Seminario de Acondroplasia
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Seminario Acondroplasia
Transcript of Seminario de Acondroplasia
Los descubrimientos de esqueletos con edad comprendidas entre
los 7000 y 3000 años en Inglaterra y Estados Unidos
aparentemente correspondían a personas con acondroplasia.
En el antiguo Egipto (2670-2195 a.C.) las personas con acondroplasia
eran empleados en casas de altos oficiales, nunca se mostro como un
impedimento físico, las escrituras sobre las enseñanzas morales
ordenaban que se les respetara.
2006 Bernal y Briceño examinan
piezas de cerámica de la
cultura Tumaco-LaTolita,
creen que estos artefactos
son de las primeras
representaciones artísticas de
la enfermedad.
Esta visión integradora cambio
radicalmente a partir de la Edad
Media, donde las personas con
acondroplasia pasaron a
desempeñar el papel de bufones
en las cortes de reyes y nobles
europeos o eran parte de grupos
de marginados sociales.
La acondroplasia no fue descrita hasta
1878, por el médico francés Jules J.
Parrot (1829 –1883).
1900 Médico francés Pierre Marie
(1853– 1940) completó su descripción.
a = sin chondro = cartílago plasia=desarrollo
Sin desarrollo de cartílago
Es decir, sin crecimiento normal del cartílago.
¿Qué significa?
Acondroplasia
Es la causa más común de talla baja desproporcionada en niños y adultos.
Más común de las displasias esqueléticas.
Incidencia 1 en 26 000.
Acondroplasia
Management of Genetics Syndromes, Third Edition, Edited by Suzanne B. Cassidy and Judith E Allanson 2010. Achondroplasia. Richard M. Pauli. Clinical Genetic Center, University of Wisconsin. Pages: 17-37.
Autosómico dominante.
◦ 80% MUTACIÓN NOVO
La mutación es casi siempre en el
cromosoma paterno y hay un marcado efecto edad
paterna.
Esto se cree que es debido a una ventaja de
crecimiento selectivo en el esperma que contiene
los FGFR3 mutaciones asociadas con acondroplasia.
Si un padre es
afectado
• habrá un riesgo del 50%
de presentar
acondroplasia en cada
embarazo.
Management of Genetics Syndromes, Third Edition, Edited by Suzanne B. Cassidy and Judith E Allanson 2010. Achondroplasia. Richard M. Pauli. Clinical Genetic Center, University of Wisconsin. Pages: 17-37.
Si ambos padres
presentan acondroplasia
• 25% talla normal
• 50% Acondroplasia:
heterocigotos para la mutación
• 25% Acondroplasia: homocigoto
para la mutación
Riesgo de recurrencia de una mutación de novo es de 0.02%
∙ 1994
∙ 19 exones y 18 intrones
∙ Localizado en el cromosoma 4p16.3
Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
Proteína de membrana constituida
por:
OSIFICACIÓN ENDOCONDRAL
Dominio trasmembranoso
Dominio citoplasmático
Dominio extracelular
Osificación intramembranosa
Osificación endocondral
Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
Huesos del esqueleto apendicular
Osificación endocondral
Base del cráneo
Huesos del esqueleto axial
Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
El crecimiento del hueso depende de la proliferación celular de los condrocitos en la
placa epifisiaria.
Cuando el hueso ha alcanzado su longitudcompleta, las placas de crecimiento desaparecen ylas epífisis se unen con la diáfisis del hueso.
Niñas: 15 a 17 años. Niños: 17 a 19 años
OSIFICACIÓN ENDOCONDRAL
FGF
Dimerización
Fosforilación
Dominio tirosina cinasa
FGF
STAT1
GRB
SOS
Ras Ras
RAF
MEK
ERK
GTP
P
P
Inhibición de la proliferación de
condrocitos
Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
-Inhibe la proliferación de condrocitos-Diferenciación terminal
Degradación por lisosomas
Gly380Arg
97%>98%
>1-2%
3%Gly375CysGly346Glu
Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
Ganancia de FunciónActivación
constitutiva del receptor
Activación constitutiva
Función reguladora negativa
Reduce la tasa de formación de la “plantilla de cartílago” y volumen necesario para la elongación ósea.
Mayor inhibición del crecimiento de las células cartilaginosas
Falla en el crecimiento.
Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
La penetrancia es del 100%, lo que significa que los individuos con mutación en el gen
FGFR3 son acondroplásicos.
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Manifestaciones
Clínicas
Acortamiento de las extremidades
Hombres 120-145 cmMujeres 115-137 cm 2
2.Management of Genetics Syndromes, Third Edition, Edited by Suzanne B. Cassidy and Judith E Allanson 2010. Achondroplasia. Richard M. Pauli. Clinical Genetic Center, University of Wisconsin. Pages: 17-37.
Hombres 130cm1
Mujeres 124cm
1. Diagnóstico de Síndromes Genéticos. Jesús Guizar-Vázquez, Gildardo Zafra De La Rosa. 1ª reimp. México. Editorial El Manual Modero, 2000.
Tronco
Rizomélico
Talla final
Frente prominenteMacrocefalia
Puente nasal deprimido
Hipoplasia medio facial
Alteraciones dentales
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Base del cráneo
Limitación de la extensión del codo
Pliegues cutáneos redundantes en las extremidades
Acortamiento de las extremidades -Rizomélico-
Abdomen prominente
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Manos en “tridente”
Braquidactilia
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Geno varo
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• Crecimiento del peroné • Tensión mecánica secundaria en la tibia • Laxitud ligamentosa•Inestabilidad lateral de las rodillas
70% de los niños93% de los adultos
Cifosis Toracolumbar
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87% pacientes 1-2 años de edad
Factores contribuir al desarrollo de una cifosis incluyen:
Posicionamiento temprano
Hipotonía troncal
Laxitud ligamentosa
Durante el desarrollo tiende a desaparecer:
Fuerza muscular
Deambulación
Pacientes con acondroplasia:◦ 78% de los niños
◦ 98% de los adultos
Se debe a un grado anormal de oblicuidad pélvica anterior en la bipedestación.
Suele ser progresiva con la edad.
Hiperlordosis lumbar
La cifosis toracolumbar se hace más evidente en sedestación y mejora con la bipedestación.
La hiperlordosis lumbosacramejora en sedestación y se pone de manifiesto en bipedestación.
Causada por la presencia de dos alelos mutantes en el nucleótido 1138 del gen FGFR3.
Es un trastorno grave con cambios radiológicos diferentes de los de la acondroplasia.
Muerte por insuficiencia respiratoria debido a la pequeña caja torácica y déficit neurológico por
estenosis cervicomedular.
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Las alteraciones neurológicas que se producen en la acondroplasia son la causa más frecuente de
morbilidad y mortalidad en esta displasia.
Estos trastornos no se presentan por un trastorno de disgenesia del tejido nervioso, sino que son
secundarias a la compresión ósea de las estructuras nerviosas.
Los tres problemas neurológicos encontrados con más frecuencia son:
◦ Hidrocefalia
◦ Compresión cervicomedular
◦ Estenosis del canal lumbar.
5%
Diferenciar la ventriculomegalia benigna y hidrocefalia.
Aumento en la presión venosa intracraneal debido a la estenosis del foramen yugular
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Muerte súbita
◦ 2%-5%.
La causa principal suele ser la apnea asociada a una compresión central secundaria de las arterias a nivel del foramen magnum.
◦ Apnea central
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20% Adultos
Los dos factores anatómicos que provocan la estenosis son:◦ Pedículos cortos ◦ Disminución de la distancia
interpedicular
◦ Hiperlordosis lumbar
Manifestaciones clínicas
◦ Intermitente y reversible, inducido por el ejercicio
◦ Anormalidades graves e irreversibles de la función de la pierna y de la continencia.
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10% a 75%
Factores contribuyen ◦ Hipoplasia del base del cráneo y del tercio medio facial
◦ Hipertrofia del anillo linfático
◦ La Inervación anormal de la musculatura de las vías respiratorias
◦ Obesidad
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Menores de 3 años de edad◦ < 5%
Oximetría del pulso.◦ Signos de dificultad respiratoria
◦ Evidencia de escaso aumento de peso pese a la adecuada ingesta de calorías
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50% de los niños con acondroplasia tienen una disfunción del oído medio.
Común durante los primeros 6 años de vida.
La otitis media recurrente en la infancia y la niñez puede llevar a la pérdida de audición conductiva
◦ Audiometría
◦ Otorrinolaringólogo.Hipoacusia de conducción
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Alteración de crecimiento en la base del cráneo
Estrechamiento de las vías nasales
Rinitis crónica
Otitis media crónica
Crecimiento de adenoides, obstrucciones de respiración
Aumento excesivo de peso se pone de manifiesto desde la infancia.
En los adultos, la obesidad puede agravar la morbilidad asociada a la estenosis lumbar y contribuir a problemas en las articulaciones.
Complicaciones cardiovasculares
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Diagnóstico
Clínico y Radiológico
Talla baja desproporcionada
Frente prominente
Puente nasal deprimido
Macrocefalia
Acortamiento de la longitud de
las extremidades (rizomélico.)
Tórax estrecho
Manos en tridente
Cifosis toracolumbar
Hiperlordosis lumbar
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Maxilar hipoplásico
Senos paranasales poco desarrollados
Prognatismo relativo
Prominencia frontal, parietal y occipital
Hipoplasia del tercio medio facial
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Base pequeña con foramen magnum pequeño y deforme
Fosa posterior pequeña
Rotación de la cóclea
Dilatación de los ventrículos laterales
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Disminución del diámetro del tórax en el eje AP
Cuerpos vertebrales cortos
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Acetábulos planos
Alas iliacas cuadradas“oreja de elefante ó de ratón”
Muescas en la escotadura ciática mayor
Imagen radiolúcida parte proximal del fémur
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Estenosis del canal lumbar
Arqueamiento de la Tibia
Peroné más largo
Management of Genetics Syndromes, Third Edition, Edited by Suzanne B. Cassidy and Judith E Allanson 2010. Achondroplasia. Richard M. Pauli. Clinical Genetic Center, University of Wisconsin. Pages: 17-37.
Cuellos femorales cortos
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Acortamiento y engrosamiento de huesos largos
Metacarpianos cortos, falanges en “ojiva de bala” y “mano en tridente”
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La mayoría de los individuos afectados pueden serdiagnosticados de manera inequívoca sobre la base decaracterísticas clínicas y radiológicas .
Las pruebas moleculares (FGFR3) deben reservarse paraaquellos casos excepcionales en que el diagnóstico está enduda.
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Historia familiar positiva.
Biopsia de vellosidades coriónicas a la 11 semanas de gestación, si se conoce la mutación.
Amniocentesis después de la 15 semana de gestación.
Ultrasonido estructural
◦ La disminución en el crecimiento de los huesos largos no se observa hasta después de 20 semanas de gestación.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2009 Aug;34(2):160-70.Prenatal sonographic diagnosis of skeletal dysplasias.Schramm T, Gloning KP, Minderer S, Daumer-Haas C, Hörtnagel K, Nerlich A, Tutschek B. SourcePrenatal Medicine Munich, Munich, Germany. [email protected]
Hipocondroplasia
Displasia Tanatoforica I
Displasia Tanatoforica II
SADDAN
1 en 33 000
Autosomica dominante
Asn540Lis en el dominio cinasa proximal
La estatura baja y la desproporción esquelética son menos marcadas.
La estatura final del adulto varía entre 132-147 cm y la esperanza de vida es normal.
Las manifestaciones clínicas aparecen generalmente durante la infancia.
Problemas neurológicos son raros.
Hombres 130cmMujeres 124cm
1. Diagnóstico de Síndromes Genéticos. Jesús Guizar-Vázquez, Gildardo Zafra De La Rosa. 1ª reimp. México. Editorial El Manual Modero, 2000.
Cuadro clínico desde el inicio
Complicaciones neurológicas 2-5%
Nacer:
Peso y talla normal Disminuido
No presentan “mano en tridente"
Rasgos faciales:
Normales Hipoplasia medio facial
El geno varo suele ser transitoria y raramente requiere una
intervención quirúrgica.
En el desarrollo motor frecuentemente no existe un retraso
considerable
Cambios diagnósticos pueden no verse en las radiografías hasta los 2 años de edad.
◦ Reducción moderada de las distancias interpediculares
◦ Acortamiento de los huesos tubulares
◦ Cuello femoral corto y ancho
1:20,000 a 1:50,000
I y II
Mayoría mueren por insuficiencia respiratoria poco después del nacimiento.
Domino extracelular
Sustitución de Cisteína por otros aminoácidos en las posiciones:◦ 248, 249, 370, 371, 373
50%
Lis650Glu
Mutación en el dominio cinasa distal.
Macrocefalia
Fontanela anterior grande
Prominencia frontal,
Facies plana con puente nasal bajo, con los ojos proptoticos
Cráneo en trébol (Kleeblattschaedel)
Micromelia
“Mano en Tridente”
Braquidactilia
Pliegues redundantes de piel
Tórax en campana (costillas y el abdomen protuberante)
Hipotonía generalizada
Displasia Tanatoforica I Displasia Tanatoforica II
Cráneo en trébol a veces
Fémur en arco
Cráneo en trébol siempre.
Fémur recto
S severe
A achondroplasia with
D developmental
D delay and
A acanthosis
N nigricans
Lis650Met
Mutación: dominio cinasa distal.
A diferencia de las personas con displasia tanatofórica, aquellos con displasia de Saddan sobrevivir más allá de infancia.
No existe un tratamiento eficaz que revierta la falla en el crecimiento.
◦ Ningún beneficio significativo / Mínimo incremento en la talla final
Aumento transitorio en la tasa de crecimiento, sin embargo los efectos disminuyen al continuar el tratamiento.
Las vértebras crecen más que las extremidades, aumentando ligeramente la desproporción
Inhibición de la actividad tirosina cinasa del FRFR3
Bloqueo de la activación del FGFR3 por
anticuerpos
Péptido Natriurético C
Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
Manejo
multidisciplinario
Mediciones del crecimiento y circunferencia de la cabeza con graficas estandarizadas para acondroplasia.
Perímetro cefálico: cada 1-2 meses el primer año de vida. Signos de hipertensión intracraneal
Exámenes neurológicos
◦ Tomografía d cráneo
◦ RM
◦ Polisomnografia
Management of Genetics Syndromes, Third Edition, Edited by Suzanne B. Cassidy and Judith E Allanson 2010. Achondroplasia. Richard M. Pauli. Clinical Genetic Center, University of Wisconsin. Pages: 17-37.
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Control de infecciones del oído medio
La evidencia de los problemas del oído medio
o la pérdida de la audición se debe buscar
durante toda la infancia.
Revisión dental
Medidas para controlar la obesidad
Management of Genetics Syndromes, Third Edition, Edited by Suzanne B. Cassidy and Judith E Allanson 2010. Achondroplasia. Richard M. Pauli. Clinical Genetic Center, University of Wisconsin. Pages: 17-37.
Apnea del sueño: Polisomnografía
La columna vertebral debe ser valorada
clínicamente cada seis meses hasta la
edad de tres años
Exploración neurológica cada 3-5 años
una vez que la persona con acondroplasia
alcanza la edad adulta.
Estenosis espinal lumbar: laminectomía
ACADEMIA AMERICANA DE PEDIATRÍA◦ Guía en la prestación de cuidados pediátricos.
◦ Revisiones Médicas en Niños con Acondroplasia
◦ Tracy L. Trotter, MD; Judith G. Hall, OC, MD
La mortalidad para acondroplasia es relativamentealta en los primeros 4 años de vida◦ 7.5% 1 año
◦ 2.5% 1-4 años
Posterior a los 4 años de edad es similar al resto dela población.
Pero aumenta al final de la cuarta década.
Management of Genetics Syndromes, Third Edition, Edited by Suzanne B. Cassidy and Judith E Allanson 2010. Achondroplasia. Richard M. Pauli. Clinical Genetic Center, University of Wisconsin. Pages: 17-37.
