminación apical de Cl- . Esto origina un defecto de eliminación de Cl-, un exceso de absorción de Na+ y, como consecuencia de las variaciones osmóticas, un exceso de reabsorción de agua (ver Figura 01). Acompañada a una serie de factores ambientales intervienen en el desarrollo de una variabilidad en algunos de los síntomas; por ejemplo, la formación de un moco espeso y viscoso en el interior de los conductos de algunos órganos, que en los homocigotos son, típicamente, las vías respiratorias pulmonares, los conductos pancreáticos, las glándulas sudoríparas y glándulas exocrinas.

El gen de la enfermedad fibroquísitica fue localizado en el gen 7 (7q21) por estudios de ligamiento y su clonación tuvo lugar en 1989. Se trata de un gen muy grande puesto que abarca 230 kb y posee 27 exones que codifica la proteína de 1.480 aminoacidos que ha recibido el nombre de regulador transmembranoso de la conductancia de la fibrosis quística (RTFQ).

Los niños afectados presentan poco aumento de peso, mala absorción de alimentos (por insuficiencia del páncreas exocrino) e infecciones respiratorias recurrentes; las enzimas pancreáticas (tripsina, amilasa y lipasa) están disminuidas, lo que conduce a un cuadro de desnutrición y anemia por malabsorción.

La secreción mucosa del epitelio respiratorio es anormalmente viscosa y esto dificulta la función ventilatoria normal y lleva a infecciones repetidas que alteran aun más la ventilación pulmonar; este proceso desemboca en una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que a su vez termina en insuficiencia cardiaca. Además de quedar propenso en zonas por las cuales apenas circula el aire inspirado, y las infecciones bacterianas que, secundariamente, se producen (con implicación de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y otros microorganismos) provocan lesiones pulmonares irreversibles (bronquiectasias). En los otros órganos se dan procesos análogos ocasionados por las secreciones retenidas.

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Figura 01.- Elementos fisiopatológicos de la fibrosis quística. Ciertas mutaciones de una proteína específica esencial para el canal de Cl- originan un defecto de aclaramiento del Cl- y de la reabsorción del agua. Esto da lugar a secreciones espesas y viscosas en los conductos de algunos órganos.

La enfermedad brinda una ocasión de verificar las variadas relaciones entre el genotipo y fenotipo; en primer lugar el concepto de acción pleiotrópica de los genes, que es la capacidad de provocar manifestaciones aparentemente no relacionadas en varios tejidos y órganos. Las manifestaciones pulmonares, digestivas, anomalías del sudor y ausencia casi constante del conducto deferente (en varones), a primera vista parecen ser vinculadas entre sí; pero en verdad son manifestaciones de la mutación de un solo gen.

Las variantes benignas de la FQ se asocian con aplasia del conducto deferente y la consiguiente esterilidad. Esta aplasia se atribuye a una secreción anormal del conducto de Wolff, que determina su oclusión alrededor de la semana 18 del desarrollo embrionario.

Las manifestaciones digestivas, principalmente pancreáticas, están más visiblemente vinculadas con anormalidades de la secreción poco hidratada de los acinos que no es adecuadamente vehiculizada por los conductos, se estanca y los dilata; esto conduce a la producción de las cavidades (“quistes”) con secreción, que por compresión van provocando la atrofia del tejido secretor.

Por otro lado, la enfermedad fibroquística demuestra la variedad del origen: hay mas de 400 mutaciones diferentes del mismo gen y muchas de ellas provocan un cuadro patológico igual, como por ejemplo las que afectan el dominio ligador de ATP; este es un caso de heterogeneidad genética, que se define como el fenómeno por el cual el mismo cuadro clínico puede ser el producto de más de un genotipo

Genética de la enfermedad

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La fibrosis quística es una enfermedad genética. Esto significa que es hereditaria. Una persona nacerá con FQ únicamente si hereda dos genes de FQ ( uno de su padre y el otro de su madre). Las personas que sólo tienen un gen de FQ están sanas, y se dice que son "portadoras" de la enfermedad. Un portador tiene mayores posibilidades de tener un hijo con FQ; este tipo de herencia genética se llama "autosómica recesiva".

Autosómica significa que el gen está en uno de los primeros 22 pares de cromosomas que no determinan el sexo, por lo que la enfermedad afecta por igual a los hombres y a las mujeres.

Recesiva"significa que son necesarias dos copias del gen.

La fibrosis quística es, de hecho, la más frecuente de las enfermedades autosómicas recesivas potencialmente fatales entre la población europea. Se calcula que una de cada 25 personas es portadora de este gen defectuoso.

En su forma más común, la FQ es causada por una mutación del gen CFTR (del inglés Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, "regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística") situado en el cromosoma 7. Es un gen bastante grande y complejo. Se han encontrado más de 1.000 mutaciones diferentes que causan la CF.La función de este gen es codificar la síntesis de una proteína que transporta los iones cloruro a través de las células epiteliales, y que controla la regulación de otros transportadores. En las personas con fibrosis quística, dicha proteína está ausente o bien se encuentra en proporciones menores a las habituales. Esto provoca que un fallo en el trasporte de cloruro. Debido a que el agua sigue, por ósmosis, a los iones cloruro, la ausencia de este da como resultado una repleción de agua y la producción de moco viscoso.

Patogenia

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LA PROTEÍNA CFTREsta proteína se expresa en las células epiteliales del aparato respiratorio, páncreas, vías biliares, glándulas sudoríparas y sistema genitourinario. Está formada por una cadena única compuesta por 1.480 aminoácidos. Contiene 12 regiones hidrofóbicas embutidas en la membrana lipídica. También existen un dominio llamado NBD-1 (nucleotide binding domain), que es un lugar para la unión e hidrólisis de ATP, y una región hidrofílica de más de 400 aminoácidos denominada dominio R (regulatory domain), en el que se efectúa la fosforilación dependiente de las proteinquinasas A y C. Finalmente, hay otro dominio NBD-2 que puede servir de enlace al ATP. Esta estructura clasifica la CFTR dentro de la familia de las proteínas ABC (ATP-bindig cassette) que se asocian al transporte de iones mediante la hidrólisis de ATP.Por técnicas de hibridación, capaces de detectar ARNm-CFTR, se ha comprobado que esta proteína se expresa en la superficie epitelial y células de las glándulas de la vía aérea, y también lo hace en la membrana apical de las células de los conductos intralobulares del páncreas y del epitelio ductal de las glándulas exocrinas.El metabolismo de la CFTR se inicia en el retículo endoplásmico, donde un polipéptidoglicosilado queda rodeado por una membrana lipídica y se traslada al aparato de Golgi.Allí se glicosila de nuevo para después trasladarse a la zona apical de la membrana plasmática. Tanto en el retículo endoplásmico como en los pasos siguientes, hasta llegar al aparato de Golgi, la CFTR interacciona con unas proteínas llamadas chaperonas, sin que esté claro hasta qué punto éstas intervienen en su degradación o ayudan a su procesamiento.

Figura 1 Estructura de la proteína CFTR

En el intestino puede haber un paso posterior desde la membrana apical a unas vesículassubmembranosas, donde queda almacenada para después retornar a la superficie celular. En el resto de los órganos, después de 4-6 horas, la proteína se degrada y es reemplazada por nuevas moléculas. Las mutaciones causantes de la FQ se agrupan en cinco clases. Las de tipo I dan lugar a una iniciación anómala de la transcripción y, por tanto, a una producción defectuosa de la proteína. Las de tipo II ocasionan problemas durante el procesamiento de la CFTR en el retículo endoplásmico; al no ser reconocida por las chaperonas termina siendo degradada antes de llegar a la membrana apical de la célula. Las de tipo III alteran la regulación del canal CFTR, las de tipo IV ocasionan una conducción anómala del flujo del cloro (Cl-) y las del tipo V se relacionan con la escasa expresión de la proteína a nivel de la membrana apical. La CFTR parece que actúa como un canal para el Cl- dependiente del AMPc, aunque también regularía otros canales iónicos. En condiciones normales es capaz de transportar con más rapidez aniones que cationes, en una proporción de 10:1.

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La glándula sudorípara normal produce un líquido isotónico, gracias a su contenido en Cl y sodio (Na+). Cuando pasa por el conducto excretor, que es impermeable al agua, se produce la entrada de Na+ en la célula, a través de la membrana apical y gracias a la existencia de un gradiente electroquímico favorable. Este ion abandona la célula a través de la membrana baso-lateral, intercambiándose por potasio (K+), en la bomba Na+- K+-ATPasa. El K+ entra en la célula por los canales para este ion que existen en la membrana basolateral. El Na+ intracelular establece un gradiente favorable para que penetre el Cl-, tanto por los canales apicales de CFTR como por los basolaterales. En la FQ la pérdida de función de la CFTR hace que el Cl- no pueda entrar en la célula y por lo tanto tampoco lo haga el Na+, dando lugar a un aumento de estos iones en el sudor. En el aparato respiratorio la CFTR se comporta de forma diferente según su localización. Así, en el epitelio de la vía aérea proximal se produce una absorción neta de Na+ desde la luz bronquial. El gradiente electroquímico necesario para ello lo proporciona la bomba de Na+- K+-ATPasa localizada basolateralmente. El Na+ penetra en la célula, desde la vía aérea, a través de un canal epitelial para el Na+ (epitelial Na+ channel, ENaC) que es sensible al amiloride. Para mantener el equilibrio eléctrico debe reabsorberse Cl- a través de una vía paracelular, mientras que el agua se mueve, tanto por la vía celular como por la paracelular, en respuesta a los gradientes generados por el transporte de iones. En la membrana apical de la célula hay dos canales para el Cl-. El canal CFTR es el más importante y tiene una actividad dos veces mayor que el canal para el Na+. El otro se denomina canal alternativo para el Cl- (alternative Cl- channel, Cl-a) y está regulado por el calcio (Ca++) intracelular . En la FQ, al funcionar mal la CFTR, queda disminuida la permeabilidad de la membrana apical para el Cl-, mientras que el canal para el Na+ mantiene una actividad doble que la que se observa en los sujetos normales . Como consecuencia aumenta la diferencia de potencial a través del epitelio, que en el enfermo resulta más negativo que en el sano.Los niveles más altos de expresión de la proteína CFTR se encuentran en las células serosas de las glándulas submucosas de la vía aérea proximal. En ellas se produce la salida de Cl- hacia el exterior. Además, existen canales para el Na+, a través de los cuales se segrega también este ion en la misma dirección.Estos movimientos acarrean el desplazamiento de agua y también de mucinas, originadas en las glándulas submucosas, permitiendo su presencia en la superficie de la vía aérea. Para que todo ello se produzca normalmente debe funcionar un cotransportador basolateral Na+- K+ ATPasa, otro cotransportador basolateral formado por Na+, K+ y 2 Cl-, que permite que entre este último en la célula, y un canal CFTR apical por el que sale el Cl- de la célula hacia la luz acinar. El Na+ sale de la célula siguiendo al Cl- por una vía paracelular acompañado de agua. Cuando la CFTR funciona defectuosamente no se produce la salida del Cl- por este canal y esto implica la disminución de Na+ y agua en la luz canalicular, con el consiguiente espesamiento de las secreciones.En las pequeñas vías aéreas no hay glándulas submucosas y son las células epiteliales las encargadas de mantener el equilibrio hidroelectrolítico.A este nivel dicho epitelio se comporta predominantemente como reabsortivo. Finalmente se ha identificado cierta expresividad de CFTR en el epitelio alveolar de sujetos adultos, habiéndose especulado sobre su papel en el mantenimiento de la homeostasis en esta zonaUn aspecto importante, pero poco estudiado, es el papel que la CFTR puede jugar en la vida intrauterina. Su máxima expresividad se produce entre el 4º y 6º mes, haciéndolo predominantemente en las células epiteliales de la vía aérea y en las células alveolares progenitoras a nivel de las terminaciones bronquiales. La secreción de líquido en el pulmón generaría una presión positiva y constituiría el mayor estímulo para que se produjera el crecimiento del mismo. Como el recién nacido con FQ no presenta aparentemente alteraciones a este nivel, se especula sobre la existencia de otros canales alternativos que durante la vida fetal permitieran que se produjera un transporte hidroelectrolítico normal.A nivel pancreático se ha visto que la CFTR se expresa fundamentalmente en el ápice de las células epiteliales de sus conductos. Estas células contribuyen a segregar un líquido rico en Na+ y

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bicarbonato que transporta enzimas pancreáticos y se vierte en el duodeno. Al parecer, el Cl- entraría en la célula ayudado por una bomba energética basolateral Na+- K+-ATPasa, y saldría a la luz canalicular a través del canal del Cl- constituido por la CFTR, intercambiándose con bicarbonato.En otros órganos y aparatos también es posible encontrar CFTR funcionante. Tal sucede en el intestino delgado y grueso, en los conductos biliares y en el epitelio que reviste los conductos del aparato reproductor masculino y femenino.

LA SECRECIÓN EN LA VÍA AÉREA

La vía aérea normal, desde las fosas nasales a los bronquíolos terminales, está tapizada por un epitelio revestido de una delgada capa líquida. En ella se distingue una fase periciliar, que rodea los cilios, y otra más externa, donde el moco es más abundante y quedan atrapadas las partículas extrañas.Aún no se conoce del todo cómo se forma esta capa líquida. La teoría isotónica plantea que durante el movimiento, desde la periferia hasta las vías aéreas centrales, se produciría un transporte hidrolectrolítico, a través de las células epiteliales, que mantendría la isotonicidad del medio. En los pacientes con FQ se produciría una absorción isotónica excesiva que daría lugar a una escasa cantidad de líquido, insuficiente para mantener hidratada la capa de moco. Al espesarse ésta se dificultaría el movimiento ciliar, propiciando el acúmulo de secreciones y su posterior infección.La teoría hipotónica supone que la concentración normal de iones se mantiene en la vía aérea mediante su absorción, pero nose produce la absorción de líquido. En los sujetos con FQ la imposibilidad de reabsorber Cl y Na+ daría lugar a altas concentraciones de sales en la vía aérea, lo que a su vez alteraría su capacidad de defensa frente a las infecciones por afectar a unos péptidos sensibles a la presencia de sales llamados defensinas. Los trabajos más recientes que han analizado el líquido de la superficie de la vía aérea en sujetos sanos y en enfermos con FQ han mostrado que ambos son isotónicos, por lo que parece que la teoría isotónica se acerca más a la verdad. En cuanto a la secreción de moco se sabe que dos componentes de la vía aérea, las células caliciformes y las glándulas submucosas, son las principales responsables, pues fabrican glicoproteínas y otras proteínas glicoconjugadas de alto peso molecular. En los pacientes con FQ se produce un aumento del número de células caliciformes que se extienden metaplásicamente hasta los bronquíolos, lo que habitualmente no sucede. Además, se cree que la presencia de sustancias como la elastasa neutrófila, proteasas bacterianas, proteínas séricas y catepsina G, podrían aumentar la secreción de moco por parte de estas células. Por otra parte, las glándulas submucosas segregan glicoproteínas

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del tipo de las mucinas, mientras que sus células serosas producen lisozima, lactoferrina, proteínas ricas en prolina, proteoglicanos y antiproteasas. En los enfermos con FQ hay una hipertrofia de estas glándulas, de forma constante y precoz. Se postula que ciertas metaloproteínas y sustancias activadoras del plasminógeno, así como ciertas citoquinas proinflamatorias, darían lugar a la expresión de enzimas degradantes de la matriz extracelular, capaces de impedir la proliferación de las glándulas submucosas. Además, se observa que los conductos de estas glándulas están dilatados, bien porque esté aumentada la producción de moco o, más probablemente, porque este moco sea espeso y quede retenido. La secreción de las glándulas submucosas está modulada neurológicamente y se sabe que la estimulación del nervio vago aumenta su secreción. Asimismo, se ha observado que agentes colinérgicos, como la metacolina y la acetilcolina, estimulan su secreción, mientras que antagonistas colinérgicos, como la atropina, bloquean la respuesta frente al estímulo con agentes agonistas. Las glándulas submucosas también están inervadas por fibras no adrenérgicas no colinérgicas, pero su papel en la FQ no está claro. Tampoco se conoce hasta qué punto estas fibras nerviosas pueden ser estimuladas por mediadores proinflamatorios, como las proteasas de los neutrófilos y ciertos productos bacterianos liberados en el curso de la infección.El elemento que más determina el grado de viscosidad del moco es la presencia de unas glicoproteínas de alto peso molecular llamadas mucinas. Están formadas por un péptido rodeado de oligosacáridos, como Lfucosa, D-N-acetilgalactosamina, galactosa, D-N-acetilglucosamina y ácido siálico. El péptido se une a estos azúcares por medio de enlaces O-glicosídicos constituidos por una N-acetilgalactosamina del oligosacárido y una serina o treonina del péptido. Algunas cadenas de los azúcares están sulfatadas. Estos sulfatos y el ácido siálico tienen cargas negativas que, al repelerse, pueden variar la conformación de la molécula. El péptido central contiene en sus extremos residuos de cisteína que pueden enlazarse con otros péptidos mediante enlaces disulfuro y, al aumentar el tamaño de la molécula, hacerlo también su viscosidad.

LA INFECCIÓN BACTERIANA

Los enfermos con FQ tienden a colonizarse por ciertas bacterias, como Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa, siendo especialmente preocupante la presencia de esta última al haberse relacionado este hecho con el deterioro progresivo de la función pulmonar. Pseudomonas aeruginosa es un bacilo aerobio, móvil, perteneciente a la familia de las Pseudomonadaceae. Posee una serie de factores virulentos entre los que se incluyen una endotoxina, una enterotoxina y enzimas extracelulares, como lecitinasa, colagenasa, lipasa, elastasa, gelatinasa, fibrinolisina, hemolina, fosfolipasa C y enterotoxina A, todos ellos capaces de causar necrosis localizada en los tejidos vecinos. Además, se sabe que la fosfolipasa C degrada los fosfolípidos de la membrana celular, la lecitinasa destruye la lecitina y con ello al surfactante, y las proteasas son capaces de destruir numerosas proteínas plasmáticas, como factores del complemento y factores de la coagulación.La patogenia de la infección por Pseudomonas aeruginosa es compleja y se asocia a su capacidad de invasión y de ataque a los tejidos. Tras su contacto con el huésped se distinguirían las siguientes fases: unión y colonización del tracto respiratorio, invasión local, y, finalmente, diseminación y aparición de enfermedad sistémica, siendo esta última circunstancia extremadamente rara en los pacientes con FQ.En cuanto a Staphyylococcus aureus, se conoce menos sobre su proceso de adhesión a las células epiteliales de la vía aérea, aunque se ha comprobado que está aumentada en las cepas aisladas de pacientes con FQ. Una toxina a del germen intervendría en el proceso de adhesión a las células epiteliales y sería responsable de su destrucción posterior. Frente a ella intervendría la sustancia SLPI (secretory leukoproteinas inhibitor), segregada por las propias células epiteliales. Además, las cepas productoras de una proteína capaz de unirse a la fibronectina (FN-binding protein, FnBP) aumentarían la adherencia a las células epiteliales, y por tanto, favorecerían la colonización.

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LA INFLAMACIÓN EN LA VÍA AÉREA

Tanto la infección como la inflamación de la vía aérea son las causas principales que determinan la evolución de la enfermedad a nivel del aparato respiratorio. Los trabajos más antiguos apoyaban la idea de que la infección de las secreciones respiratorias propiciaba la aparición de la inflamación. Sin embargo, es posible que la inflamación esté presente en estadios muy precoces y se deba a la existencia de la propia CFTR anómala. En lactantes y niños pequeños, diagnosticados de FQ por despistaje neonatal, se ha podido observar la presencia de marcadores de inflamación en ausencia de infección, en las muestras obtenidas por lavado broncoalveolar. Con el mismo procedimiento se ha podido observar mayor número de neutrófilos y de interleucina 8 (IL-8), sugiriendo la presencia de una respuesta inmune exagerada, independientemente de la presencia de gérmenes en la vía aérea. En este sentido se ha observado in vitro una mayor producción de IL-8 por parte de las células epiteliales respiratorias de sujetos homocigotos para F508 del, que se correlaciona con la falta de expresión de la proteína citosólica IκBα y la activación del factor de transcripción NF-κB.La IL-8 atraería neutrófilos hacia la membrana basal y en el momento de la infección éstos migrarían hacia la luz bronquial.Por otra parte, en la FQ se ha observado que la producción de interleucina 10 (IL-10) por parte de las células epiteliales está disminuida. Esta citoquina actúa frenando la respuesta inflamatoria, por lo que su ausencia facilitaría la aparición de una respuesta inmunológica exagerada. También se ha encontrado una menor expresión de la forma inducible de sintetasa del ácido nítrico (NOS) en las células del epitelio respiratorio. La expresión de NOS depende de la activación del factor nuclear NFκB y del INF-γ, mientras que sustancias como el TGF-β1 (transforming growth factor β- 1) y la quinasa PI3 (phosphatidylinositol-3 kinase) influyen negativamente. La actividad de la PI3 está aumentada en los pacientes con FQ. Esta quinasa aumenta la producción de IL-8 por parte de las células epiteliales de los enfermos, pero no de los sujetos sanos. Como ya se ha señalado, un rasgo característico de la FQ es la presencia de neutrófilos y sus enzimas proteolíticos en la vía aérea, incluso en sujetos con escasa afectación pulmonar. De todos los productos originados en el neutrófilo, es la elastasa la que más se ha relacionado con el daño al tejido pulmonar. El aparato respiratorio se defiende de su acción uniéndose a ella mediante el inhibidor de la α-1 proteasa (α-1 protease inhibitor), e inactivándola a través del inhibidor de la leucoproteasa (secretory leukoprotease inhibitor, SLPI). Sin embargo, en el enfermo con FQ hay tal abundancia de elastasa que la capacidad de bloqueo por parte de estas antiproteasas se ve superada, incluso durante el primer año de vida. A su vez, la elastasa propiciaría la producción de IL-8 por parte de las células epiteliales bronquiales. Como ya se ha comentado, esta citocina se comporta como una sustancia quimioatrayente y activadora de los neutrófilos, con lo que se cerraría un circulo activo.Otras sustancias derivadas del neutrófilo, como las mieloperoxidasas y enzimas derivados del mismo (polimorphonuclear neutrophil, PMN-derived enzyme) activan la vía de la oxidación y dan lugar a la aparición de radicales libres de oxígeno, altamente dañinos para el tejido pulmonar. Por otra parte, se ha visto que el glutatión, el mayor antioxidante del pulmón, está disminuido en los pacientes con FQ. Dentro del proceso inflamatorio de la enfermedad se ha señalado que células como los eosinófilos podrían jugar algún papel a través de mediadores como la proteína catiónica. Otras sustancias que podrían intervenir en el proceso inflamatorio serían la catepsina G, las proteínas séricas trasudadas y los metabolitos del ácido araquidónico. Todas ellas podrían estimular la secreción de las células caliciformes y de las glándulas submucosas

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Figura .4 Esquema de la fibrosis quística en vía aérea

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MANIFESTACIONES CLINICAS

MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN EL NIÑOLa forma de presentación de esta enfermedad es variable. En nuestra Unidad FQ debutaron con manifestaciones digestivas el 36%, deshidratación hiponatrémica el 29%, familiaridad el 4% y un 39% lo hicieron con afectación respiratoria, frente al 50% de enfermos que debutaron con patología respiratoria en la población americana según datos de la Fundación Americana de FQ.La edad de comienzo de los síntomas respiratorios es muy variable, mientras que los síntomas-signos digestivos y la deshidratación suelen aparecer en los dos primeros años de vida.Como ya hemos comentado, la enfermedad pulmonar puede desarrollarse a distintas edades. Algunos autores relacionan las distintas mutaciones genéticas con afectación respiratoria más o menos grave y una presentación más o menos precoz. Así podemos encontrar síntomas-signos respiratorios en la etapa neonatal frente a otros pacientes cuyo inicio se presenta en la edad adulta. También es fácil observar cómo un amplio abanico de niños presenta patología respiratoria florida en los primeros años de su vida para, posteriormente, atravesar un periodo de latencia más o menos amplio libre de síntomas, reapareciendo posteriormente.El aparato respiratorio presenta en la edad infantil una serie de características anatomofisiológicas especiales. La morfología del tórax y los movimientos respiratorios varían según la edad así como la proporcionalidad de la luz de sus vías respiratorias y la mayor permeabilidad de sus barreras, por lo que la exploración clínica y los datos recogidos durante el interrogatorio en la anamnesis, ofrecen en el niño más dificultades que en el adulto. Los niños con afectación respiratoria son llevados a la consulta principalmente por tos, expectoración y dificultad respiratoria. Uno de los primeros síntomas característicos de esta enfermedad es la tos. Se trata de una tos persistente, seca de inicio y productiva después, que responde mal a los tratamientos, y con frecuentes periodos de exacerbación hasta, finalmente, hacerse continua. Su manifestación en forma de accesos, su carácter paroxístico y la provocación a veces de vómitos, obligan al establecimiento de un diagnóstico diferencial con otras patologías como son la bronquiolitis, la tosferina, neumonías, tuberculosis, etc). La tos es el resultado de un fenómeno reflejo desencadenado por la estimulación de unos receptores localizados a lo largo de las vías respiratorias y distribuidos también en el conducto auditivo externo, faringe, vías respiratorias de grueso o mediano calibre, pleura, mediastino, diafragma y estómago. Este fenómeno reflejo sirve para conservar la permeabilidad de las vías aéreas y como defensa frente a la agresión de elementos extraños.Acerca de la tos, interesa conocer sus características principales. Mediante el interrogatorio a los padres indagaremos su frecuencia, intensidad, si se presenta aislada o en accesos, en forma de “quintas”, si se acompaña de vómitos (tos emetizante), si arranca o no expectoración (tos productiva o seca), si se acompaña de un segundo tono sibilante (tos bitonal), si es opaca, afónica, diurna o nocturna. Todos estos caracteres nos ayudan al establecimiento de un diagnóstico diferencial entre la fibrosis quística y otras patologías.Los pacientes con fibrosis quística según la edad y las características de su afectación respiratoria pueden presentar tipos distintos de tos: 1. Breve, superficial, sin expectoración, definida como “tos alta o de garganta” siempre que acompaña a infecciones del tracto respiratorio superior como en el caso de la faringitis, adenoiditis o laringitis. Suele aparecer en los periodos iniciales de la enfermedad.2. Blanda, acompañada de cierta vibración por la presencia de secreciones, también definida como “tos de pecho”, está presente en infecciones del tracto respiratorio inferior como la neumonía o bronconeumonía. Aparece en fases medias o avanzadas de la enfermedad.3. Pertusoide, parecida a la de la tosferina y a veces emetizante. Este tipo de tos es la más característica de la fibrosis quística, sobre todo en la etapa de la lactancia.

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El segundo signo en importancia se refiere a los cambios en la expectoración relacionados con la cantidad, viscosidad y color. Por lo general, al niño pequeño es difícil cuantificarle la expectoración ya que suelen deglutirla, por lo que sólo cuando se produce el vómito podemos observar algunas características de dicha expectoración.Así se ha podido observar que al inicio de la enfermedad se trata de un esputo claro y poco viscoso para, con el paso del tiempo y la progresión de la enfermedad, hacerse más compacto y sufrir cambios en su coloración guardando estos cambios una estrecha relación con la colonización por diversas bacterias. Reid y Clamp, en 1978, definieron la secreción traqueobronquial como un fluido semisólido, heterogéneo, moderadamente hiperósmico respecto al suero y con un comportamiento reológico complejo (Litt, 1973). Sus propiedades viscoelásticas, no newtonianas, dependen mayormente de la organización fibrilar del moco bronquial, asociada a la presencia de glicoproteínas de elevado peso molecular (Degand et al., 1973, Havez et al., 1973).La composición del moco varía en los distintos tejidos e individuos y su viscosidad depende de la estructura de las glicoproteínas y de la concentración de electrólitos, hidrogeniones y albúmina. Estas glicoproteínas, concretamente las mucinas ácidas polianiónicas y, más específicamente, las sialomucinas, poseen una gran capacidad de formar enlaces, interaccionando con diferentes moléculas proteicas y favoreciendo la formación de un gel. Los hidratos de carbono de las glicoproteínas poseen cadenas laterales con enlaces sulfidrilos con alto grado de sulfatación y una gran habilidad para unirse entre sí a los grupos sulfidrilos de las moléculas adyacentes, confiriendo propiedades viscoelásticas al moco.Estas sustancias que conforman la compleja matriz fibrilar del moco tienen propiedades de flujo como los líquidos viscosos y son capaces de deformarse como los sólidos elásticos. Estas características de flujo y deformación no son lineales y dependen del tiempo.Así, las secreciones biológicas comienzan por almacenar energía en su proceso de deformación (comportamiento elástico), y esta energía almacenada es progresivamente disipada en el proceso del flujo (comportamiento viscoso) (Edith Puchelle et al., 1979).

El moco desempeña funciones importantes como el atrapamiento de las partículas inhaladas, la integración en el aparato mucociliar formando con el cilio una unidad funcional, la humidificación del aire inspirado y el mantenimiento en un estado impermeable de la superficie epitelial reduciendo la pérdida de fluido. Actúa además como disolvente de los gases tóxicos, facilita el transporte de mediadores biológicos sintetizados en el aparato respiratorio, e incrementa el volumen de las secreciones en procesos irritativos del epitelio bronquial.En el caso de la FQ, la hiperviscosidad del moco se debería principalmente a una mayor sulfatación de las cadenas moleculares, favoreciendo la relación entre los grupos sulfidrilos y aumentando así la viscosidad del gel. La disminución de electrólitos y agua periciliares interfiere la exocitosis de mucina acumulada en los gránulos secretores intracelulares. Durante este proceso, la membrana granular se fusiona con la de la célula epitelial, de tal forma, que la secreción de cloro y agua desde la célula arrastra el contenido proteico del gránulo hasta la luz, haciendo que se altere el contenido proteico del moco y las propiedades viscoelásticas del mismo. El sistema de eliminación mucociliar normal que limpia el epitelio broncopulmonar de las partículas inhaladas consiste en un flujo ascendente de una capa de moco situada sobre las puntas de los cilios que se mueven libremente sobre la capa acuosa subyacente. Existe un equilibrio de secreción y reabsorción de agua y electrólitos que varía de las zonas centrales a las periféricas del árbol bronquial.En los pacientes con FQ hay un déficit neto de agua que dificulta el flujo ascendente del moco aumentando la reabsorción basal de iones de sodio, junto con ausencia de secreción de iones de cloro, ocasionando así una deshidratación de las secreciones que cubren el epitelio respiratorio. La secreción de moco hiperviscoso produce dilatación e hipertrofia de las glándulas mucosas, así como obstrucción e inflamación que facilitan la colonización bacteriana. Algunos estudios afirman que a los 15 años un 50% de niños producen esputo diariamente y el 85%, intermitentemente. Por último,

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cuando realizamos la historia clínica de estos pacientes, además de la tos y la expectoración, refieren como tercer síntoma signo la dificultad respiratoria, que fácilmente puede confundirse en las primeras etapas de la vida con síntomas propios de una bronquiolitis o de asma, estableciéndose el diagnóstico de FQ por su cronicidad y recurrencia o por la escasa respuesta a la acción de los broncodilatadores. El resto de signos clínicos que presentan estos pacientes guardan una estrecha relación con la gravedad de la enfermedad; de ellos los más reseñables son la deformidad torácica con cifosis y aumento del diámetro anteroposterior del tórax secundarios a hiperinsuflación pulmonar, el aumento de frecuencia respiratoria y tiraje subcostal, intercostal y supraclavicular, así como las alteraciones detectadas en la auscultación pulmonar en relación con los diferentes procesos respiratorios acaecidos a lo largo de la evolución de la enfermedad. También pueden existir signos sugestivos de hiperreactividad bronquial entre un 25-50% de los casos.Las acropaquias suelen aparecer con la progresión de la enfermedad relacionándose muchas veces con la gravedad de ésta. Su aparición en la infancia siempre obliga a realizar un diagnóstico de certeza o exclusión de la fibrosis quistica ya que es un signo frecuente de FQ en la infancia frente a la aparición más tardía en otras patologías en el adulto. Su característica más llamativa es la uña en vidrio de reloj,La pansinusitis es un hallazgo muy común, pudiendo aparecer hasta en un 90-98% de los niños, acompañándose en algunos de éstos, sobre todo en los de mayor edad, de poliposis nasal hasta entre un 6 a un 36% de los casos. Como consecuencia de la obstrucción del sistema de drenaje de los senos paranasales se pueden producir unos quistes denominados mucoceles. La evolución clínica va a ser muy variable, en estrecha relación, no sólo con la acción de la CFTR, sino también con otros diversos factores genéticos, ambientales, sociales, etc. Se deben valorar también antecedentes familiares de FQ y la historia neonatal reseñando la expulsión de meconio o presencia de ictericia, así como la presencia de retraso pondoestatural (medida de peso, talla e índice de masa corporal).Los enfermos con FQ presentan, a lo largo de la evolución de su enfermedad, procesos intercurrentes que deben ser diagnosticados con prontitud. La exacerbación respiratoria consiste en incremento de la tos con cambio en las características del esputo (volumen, color, viscosidad); a veces puede haber aumento o inicio de disnea o incremento de la frecuencia respiratoria con aparición de nuevos hallazgos a la auscultación pulmonar; ocasionalmente pueden asociarse fiebre, leucocitosis y cambios radiológicos. La disminución de al menos un 10% en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV) con relación al valor previo es esencial para el diagnóstico en niños cooperadores. También pueden presentar los enfermos disminución de la tolerancia al ejercicio, pérdida de apetito o disminución de peso. No existe un criterio estricto que distinga las exacerbaciones infecciosas moderadas de las severas, aunque en la práctica clínica suele definirse una exacerbación pulmonar severa cuando el paciente presenta los signos y síntomas anteriormente comentados, un descenso marcado de la FVC y/o FEV1 y no responde a la antibioticoterapia oral. Existen diferentes sistemas de evaluación clínica que valoran la gravedad general de la enfermedad y predicen un pronóstico, siendo el más sencillo y comúnmente usado el sistema de puntuación de Shwachman-Kulczyky que se correlaciona bien con los parámetros de función pulmonar, y el sistema del Instituto Nacional de la Salud Americano (NIH), que valora además datos de función pulmonar y complicaciones, aunque es mucho más complicado de realizar.

AFECTACIONES EN EL ADULTO:

ASPECTOS ANATÓMICOSEn la secreción que recubre el árbol respiratorio se pueden distinguir dos capas: una inferior, muy fluida, que recubre los cilios y permite que éstos se muevan, y otra superior, mucho más viscosa. El movimiento de los cilios hace que las secreciones avancen hacia los grandes bronquios, arrastrando y eliminando partículas y bacterias retenidas en la capa viscosa. En la FQ, la elevada viscosidad de las secreciones disminuye el aclaramiento mucociliar y predispone a la infección bacteriana, que

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provoca una respuesta inflamatoria, de forma que se cierra un círculo vicioso que lleva a la obstrucción de la vía aérea y acaba produciendo bronquiectasias. Se han postulado dos hipótesis para explicar por qué la alteración del fluido de la superficie de la vía aérea favorece la infección endobronquial persistente.1. La hipótesis de bajo volumen postula que el líquido de la superficie respiratoria normal tiene unos niveles de sal similar al plasma; en la FQ la inhibición de los canales de sodio produce un aumento en la absorción de fluido, lo cual disminuye el líquido de la superficie respiratoria y, por tanto, altera el aclaramiento mucociliar.2. La teoría del aumento de la sal postula que en el fluido normal existe un bajo nivel de sales resultado de una absorción de sal superior al agua; en la FQ, se disminuye la absorción de sal provocando un exceso de sal en el líquido de la superficie respiratoria que inactiva péptidos endógenos antibacterianos.

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DIAGNÓSTICO:

Síntesis de evidencia y RecomendacionesEste es uno de los aspectos más relevantes en el manejo de la enfermedad. En Chile, hay dos aspectos importantes que es necesario mejorar: el subdiagnóstico y el diagnóstico tardío. Ambos determinan un inicio no oportuno del tratamiento, incrementándose la gravedad del daño, especialmente pulmonar y nutricional, dado que se ha demostrado que la intervención precoz mejora el pronóstico. Por lo anterior, es fundamental realizar el diagnóstico en la forma lo más precoz posible.

A. TEST DEL SUDOREste es el examen fundamental para la comprobación del diagnóstico. Su solicitud debe ser hecha frente a la sospecha clínica, después del primer mes de vida del paciente. (Nivel deEvidencia Ia, Grado de Recomendación A)La técnica estándar es la de Gibson y Cooke, que consiste en recolección del sudor inducida porIontoforesis con pilocarpina, midiendo el cloro con cloridómetro digital. Una técnica alternativa, de buen rendimiento, considerada de screening, es la toma de muestra con sistema Macroduct® y medición del cloruro de sodio a través de conductividad.El test del sudor con pilocarpina es considerado como el Gold Standard para el diagnóstico de laFibrosis Quistica del Páncreas, cualquier otro test debe ser comparado con éste.17 1% de los pacientes con Fibrosis Quística tienen test del sudor normal y se relacionan con mutaciones raras e infrecuentes.Es de importancia que los Laboratorios que realicen el examen estén debidamente acreditados y cumplan con criterios de estandarización del método. Ante un mal procesamiento de la muestra la posibilidad de falsos positivos o negativos es alta. La hipoproteinemia y el uso de corticoides bajan los niveles de sodio.Es importante que los padres sean informados del diagnóstico, dentro de las 24 horas de su confirmación, esta labor es de responsabilidad del equipo que está al cuidado del paciente, debiendo ser lo más delicado y acogedores con los padres.

Valores de Referencia según la técnica de Gibson y Cooke

Valores de Referencia según la técnica de Macroduct más Conductividad

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Se debe tener presente que puede haber valores falsos negativos por:• Falla técnica• Primer mes de vida• Edema e hipoproteinemia

A quienes se debe practicar test del sudorDebido a que la presentación clínica de esta enfermedad es muy variada, es necesario hacer una mejor selección de los pacientes derivados para estudio que la utilizada hasta la fecha. En 1995, laOMS publicó criterios de sospecha diagnóstica de Fibrosis Quística a las distintas edades, basándose en estos criterios se establecieron los siguientes criterios de derivación

Se debe derivar para practicar TEST DE SUDOR a los niños con antecedentes de:• Neumonía a repetición (2 o más)• SBO refractario a tratamiento o persistente• Tos crónica de causa no precisada• Diarrea crónica, esteatorrea• Desnutrición crónica• Edema e hipoproteinemia en el lactante• Íleo meconial• Prolapso rectal• Ictericia neonatal prolongada• Obstrucción intestinal distal• Hepatomegalia y/o enfermedad hepática inexplicadas• Hermano con diagnóstico de FQ• Hermano fallecido por causa respiratoria

Otros hallazgos que sugieren FQ:• Imágenes radiológicas intersticiales o retículo-nodulares persistentes o crónicas• Bronquiectasias• Hipocratismo digital• Presencia de Pseudomonas aeruginosa o Staphylococcus aureus en esputo, a cualquier edad

B. SCREENING NEONATALNo está disponible actualmente en Chile.El diagnóstico precoz impacta positivamente en los resultados del estado nutricional.No hay datos sobre screening al compararlos con función pulmonar, exacerbaciones respiratorias, ingresos hospitalarios, número de días hospitalizados, sobreviva.

Por lo datos obtenidos en la literatura existe una débil evidencias de los beneficios del screening en el período neonatal. (Nivel de Evidencia Ia, Grado de Recomendación A)

C. CLASIFICACIÓN DE GRAVEDAD

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Se establece según el Puntaje clínico de Schwachman y Kulczicky y el puntaje Radiológico de Brasfield.

• Si ambos puntajes no establecen el mismo grado de severidad, debe considerarse el más grave.• Si según el puntaje el paciente queda clasificado como leve, pero tiene insuficiencia pancreática,

debe ser catalogado como moderado• Los pacientes infectados crónicamente con pseudomonas deben ser clasificados en un grado

superior de severidad al que les asigno el puntaje inicialmente.

D. EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

D.1. Exámenes Generales Hemograma, VHS, PCR. Perfil bioquímico Electrolitos plasmáticos Inmunoglobulinas séricas

D.2. Evaluación Respiratoria

D.2.1. RADIOGRAFÍA DE TÓRAX AP Y L.Debe efectuarse al momento del diagnóstico para establecer grado de severidad (puntaje de Brasfield)

D.2.2. FUNCIÓN PULMONAR ESPIROMETRÍA Y CURVA FLUJO-VOLUMEN: Debe efectuarse desde los 5 a 6 años de edad según colaboración. Se correlaciona con el grado de avance de la enfermedad. El primer parámetro en comprometerse es el FEF, 15 que refleja compromiso de vía aérea pequeña. El VEF1 permite anticipar y evaluar exacerbaciones agudas y la respuesta a su tratamiento, siendo además el principal parámetro de seguimiento, orientando el pronóstico. La espirometría debe realizarse idealmente en cada visita, como mínimo cada 3 meses y además en todas las exacerbaciones.

D.2.3. SATURACIÓN ARTERIAL DE OXÍGENOPracticar oximetría de pulso en cada control ambulatorio. La disminución de los valores puede indicar una exacerbación aguda o, en los casos más graves, la instalación de una insuficiencia respiratoria crónica oxigeno dependiente.

D.3. Estudio Bacteriológico de EsputoCultivo bacteriológico corriente se debe tomar todos los meses. Efectuar mensualmente en pacientes estables o cada vez que se presente una descompensación.

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En los niños pequeños, tomar muestra con asistencia kinésica y en los mayores mediante tos autoinducida. Se puede inducir esputo mediante nebulización de 10 minutos con solución hipertónica (5-6%). Si fracasa la obtención del esputo, tomar muestra de hisopado faríngeo.Una muestra adecuada debe contener menos de 10 células epiteliales y más de 25 PMN por campo.

D.4. Tomografía Computada de TóraxLos cambios tomográficos en la TAC de alta resolución se correlacionan estrechamente con el puntaje clínico y de la función pulmonar. Son precoces e incluso aparecen antes de los cambios espirométricos, por lo que son de gran importancia pronostica y para laevaluación del grado de avance del daño pulmonar.La TAC de alta resolución debe ser realizada para la evaluación inicial después del diagnóstico, y luego una vez por año.

D.5. Tomografía Computada de cavidades ParanasalesDespués de los 5 años, solicitar anualmente en los fenotipos severos y cada 2 años si no hay falla pancreática. Se debe buscar signos de sinusitis crónica.

TRATAMIENTO

Síntesis de evidencia y Recomendaciones

A. TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES RESPIRATORIAS

A.1. KINESITERAPIA RESPIRATORIAEs la principal herramienta del tratamiento respiratorio, debe realizarse en todos los pacientes dos veces por día desde el diagnóstico en forma permanente y aumentar en los períodos de crisis o sobreinfección.

A.2.1. TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LA EXACERBACIÓNDebe plantearse la presencia de exacerbación y tomar cultivo de expectoración ante la presencia de dos o más de los siguientes síntomas y signos:

Aumento de la tos y/o secreciones bronquiales. Cambio en el volumen, apariencia y color de la expectoración. Aparición de hemoptisis o expectoración hemoptoica Aumento de la frecuencia respiratoria o de la disnea. Nuevos hallazgos en la auscultación pulmonar. Nuevos infiltrados en la radiografía de tórax.

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Deterioro de las pruebas de función pulmonar (caída de VEF1 ≥10% y/o reducción de 2 o más puntos en la saturación de O2).

Pérdida del apetito, decaimiento, baja de peso Fatiga o disminución de la tolerancia al ejercicio. Fiebre Leucocitosis y/o aumento de la VHS.

Debe considerarse diagnóstico diferencial con etiología viral durante períodos epidémicos.Frente a la exacerbación, el paciente debe hospitalizarse en aislamiento, tomar cultivo para bacterias, hongos y mycobacterias, e iniciar tratamiento antibiótico.

a) Paciente con cultivos previos negativos: Cloxacilina + Amikacina + Ceftazidima hasta la llegada del cultivo. Si es positivo, el tratamiento debe adecuarse al microorganismo encontrado y su antibiograma (ver tratamiento específico). Si es negativo, completar 2 semanas de tratamiento.Frente a la presencia de pseudomonas siempre asociar 2 antibióticos.

b) Paciente con cultivos previos positivos: iniciar según el resultado de su último cultivo: Staphylococcus aureus meticilino sensible: Cloxacilina IV x 21 días. Se puede cambiar a vía

oral después de la segunda semana Staphylococcus aureus meticilino resistente: Vancomicina IV x 21 días Pseudomonas aeruginosa: Asociar Ceftazidima + Amikacina, por vía IV, por un mínimo de

14 días. Pseudomonas resistente a Ceftazidima: Asociar 2 antibióticos de acuerdo a antibiograma

Microorganismos habituales (Neumococo, Haemophilus sp, Moraxella, Streptococcuspyogenes, etc): usar tratamiento convencional por 14 días.

Toda exacerbación se debe controlar con cultivos semanales durante el tratamiento.

A.2.2. TRATAMIENTO DE CULTIVO POSITIVO SIN EXACERBACIÓN Primera infección por Pseudomonas aeruginosa (PA) o Staphylococcus aureus (SA) :

Tratar siempre en forma agresiva para evitar que la infección se haga crónica. o Pseudomonas aeruginosa: Uso ambulatorio de tobramicina o colistín en aerosol más ciprofloxacino oral por 3 semanas. Si no se dispone de tobramicina o colistín, hospitalizar y tratar igual que una exacerbación

Staphylococcus aureus: Cloxacilina o flucloxacilina por vía oral durante 3 semanas, asociado a cefadroxilo o clindamicina oral. Si es meticilino resistente: hospitalizar y tratar con vancomicina IV por 3 semanas

Infección endobronquial crónica : Se define como la presencia de cultivos positivos en más de la mitad de las muestras durante 1 año calendario. El tratamiento tiene como finalidad disminuir la carga bacteriana, pero no pretende necesariamente negativizar los cultivos.

Pseudomonas aeruginosa: Se usa tratamiento en ciclos de un mes, seguido de un mes de descanso: tobramicina, sulfato de colistín, o gentamicina por víainhalatoria, en orden de

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preferencia. En casos seleccionados, se hospitalizará el paciente en forma programada para tratamiento IV.

Staphylococcus aureus: Se tratan sólo las exacerbaciones, no la infección crónica

Infección Intermitente: Se define como la presencia de cultivos positivos en menos dela mitad de las muestras durante 1 año calendario.

Pseudomonas aeruginosa: Uso ambulatorio de colistín en aerosol más ciprofloxacino oral por 3 semanas. Si no se dispone de colistín, hospitalizar y tratar igual que una exacerbación. Se usa el doble de dosis de colistín respecto de la primera infección.

Staphylococcus aureus: Se tratan sólo las exacerbaciones, no la infección crónica: Tratar igual que en la primera infección.

A.2.3. TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO PROFILÁCTICO

El tratamiento Antibiótico profiláctico oral para prevenir la colonización de la vía aérea es inefectivo, aun cuando su indicación no se ha asociado a efectos adversos significativos.

A.2.4. TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO INHALATORIO

El uso de nebulizaciones con antibióticos, preferentemente tobramicina, tiene efectos benéficos en la función pulmonar y en la disminución de las exacerbaciones infecciosas pulmonares. El mayor impacto se observa después de los 6 meses de tratamiento22. La eficacia en tratamientos a largo plazo es incierta y los efectos adversos no son severos.

A.3. BRONCODILATADORES

A.3.1. TRATAMIENTO DE LA EXACERBACIÓNLos resultados a corto plazo han demostrado una mejoría de la función pulmonar.

A.3.2. TRATAMIENTO DE MANTENCIÓNLos broncodilatadores en tratamiento de mantención han mostrado una tendencia en la

mejoría de la función pulmonar, pero no se recomiendan en forma rutinaria.

Beta2 Agonistas de acción corta : Deben usarse en aerosol presurizado conaerocámara antes de la kinesiterapia, tratamientos nebulizados y realizar ejercicio, como también a libre demanda en aquellos pacientes que presentan clínicamentesibilancias y que demuestran respuesta broncodilatadora significativa.

Beta2 Agonistas de acción prolongada : Utilizar en aerosol presurizado con aerocámara, asociado a corticoide inhalado, en mayores de 2 años, en los casos de hiperreactivida bronquial grave y en los que se demuestren beneficios clínicos y/o funcionales

A.4. CORTICOESTEROIDES

A.4.1. CORTICOIDES SISTÉMICOSLos esteroides orales equivalentes a 2mg /kg de prednisona en días alternos son efectivosMen mejorar la función pulmonar y la calidad de vida en tratamientos prolongados,Mdisminuyendo el número de exacerbaciones infecciosas.26 Sin embargo existen efectos secundarios graves que contraindican su uso rutinario, salvo en las exacerbaciones o en el tratamiento de la ABPA.

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Usar en obstrucción aguda severa de la vía aérea como cura corta de 5-7 días, en dosis de1-2 mg/kg/día con tope de 40 mg/dia, en dosis única matinal

A.4.2. CORTICOIDES INHALATORIOSEl uso rutinario de corticoides inhalados en FQ es inefectivo, los resultados demuestranque pese a no tener efectos adversos no presentan utilidad salvo en pacientes conhipereactividad bronquial comprobada.

A.5. MUCOLÍTICOS

A.5.1. DNasaa) Usar en exacerbaciones durante la hospitalización, independientemente de la edadb) Uso crónico en pacientes estables 28 Indicado en:

Pacientes de 6 años o más, capaces de realizar pruebas de función pulmonar reproducibles (variabilidad entre test < 5%)

VEF1 ≥ 40% del esperado. Deterioro del registro de al menos 10% respecto a su función pulmonar basal, corroborado

durante 3 meses en pruebas mensuales Pacientes que cumplan estrictamente la terapia convencional

Dosis: 2,5 mg (2,5 ml), sin diluir, en nebulizador PARI LC jet plus hasta que se consuma todo (10 a 15 minutos) en días alternos. Previa a la nebulización debe administrarse 2 puff de beta2agonista y posterior a ella (no más de 2 horas), una sesión de kinesiterapia.

A los 2 meses, durante un periodo de estabilidad, debe evaluarse la respuesta clínica y funcional. Si no continúa la caída o si hay mejoría de la función pulmonar se debe continuar y reevaluar a los 3 y 6 meses. Si continúa el deterioro, se suspende tratamiento por falta de respuesta. La respuesta al tratamiento y su continuidad debe ser evaluada con espirometría de control a los 3 meses de su inicio. Debe ser continuado sólo en aquellos pacientes con mejoría en el VEF1.

Sin embargo, no existe evidencia concluyente que exista disminución en las exacerbaciones infecciosas o en la mortalidad. Este tratamiento tiene un buen perfil de seguridad con reacciones adversas leves e infrecuentes como cambios en la voz, faringitis, edema facial, malestar gástrico y rush alérgico que son transitorios y no constituyen indicación de suspensión de la droga.

SOLUCIÓN HIPERTÓNICA AL 5%

Las nebulizaciones con soluciones hipertónicas son una estrategia terapéutica que puede mejorar el clearence mucociliar y el VEF1, cuyos efectos clínicos y funcionales no superan a laDNAsa pero con un costo significativamente menor. En la gran mayoría de los enfermos no tiene efectos adversos o estos son menores.

Es una alternativa barata y segura. Se prepara con solución NaCl al 10%, diluida con agua bidestilada en partes iguales. De la

solución hipertónica al 5% nebulizar 4 ml. 2 veces al día. Usar sóla o alternada con DNasa. Evaluar con función pulmonar a los 3 meses y continuar dependiendo del resultado.

En los pacientes que usan más de un fármaco por vía inhalatoria la secuencia para su administración será: Primero broncodilatador Beta 2 agonista, luego DNasa o solución salina hipertónica, luego kinesioterapia y finalmente antibiótico.

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A.5.3. OTROS MUCOLÍTICOS ORALES O INHALATORIOSNo tienen indicación en Fibrosis Quística

A.6. INMUNOMODULADORES Y ANTINFLAMATORIOSSu beneficio se relaciona con un efecto antiinflamatorio en la vía aérea y no con sus propiedades como antibiótico, ha demostrado disminuir la tasa de exacerbaciones infecciosas y mejorar la función pulmonar en adultos y fundamentalmente en niños.

Indicar en pacientes que tengan o hayan tenido infección por Pseudomonas aeruginosa. Usar tres veces por semana, una vez al día, en las siguientes dosis:• < 25 kg: 10 mg/kg• 25-40 kg: 250 mg• > 40 kg: 500 mg

A.7. ASISTENCIA VENTILATORIA NO INVASIVALa VNI es útil en pacientes con FQ de moderada a severa que requieren oxígeno nocturno, su indicación combinada mejora el intercambio gaseoso durante el sueño en mayor grado que la oxigenoterapia exclusiva. Es una indicación recomendable en pacientes en espera de transplante de pulmón como VNI nocturna. Puede jugar un rol complementario en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria aguda secundaria a exacerbaciones infecciosas y en aquellos pacientes con tos pobre y debilidad muscular tiene un rol complementario a la kinesiterapia.

B. MANEJO NUTRICIONAL

B.1. NUTRICIÓN ENTERAL CONTINUALa evidencia disponible no permite establecer la utilidad de la Alimentación enteral continua en pacientes con FQ. Los clínicos deberán tomar decisiones en cada caso en particular.

B.2. SUPLEMENTACIÓN CALÓRICALa evidencia disponible no permite establecer conclusiones acerca del uso deSuplementación Calórica en pacientes con FQ, lo cual no significa que no sea

CONCLUSION

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Podríamos decir que la afectación respiratoria se debe a una respuesta inflamatoria intensa provocada por la presencia de gérmenes en la vía aérea o por la propia existencia de una proteína CFTR anómala.

La combinación de infección e inflamación ocasiona daño pulmonar, con frecuencia de forma temprana. A lo largo de meses o años dan lugar a una obstrucción crónica de las vías aéreas que termina ocasionando insuficiencia respiratoria, cor pulmonale, hipertensión pulmonar, y, en última instancia, la muerte.

Cuestionario

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¿A qué se deben las infecciones respiratorias repetidas?En el caso de fibrosis quística presenta una proteína, conocida como regulador de la conductancia de la membrana de la fibrosis quística (CFTR), es una proteína de transporte dependiente de ATP y funciona como canal de cloruro regulado por APM cíclico.

Los epitelios de la fibrosis quística se caracterizan por un transporte defectuoso de electrolitos y los órganos gravemente afectados son los pulmones, el páncreas y el hígado, y los efectos más peligrosos para la supervivencia son un exceso de absorción de Na+ y, como consecuencia de las variaciones osmóticas, un exceso de reabsorción de agua. Esto origina la formación de un moco espeso y viscoso que provocan una obstrucción crónica de los bronquiolos lo que crea un ambiente que favorece a la proliferación y crecimiento de microorganismos. En zonas por las cuales apenas circula el aire inspirado, y las infecciones bacterianas que, secundariamente, se producen (con implicación de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y otros microorganismos) provocan lesiones pulmonares irreversibles (bronquiectasias). Lo que llega a explicar las infecciones respiratorias repetidas por gérmenes oportunistas.

¿A qué se debe la elevación del Cloro en el sudor.? La fibrosis quística se asocia habitualmente a una mutación de una proteína específica esencial para la eliminación apical de Cl- . Esto origina un defecto de eliminación de Cl-, un exceso de absorción de Na+ y, como consecuencia de las variaciones osmóticas, un exceso de reabsorción de agua

¿A qué se debe las heces voluminosas y fétidas del paciente?

Insuficiencia del páncreas (IP)

Existe una fuerte correlación entre el genotipo y la enfermedad pancreática. La mayoría de los pacientes AF508 homocigotos tienen IP, mientras que los heterocigotos con una mutación parcial tienen una función pancreática residual.

Habitualmente la clasificaciónen suficiente o insuficiente se hace por el grado de esteatorrea. La afectación del páncreas comienza desde lavida fetal, entre la 28 y 32 semanas de gestación, con la detención del desarrollo acinar.

Al año de edad se ha producido ya destrucción acinar avanzada con sustitución por tejido fibroso y grasa. Posteriormente desaparecen del todo los conductillos, los ácinos, los lóbulos e islotes pancreáticos, siendo sustituidos por zonas atróficas.

Estos cambios tardíos pueden contribuir a la formación de quistes y calcificaciones. Las manifestaciones clínicas de la alteración pancreática se deben a la pérdida de la función de los ácinos y de los conductos. Se reduce la secreción de agua, bicarbonato y enzimas, dando lugar a una mala digestión de grasas y proteínas, que es la causa de las manifestaciones gastroenterológicas más floridas, como la diarrea crónica con esteatorrea, creatorrea y disminución de la absorción de vitaminas liposolubles. La IP se controla con suplementación enzimática para conseguir las mínimas pérdidas fecales de grasas, vitaminas, proteínas y ácidos biliares, permitiendo una dieta variada, sin restricciones.

¿En qué consiste la técnica del PLFR (polimorfismo longitudinal de fragmentos restrictivos)?

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En biología molecular, el término polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción o RFLP (del inglés Restriction Fragment Length Polymorphism) se refiere a secuencias específicas de nucleótidos en el ADN que son reconocidas y cortadas por las enzimas de restricción (también llamadas endonucleasas de restricción) y que varían entre individuos.

Las secuencias de restricción presentan usualmente patrones de distancia, longitud y disposición diferentes en el ADN de diferentes individuos de una población, por lo que se dice que la población es polimórfica para estos fragmentos de restricción.

La técnica RFLP se usa como marcador para identificar grupos particulares de personas con riesgo a contraer ciertas enfermedades genéticas, en ciencia forense, en pruebas de paternidad y en otros campos, ya que puede mostrar la relación genética entre individuos.

Metodología

El ADN de un individuo se extrae y se purifica. El ADN purificado puede ser amplificado usando la técnica molecular Reacción en cadena de la polimerasa o PCR (del inglés Polymerase Chain Reaction), luego tratado con enzimas de restricción específicas para producir fragmentos de ADN de diferentes longitudes. Los fragmentos de restricción se separan mediante electroforesis en geles de agarosa. Esto proporciona un patrón de bandas que es único para un ADN en particular.

Aplicaciones

El análisis de la variación de RFLP en genomas ha supuesto en el pasado una herramienta fundamental en el mapeo genómico y el análisis de enfermedades genéticas. Cuando los investigadores pretendían determinar la localización cromosómica de una determinada enfermedad, analizaban el ADN de los miembros de una familia afectada por la enfermedad, y buscaban los alelos para RFLP que mostraban patrones de herencia similares a los de la enfermedad. Una vez el gen era localizado, el análisis RFLP de otras familias podría predecir su riesgo de padecer esa enfermedad, o quiénes tenían posibilidades de portar el gen mutante.

El análisis RFLP fue también la base de las modernas técnicas de análisis de huellas genéticas (Genetic Fingerprinting analysis en inglés), útiles en la identificación de muestras recuperadas de la escena de un crimen, en pruebas de paternidad, y en el estudio de la biodiversidad en poblaciones animales

Diagnóstico de una enfermedad mediante screening de un marcador RFLP

Cuando un RFLP normalmente se asocia con una enfermedad de origen genético, la presencia o ausencia de éste puede usarse a modo de consejo sobre el riesgo de desarrollar o transmitir la enfermedad.

La suposición es que el gen en el que los investigadores están realmente interesados está localizado tan cerca del RFLP que su presencia puede servir como indicador de la alteración en el gen. A veces, un RFLP en particular puede estar asociado con el alelo sano. Por esto es esencial examinar no sólo al paciente, sino a todos los miembros de la familia que sea posible.

Las pruebas más útiles para tales análisis son las asociadas a una única secuencia del DNA; esto es, una secuencia que está presente en un solo lugar del genoma. A menudo, este DNA presenta una función que es desconocida. Esto puede ser de ayuda si ha mutado libremente sin dañar al

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individuo. La muestra del sujeto sometido al diagnóstico hibridará con distintas longitudes de DNA digerido de diferentes personas dependiendo de los sitios de corte de la enzima que haya heredado. Una gran variedad de polimorfismos puede presentarse en la población, obteniendo una gran colección de alelos. Algunas personas serán homocigotos y presentarán una única banda, otros ( ej, todos los miembros de la familia mostrados abajo) serán heterocigotos y presentarán una banda distinta por cada alelo.

¿Cuáles son las características de la proteína CFTR?

Esta proteína CFTR se expresa en las células epiteliales del aparato respiratorio, páncreas, vías biliares, glándulas sudoríparas y sistema genitourinario. Está formada por una cadena única compuesta por 1.480 aminoácidos. Contiene 12 regiones hidrofóbicas embutidas en la membrana lipídica. También existen un dominio llamado NBD-1 (nucleotide binding domain), que es un lugar para la unión e hidrólisis de ATP, y una región hidrofílica de más de 400 aminoácidos denominada dominio R (regulatory domain), en el que se efectúa la fosforilación dependiente de las proteinquinasas A y C. Finalmente, hay otro dominio NBD-2 que puede servir de enlace al ATP. Esta estructura clasifica la CFTR dentro de la familia de las proteínas ABC (ATP-bindig cassette) que se asocian al transporte de iones mediante la hidrólisis de ATP. Por técnicas de hibridación, capaces de detectar ARNm-CFTR, se ha comprobado que esta proteína se expresa en la superficie epitelial y células de las glándulas de la vía aérea, y también lo hace en la membrana apical de las células de los conductos intralobulares del páncreas y del epitelio ductal de las glándulas exocrinas.El metabolismo de la CFTR se inicia en el retículo endoplásmico, donde un polipéptido glicosilado queda rodeado por una membrana lipídica y se traslada al aparato de Golgi. Allí se glicosila de nuevo para después trasladarse a la zona apical de la membrana plasmática. Tanto en el retículo endoplásmico como en los pasos siguientes, hasta llegar al aparato de Golgi, la CFTR interacciona con unas proteínas llamadas chaperonas, sin que esté claro hasta qué punto éstas intervienen en su degradación o ayudan a su procesamiento.

¿Qué papel tendría esta proteína?

CFTR es un canal de cloro defectuoso que impide el pasaje de este electrolito aumentando su concentración intracelular es necesaria una mayor absorción de sodio y por consiguiente de agua. Es muy probable que este fenómeno se repita en todo epitelio secretor del organismo.

La proteína CFTR se expresa en la porción luminal de las membranas de epitelios secretores y de absorción, y cumple un rol predominante en la secreción de electrolitos activada por AMPc y calcio (Ca2+) intracelular. CFTR constituye la vía de salida luminal para Cl-, el que ha sido captado por el cotransportador Na+-K+-2Cl-. Además de su función secretora, el CFTR también regula la función de electrolitos al controlar la actividad del canal de Na+ epitelial (ENaC) en células epiteliales de absorción del colon, vías aéreas y conductos sudoríparos.

Al contrario del colon y las vías aéreas, en los cuales el CFTR tiene un efecto inhibidor sobre la activación de ENaC con la activación por PKA, el CFTR es necesario para la activación de ENaC en los conductos Sudoríparos Secreción defectuosa de Cl- y absorción de Na+ aumentada en FQ.

La forma de interacción de CFTR con ENaC y otros canales iónicos aún es desconocida y continúa bajo investigación.

Dado que los defectos en CFTR llevan a una regulación defectuosa del canal ENaC, la FQ se caracteriza por alteraciones en la secreción y absorción de electrolitos. En relación con la

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enfermedad pulmonar de riesgo vital en pacientes con FQ, se han descrito dos mecanismos fisiopatológicos importantes: 1) la secreción alterada de Cl-, la cual se localiza de preferencia en las glándulas submucosas y 2) la absorción aumentada de Na y la consecuente hiperabsorción de electrolitos, la cual ocurre en el epitelio superficial.

En las vías aéreas normales, el transporte iónico cambia desde una absorción neta bajo condiciones de reposo a una secreción neta cuando se expone a secretagogos. Sin embargo, las vías aéreas en pacientes con FQ son incapaces de aumentar su transporte secretor con estimulación. Por el contrario, la conductancia de Na+ epitelial aumentada en membranas apicales, en forma paralela a una permeabilidad paracelular para Cl- y la elevada permeabilidad al agua no permite gradientes osmóticos transepiteliales mayores, lo que lleva a hiperabsorción en los epitelios FQ. Por lo tanto, la capa de líquido superficial de la vía aérea (ASL) disminuye, las glándulas mucosas ya no son despejadas del mucus y el clearance mucociliar se ve fuertemente alterado en las vías aéreas con FQ. La expresión clínica de la FQ es causada por una gran cantidad de mutaciones distintas que afectan la función del CFTR en diferentes vías. El objetivo de muchas nuevas terapias apunta a contrarrestar el efecto deletéreo de estas mutaciones recuperando al menos la actividad parcial del canal Cl- dependiente de CFTR.

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