Sistemas de reconocimiento innatoSistemas de reconocimiento innato

Receptores de reconocimiento de patrones (PRR): reconocen patrones moleculares asociados apatógenos (PAMPs) y desencadenan mecanismos anti-patógenos (PAMPs) y desencadenan mecanismos antimicrobianos de defensa.

T mbié s ñ l s dó s d li (DAMPs)También reconocen señales endógenas de peligro (DAMPs).

Características comunes de los PAMPs

• Son patrimonio de los patógenos pero no de sus Son patrimonio de los patógenos pero no de sus hospedadores.

• Son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo. g

• Son estructuras invariantes compartidas por n tructura n ar ant c mpart a p r clases enteras de patógenos (conservadas evolutivamente).

Características comunes de los PAMPs

• LPSLPS• Peptidoglicano

A id li t i i• Acido lipoteicoico• Manosa de oligosacáridos microbianos• DNA conteniendo motivos CpG no

metilados • RNA doble cadena

Dentro de PRR

• Colectinas: Mannan-binding lectin (MBL).g ( )• Pentraxinas: proteína C reactiva (PCR).• Ficolinas: ficolinas L, H y M (humanos).

• Se producen en el hígado en respuesta a la fase aguda de las infecciones Son opsoninasaguda de las infecciones. Son opsoninas.

• Neutralizan y eliminan patógenos a través de la• activación del C´y la fagocitosis.act vac ón del y la fagoc tos s.• PCR opsoniza la pared celular bacteriana.• MBL une residuos de manosa de ME de bacterias.

PRR de membrana

• Receptores “scavenger” (lectinas tipo C) Receptores scavenger (lectinas tipo C) Participan en fagocitosis y captura

Ag Pueden mediar señalizaciónAg. Pueden mediar señalización.• TLR

R t d ñ li ió ti – Receptores de señalización que activan programas de activación génica.Maduración de DC producción de citocinas – Maduración de DC, producción de citocinas proinflamatorias e interferones tipo I. Iniciadores de la inmunidad adaptativaIniciadores de la inmunidad adaptativa

Lectinas tipo Cp

• Reconocen H de C a través de dominios mespecíficos para manosa, galactosa o fucosa.

• El reconocimiento también depende del “branching” y el espaciamiento entre residuos.

• Contienen motivos de internalización que los dirigen hacia endosomas/lisosomas al unirse a dirigen hacia endosomas/lisosomas al unirse a sus ligandos. Mejora el procesamiento Ag en mDC.

TLR• Presente en mamíferos, una familia de TLR:

TLR1→TLR11

• Dominios LRR extracelulares (leucine rich repeats).

• Dominios TIR intracelulares.

• Se expresan diferencialmente en todas las células del Se expresan diferencialmente en todas las células del organismo y transducen señales de diferentes PAMPs.

• Presentes en membrana o compartimentos endosomalesPresentes en membrana o compartimentos endosomales.

• Señalización intracelular compartida con receptores s d mi i s TIR• que poseen dominios TIR.

Int. Immunopharmacol 11: 1399, 2011

PRR intracelularesPRR intracelulares

• Receptores tipo RIG (RLR): Helicasas Receptores tipo RIG (RLR): Helicasas (virus)

• Receptores tipo NOD (NLR) (bacteria i t l l /DAMPS)intracelulares/DAMPS)

Helicasas

• RIG1 (Retinoic acid inducible gene)RIG1 (Retinoic acid inducible gene)• MDA-5 (melanoma differentiation-associated

gene)g )• Dominios CARD• Expresión ubicuaExpresión ubicua.• Reconocen dsRNA e inducen IFN tipo I• Protegen células infectadas por virusProtegen células infectadas por virus.• Difieren de TLR expresados en pDC en donde

actúan como centinelas viralesactúan como centinelas virales

Representación de la familia de receptores NLR [nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptor (NLR)] y otros

componentes del inflamasomacomponentes del inflamasoma

CARD, caspase recruitment domainAIM absent in melanoma ASC adaptor protein apoptosis with CARD

Los NLRs se subdividen en categorías: los quecontienen un dominio pyrina –PYD- (NLRP), losNODs, con CARD N-terminal, y los CARD quecontienen NLRC4/NAIP dos proteínas que a

, pFIIND, function to findLRR, leucine rich repeatNAD, NACHT-associated domainNACHT, NLR family apoptosis inhibitory protein contienen NLRC4/NAIP, dos proteínas que a

menudo llevan a cabo funciones similaresNACHT, NLR family apoptosis inhibitory protein

PYD, pyrin domainBIRD, baculovirus IAP repeat domain

AD Activation domain

Infección Daño tisular Estrés tisularEstímulo

InflamaciónInflamación

Protección ReparaciónAdaptación al

estrés & Restauración de

homeostasis

Objetivo

homeostasis

Autoinmunidad,Daño tisular

SIRS Sepsis

Fibrosis, displasiaCrecimiento tumoral

EnfermedadesPor alteración homeostasis

Consecuencias potenciales

SIRS, Sepsis homeostasis

PAMPsFactores Virulencia

Exógenos

Microbiano

AlergenosIrritantes

Cuerpos extrañosTóxicos

ExógenosNo-microbiano

Tóxicos

InductoresCelulares

Señales liberadas porCél. estresadas/muertas

o tejidos dañados Endógenos

Tisulares

Productos de rupturade la matriz EC

gFluidos

Matriz ECMatriz EC

Respuesta de los PolimorfonuclearesRespuesta de los Polimorfonucleares

G 6 P d hidG-6-P dehidrogenasa

Citocromo b558

Superóxido dismutasa

El PMN como proveedor de Ag no secretados para su presentación a CD8+p

1.Fagocitosis y lisis de la bacteria

2.Muerte por apoptosis del PMN infectado

Captación del material por la DC

CD8 Cross-priming a él l CD8células CD8+

INTERFERONESINTERFERONES

INF- INF- (Tipo I), IFN-g (Tipo II) Son producidos por las mismas células: NK, LT, DCs, Mf. Así como por otras no inmunológicas: fibroblastos y eritroides.Frente a estímulos virales, bacterianos e inmunes. IFNs Tipo I: IFN- (14 genes) IFN-, IFN-, IFN-k e IFN-e (genes únicos) Cromosoma 9 humano -.IFNs-: IFN-1 (IL-28A), IFN-2 (IL-28B) e IFN-3 (IL-29).Funciones antiviralesInducción de proteínas antivirales, ej.: PKR (ds)RNA-dependent protein kinase 2’, 5’-oligoadenilato sintetasa, GTPasa Mx.Promueven degradación de mRNA o inhiben su traducción, induceng ,apoptosis y/o inhiben a la polimerasa viral.

Subpoblaciones de MacrófagosSubpoblaciones de MacrófagosSubpoblaciones de MacrófagosSubpoblaciones de Macrófagos

Capacidad Capacidad citolíticacitolítica del Macrófagodel MacrófagoCapacidad Microbicida del Macrófago

• Liberación de enzimas lisosomales

• Metabolitos reactivos del oxígeno

F ió d ó id ít i• Formación de óxido nítrico

• Producción de TNF-

• Producción de péptidos antimicrobianos

• Producción de lactoferrina

Funciones Mecanismos

Defensa contra bacterias y parásitos intracelulares

Control de infecciones virales

Citotoxicidad directa, sin previa sensibilización con el Ag.

Destrucción de células tumorales

Influye en el perfil de la RI

Citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC).

Producción de citocinas y y padaptativa que se genera contra un patógeno específico

yquimiocinas

Características PoblacionalesCélulas CD56+ CD16+ CD4- CD3- (50% CD8(50% CD8))

di b i ht b i ht diCD56dim CD16bright CD56bright CD16dim

IL-2R IL2Rc-kit Citotoxicidad directa y ADCC Citotoxicidad directa y ADCC producción de citocinas producción de citocinasSangre 90%, OL2dario 10% Sangre 10%, OL2dario 90%

Receptores de las células NK

EstimulatoriosInhibitorios

Reconocen moléculas del CMH de clase I Reconocen distintas moléculas, algunas del CMH d l IPresentan colas intracitoplasmáticas con

dominios ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif )

CMH de clase I

Presentan colas intracitoplasmáticas cortas que unen proteínas adaptadoras con

dominios ITAM (DAP12)LigandoReceptor

Fosforilación tirosina (ITIM)

dominios ITAM (DAP12)

LigandoReceptor

Fosforilación tirosina (ITAM)Activación de tirosina fosfatasa SHP-1

Fosforilación tirosina (ITAM)

Anclaje de tirosincinasas (Syk, ZAP70)

Interacciones (cross-talk) entre células NK y DC

IFN-TNF-Proliferación

NKp30

IFN-CD69

Citotoxicidad

DCi DCm

CD86IL-12

TNF

IL-2IL-12IL-15

TNF-Activación

de LT

IL-18IFN-

Células iNKTCélulas iNKT.

Tipos de células NKT y sus ligandosTipos de células NKT y sus ligandos

a-GalCer, a-galactosylceramide; a-GalA–Cer, a-galacturonosylceramide; BbGL-IIc, B. burgdorferiglycolipid IIc; iGb3, isoglobotrihexosylceramide; PPBF,phenyl pentamethyldihydrobenzofuran sulfonate.

Características de las células iNKT humanas y de ratón

Ratón Hombre TCR V14-J18 V24-J18

humanas y de ratón

TCR TCR V8.2, V7, V2 V11 CD1d dependiente si si -GalCer reactiva si si iGb3 reactiva si si Selecionada por iGb3 Controvertido Controvertido Estadío de maduración (Punto de control 2)

si si (Punto de control 2) Fenotipo inmaduro NK1.1 (CD161)low,

CD4+(o DN?) CD161low, CD4+

Fenotipo maduro NK1.1 (CD161)+, CD4+ o DN

CD161+, CD4+, DN o CD8+ CD4 o DN o CD8

Frecuencia en timo 0.2–0.5% 0.001–0.01% Frecuencia en sangre 0.2–0.5% 0.001–1% Frecuencia en bazo 1% ND

-GalCer, -galactosilceramida; iGb3, isoglobotrihexosilceramida; DN, doble negativo; NR, no realizado

Frecuencia en hígado 20–40% 1%

Mecanismos de activación de las él l iNKTcélulas iNKT

Células

• Alrededor de 5% de las células T periféricas• Alrededor de 5% de las células T periféricas y ganglionares, CD3+ CD4- CD8-

• Oligoclonalidad del TCR• Oligoclonalidad del TCR• Constituirían una línea de defensa en la

interface entre la inmunidad innata yinterface entre la inmunidad innata y adquirida

• Reconocerían estructuras altamenteReconocerían estructuras altamente conservadas de los microorganismos– hsp– isopentenilo pirofosfato

Subclase con actividad innata y repercusión

Desarrollo en timo y en periferia

y psobre la adaptativa

Presentación Agdirecta

PreparaciónMaduración de otras CPAs (DC)

Memoria innata?

R l i

Amplificación

Señales de Activación d di t d l

Reclutamiento de mielocitosRegulación de

Alergias en TR

Amplificaciónpor el C?

dependientes o no del TCR

Resolución de lainflamaciónReparación del

daño tisular

Subclase con efectos sobre la respuesta innata

LTγδ son capaces de censarLTγδ son capaces de censarpatógenos e inducir lamaduración de las DC, laactivación funcional, migracióny presentación antigénica.

LTγδ destruyencélulas infectadas ycélulas transformadas

Cellular & Molecular Immunol

Vías activación sistema de complementoVías activación sistema de complementopp

Activación del Complemento. Vía AlternaActivación del Complemento. Vía Alterna

DAF inhibe la asociación DAF promueve la disociación del del factor B a C3b factor Bb del complejo C3bBb

Membrana de una célula autóloga Membrana de una célula autóloga

Activación del Complemento. Vía de las lectinasActivación del Complemento. Vía de las lectinas

Superficie de la bacteria

Nramp (natural resistance-associated membrane protein)protein)

• Gen autosómico dominante que opera en infecciones por patógenos intracelulares

• La actividad del gen depende de la población de MØL i t ió t í s MEC i fl i l • La interacción con proteínas MEC influencia la actividad

• Entrega de nitratos al fagolisosomaEntr ga n trat a fag ma• Regulación (+)

– del cebado de los macrófagos ó d – expresión de CMH II

– producción de FNT-– estallido respiratorio H2O2p 2 2

– atracción de los PMN

En el principio………

Inmunidad por anticuerpos

En la mayoría de las infecciones virales o En la mayoría de las infecciones virales o patología ocasionada por toxinas la pre-existencia de anticuerpos neutralizantes existencia de anticuerpos neutralizantes es necesaria y suficiente para inducir protecciónp

L i d ti La presencia de anticuerpos neutralizantes en niveles aceptables es función de la frecuencia de células B de función de la frecuencia de células B de alta afinidad.

Modo de reconocimiento del Ag por parte de los LB y los LTparte de los LB y los LT

La respuesta de Ac según la situaciónp g

Los plasmocitos de largo vida requieren el contacto con células estromales de la MO (IL-6) para sobrevivir

Fases del proceso de Fases del proceso de pcitotoxicidadcitotoxicidad en células en células

NK y LTCNK y LTCFormas deFormas de citotoxicidadcitotoxicidadFormas de Formas de citotoxicidadcitotoxicidad

4. Lisis o apoptosis y reciclaje de las células efectoras

Citotoxicidad mediada por los sistema Perforina - Granzima y FasL-FasPerforina Granzima y FasL Fas

Regulación de la RIRegulación de la RI

ROI NO

NK

IFN-MIF

Mo CD4

Th0

IL

Th1CTL

CD4IL-12* IL-18

IFN- IL-4 IL-10** IL-21 CTL

TGF- TGF-IL-4?

CD8

Th2

IL

IL-4 IL-10

CTL

Fas Perforina Granzimas Granulisina

**IL-19, IL-20, IL-22*IL-23, IL-27

Regulación por reguladorasRegulación por reguladoras

Infecciones donde la resistencia se halla f id i PMNconferida por opsoninas y PMN

• Neumococom• H. influenzae• Estreptococop• Klebsiella, Pseudomona• Yersinia• Meningococo y Gonococo• Estafilococo• B. anthracis

Infecciones donde los anticuerpos fi t ió tit iconfieren protección por antitoxinas

• Clostridium (tetani difteriae perfringens Clostridium (tetani, difteriae, perfringens, botulinum)

• EstreptococosE p• Estafilococos• Shigella?Shigella?• E. coli?• V cholerae?V. cholerae?

Infecciones donde los anticuerpos confieren protección al impedir la penetración a las Cel. prot cc ón a mp r a p n trac ón a as .

epiteliales• PoliovirusPoliovirus• Rinovirus• InfluenzaInfluenza• Parainfluenza• Rubeola• Rubeola

Infecciones donde participan mecanismos l l h lcelulares y humorales

• CriptococosisCriptococosis• Salmonelosis• SífilisSífilis• Listeriosis• Tripanosomiasis• Tripanosomiasis• Candidiasis• Paludismo• Paludismo

Infecciones donde participan mecanismos l lcelulares

• TuberculosisTuberculosis• Lepra• LeishmaniasisLeishmaniasis• Coccidioidomicosis• Histoplasmosis• Histoplasmosis• Toxoplasmosis