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© 2011 Ergon C/ Arboleda, 1. 28221 Majadahonda (Madrid).Pza. Josep Pallach, 12. 08035 Barcelona.

ISBN: 978-84-8473-962-3Depósito Legal: M-30355-2011


1. DATOS DE LA ESPECIALIDAD ........................................................................................ 1• Nombre de la especialidad farmacéutica (nombre registrado) .......................................... 1• Principio activo: DCI, sinónimos .................................................................................. 1• Si varios principios activos: DCI de todos ..................................................................... 1• Código nacional de la especialidad. Número de registro de Dirección General

de Farmacia y Productos Sanitarios. Fecha de registro en España ..................................... 1• Fecha de registro en UE. Nombre de la especialidad en otros países ................................ 1• Nombre químico y fórmula desarrollada ....................................................................... 1• Principios activos farmacológicamente similares ............................................................. 1• Grupo terapéutico .................................................................................................... 1• Tipo de especialidad (original, licenciataria, EFT, etc.) .................................................... 1• Código de barras .................................................................................................... 1• Presentaciones ......................................................................................................... 1• Estabilidad. Conservación, soluciones diluidas, compatibilidad e incompatibilidad

con material de envasado. Tiempo máximo de almacenamiento. Caducidad y t90 .............. 1

2. ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Y FARMACODINÁMICA ................................................. 2• Mecanismo y lugar de acción .................................................................................... 2

3. TOXICIDAD ................................................................................................................ 5• Toxicidad aguda y DL50 ........................................................................................... 5• Toxicidad crónica ..................................................................................................... 5• Teratogenicidad ....................................................................................................... 5• Sobredosificación: síntomas generales. Medidas y tratamiento de la sobredosificación ......... 5

4. FARMACOCINÉTICA .................................................................................................. 6

5. USOS CLÍNICOS ....................................................................................................... 7• Indicaciones terapéuticas aprobadas ........................................................................... 7

- Profilaxis y tratamiento de la diarrea asociada a antibióticos ......................................... 7- Prevención de la enfermedad recurrente asociada a Clostridium difficile .......................... 8- Diarrea aguda .................................................................................................... 10- Niños................................................................................................................. 10- Adultos ............................................................................................................... 11- Diarrea del viajero ............................................................................................... 12

• Indicaciones terapéuticas en investigación ................................................................... 12- Diarrea asociada a nutrición enteral ........................................................................ 12- Enteropatía asociada al SIDA ................................................................................ 13- Infección por Helicobacter pylori ............................................................................ 13- Enfermedad inflamatoria intestinal crónica ................................................................ 14- Síndrome de intestino irritable ................................................................................ 15- Amebiasis intestinal aguda .................................................................................... 15- Giardiasis ........................................................................................................... 15

ÍNDICE


• Ventajas y desventajas terapéuticas respecto a productos similares .................................. 15• Dosificación. Pediatría e insuficiencias renal y hepática. Embarazo y lactancia .................. 16

• Administración ....................................................................................................... 17• Contraindicaciones y precauciones ........................................................................... 17• Efectos adversos. Prevención de los mismos ................................................................. 18• Interacciones con medicamentos y alimentos ............................................................... 18• Interacciones con pruebas funcionales y analíticas ........................................................ 18

6. PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS ........................................................................... 19• Aspecto, pureza, estabilidad del principio activo, solubilidad del mismo, pKa ................... 19

7. CARACTERÍSTICAS GALÉNICAS ................................................................................. 20• Forma galénica ...................................................................................................... 20• Pruebas realizadas sobre liberación y absorción, biodisponibilidad ................................. 20• Excipientes utilizados. Edulcorantes, colorantes, aromatizantes, otros.

Excipientes de declaración obligatoria ....................................................................... 20

8. CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS Y MICROBIOLÓGICAS DE LA FORMA GALÉNICA .... 21• Peso y dimensiones de la unidad. Forma, color, olor, sabor ............................................ 21• Contenido en humedad. Higroscopicidad. Viscosidad .................................................. 21• Contenido iónico en peso y mEq ............................................................................... 21

9. DESCRIPCIÓN DEL ENVASE ....................................................................................... 22• Descripción del envase de dosis múltiples. Posibilidad y condiciones de reenvasado

en dosis unitarias .................................................................................................... 22• Descripción del envase unitario. Dosis unitaria. Identificación de la dosis unitaria.

Material utilizado en el envase ................................................................................. 22• Embalaje externo y otras características de interés ........................................................ 22

10.SERVICIOS .............................................................................................................. 23• Laboratorio titular .................................................................................................... 23• Dirección postal ..................................................................................................... 23• Dirección electrónica, nº teléfono y fax ....................................................................... 23

11.BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................... 24


DATOS DE LA ESPECIALIDAD1NOMBRE DE LA ESPECIALIDAD FARMACÉUTICA(NOMBRE REGISTRADO)Ultra-Levura cápsulas

PRINCIPIO ACTIVO: DCI, SINÓNIMOSSaccharomyces boulardii

SI VARIOS PRINCIPIOS ACTIVOS: DCI DE TODOSNo procede

CÓDIGO NACIONAL DE LA ESPECIALIDAD.NÚMERO DE REGISTRO DE DIRECCIÓN GENERALDE FARMACIA Y PRODUCTOS SANITARIOS.FECHA DE REGISTRO EN ESPAÑAULTRA LEVURA 20 cápsulas C.N 841627.1ULTRA LEVURA 50 cápsulas C.N 936872.2Nº registro AEMPS 46035

FECHA DE REGISTRO EN UE. NOMBREDE LA ESPECIALIDAD EN OTROS PAÍSES• Francia: Ultra-Levure 50 mg capsule, Junio 1961• Alemania: Perenterol 50 mg capsule, Mayo 1964• Grecia: Ultra-Levure 50 mg capsule, Octubre 1968• Bélgica: Perenterol 50 mg capsule, Julio 1970• España: Ultra-Levura 50 mg cápsulas, Febrero 1974• Dinamarca: Ultra-Levura 50 mg capsule, Diciembre

1995

NOMBRE QUÍMICO Y FÓRMULA DESARROLLADALevadura Saccharomyces boulardii, en polvo liofilizado

PRINCIPIOS ACTIVOSFARMACOLÓGICAMENTE SIMILARESOtros probióticos bacterianos

GRUPO TERAPÉUTICOA07FA02 – Saccharomyces boulardii

TIPO DE ESPECIALIDAD(ORIGINAL, LICENCIATARIA, EFT, ETC.)Licencia del laboratorio original: Biocodex (Francia)

CÓDIGO DE BARRASULTRA LEVURA 20 cápsulas – EAN13 - 8470008416271ULTRA LEVURA 50 cápsulas – EAN13 - 8470009368722

PRESENTACIONESULTRA LEVURA 20 cápsulas ULTRA LEVURA 50 cápsulas

ESTABILIDAD. CONSERVACIÓN, SOLUCIONESDILUIDAS, COMPATIBILIDAD E INCOMPATIBILIDADCON MATERIAL DE ENVASADO. TIEMPO MÁXIMODE ALMACENAMIENTO. CADUCIDAD Y T90Las cápsulas de Ultra-Levura deben mantenerse en su enva-se original, bien cerrado, para protegerlas de la luz yde la humedad.La caducidad del medicamento es de 3 años.

DOSSIER HOSPITALARIO ULTRA-LEVURA. SACCHAROMYCES BOULARDII 1


MECANISMO Y LUGAR DE ACCIÓNSaccharomyces boulardii (S. boulardii) es una leva-

dura natural no modificada genéticamente aislada de lacorteza del árbol del litchi en Indochina. A efectos tera-péuticos, es la forma liofilizada de S. boulardii la que seemplea como principio activo y se constituye como unmedicamento probiótico puesto que se trata de un micro-organismo vivo resistente a la digestión que alcanza vivoel colon y que, cuando se ingiere en cantidades ade-cuadas, tiene un efecto beneficioso para la salud.

El mecanismo de acción mediante el cual ejerce susefectos farmacológicos es múltiple e incluye modificación

en la célula huésped de las vías de señalización impli-cadas en la respuesta proinflamatoria y en la secreciónhidroelectrolítica, estimulación de las defensas inmunita-rias del huésped, neutralización de las toxinas bacteria-nas, disminución de la adherencia de las bacterias a lascélulas epiteliales intestinales, mantenimiento de la per-meabilidad de la membrana e inhibición de la trasloca-ción de los patógenos.

A continuación, se detallan someramente las prin-cipales características de los estudios experimenta-les que acreditan estos efectos farmacológicos(Fig. 1).

DOSSIER HOSPITALARIO ULTRA-LEVURA. SACCHAROMYCES BOULARDII2

Actividad frente a microorganismospatógenos u oportunistas entéricos

En diferentes modelos experimentales S. boulardii hademostrado que produce factores que neutralizan las toxi-

nas bacterianas y modulan la vía de señalización de lacélula huésped implicada en la respuesta proinflamatoriadurante la infección bacteriana. En el caso de Clostridiumdifficile la acción de S. boulardii se basa en la liberación

ACTIVIDAD FARMACOLÓGICAY FARMACODINÁMICA2

FIGURA 1. Resumen del mecanismo de acción S. boulardii1.


de una serina proteasa de 54 kDa que puede proteoli-zar directa y específicamente las toxinas A y B y destruir,al menos en parte, el sitio del receptor a nivel de las mem-branas microvellositarias intestinales2,3, además de esti-mular la respuesta inmunitaria frente a la toxina A, redu-cir la secreción de interleucina-8 (IL-8) en colonocitoshumanos, activar las cinasas reguladas por señales extra-celulares 1 y 2 (ERK1/2) tanto en colonocitos humanoscomo en íleo murino4 y presentar capacidad para inhibirla adherencia de C. difficile a los enterocitos5.

Frente a Vibrio cholerae, S. boulardii produce una pro-teína de 120 kDa que compite específicamente con lahipersecreción causada por las toxinas del Vibrio chole-ra, reduciendo el AMPc en las células intestinales y, porlo tanto, reduciendo los cambios metabólicos de la muco-sa intestinal originados por la toxina colérica6.

En el caso de E. coli enteropatógeno (EPEC) y E. colienterohemorrágico (EHEC), la exposición de las células aS. boulardii antes de la adición de estas bacterias ejer-ce un efecto preventivo al impedir la disminución de laresistencia transepitelial inducida por EPEC y EHEC y la

secreción de IL-87-9; también se ha demostrado que S. bou-lardii retrasa la apoptosis inducida por EHEC10.

Otros estudios experimentales han puesto de manifiestoque S. boulardii puede inhibir directa o indirectamente elcrecimiento de patógenos intestinales como Candida albi-cans, Salmonella typhimurum, Yersinia enterocoliticum yAeromonas aeruginosa11-13. Por otro lado, S boulardii ejer-ce un efecto protector en términos de mortalidad (Shigellaflexneri) o de severidad de las lesiones intestinales (Salmo-nella typhimurium) provocadas por estos agentes entero-patógenos14, reduce de forma significativa el número dehematíes adheridos a Entamoeba histolytica y el número deEntamoeba histolytica en los cuales se encontraron hematí-es15, y tiene una acción curativa y preventiva frente a Can-dida albicans, efecto que también se ha descrito para Can-dida krusei y Candida pseudotropicalis, pero no paraCandida tropicalis11. Debido a la elevada concentraciónde manosa en la superficie de S. boulardii, bacterias comoS. typhimuriuo o E. coli se adhieren fuertemente a la super-ficie de la levadura mediante adhesinas y se evita su adhe-sión al epitelio intestinal16.

Actividad antiinflamatoriaS. boulardii ha demostrado tanto experimental como

clínicamente su efectividad en enfermedades gastrointes-tinales con un componente inflamatorio predominante, indi-cativo de que este probiótico puede interferir con las vías

de señalización celular comunes a muchos estados infla-matorios17 (Fig. 2).

Se han identificado varios mecanismos de acción. S.boulardii. Las proteínas secretadas por S. boulardii inhibenla producción de citocinas proinflamatorias a través de su


FIGURA 2. Actividad antiinflamatoria de S. boulardii17.


LACTASA SACARASA

8

6

4

2

0

*P<0,05 vs control

Act

ivid

ad (μ

mol

es.m

in-1–g

pro

tein

a-1)

8

6

4

2

0

Act

ivid

ad (μ

mol

es.m

in-1–g

pro

tein

a-1)

+60% +61%

**

Control S. boulardii

FIGURA 3. Incremento de la liberación enzimática intestinal tras la administración de S. boulardii31.

interferencia con el mediador global de la inflamación, elfactor nuclear kB9,18 y modulan la actividad de la vía deseñalización MAPK a través de las cinasas reguladas porseñales extracelulares (o ERK1/2, extracelular signal-regu-lated kinases) y p38, enzimas pertenecientes a la familiade MAPK8. S. boulardii activa la expresión del receptor acti-vado por el proliferador de los peroxisomas gamma (PPAR-γ) que protegen de la inflamación intestinal y la enfermedadinflamatoria intestinal19. S. boulardii también suprime el sobre-crecimiento bacteriano y la adherencia a la célula hués-ped5,20, y libera una proteasa que escinde la toxina A deC. difficile y su receptor intestinal, y estimula la produc-ción de anticuerpos contra la toxina A2,3,21. Asimismo, hayestudios que indican que S. boulardii puede interferir conla patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal, atra-pando las células T en los nódulos linfáticos mesentéricos10.

Actividad inmunomoduladoraVarios estudios han demostrado que S. boulardii pue-

de inducir un efecto protector en la inmunomodulación delhuésped, tanto natural o innata como adaptativa o adqui-rida para responder frente a la infección22. S. boulardiiestimula el sistema inmunitario innato al activar el com-plemento y la migración de monocitos y granulocitos23,

y aumentar el número de células de Kupffer14. Por otrolado, estimula la secreción intestinal de factores de inmu-nidad intestinal, tales como la IgA secretora (IgA-s) y loscomponentes secretores de las inmunoglobulinas21,24,25.S. boulardii también se ha encontrado asociado a ele-vados niveles de IgG sérica a las toxinas A y B de C. dif-ficile26. Del mismo modo, S. boulardii favorece la captu-ra de linfocitos T-heplers en los nódulos linfáticosmesentéricos reduciendo de este modo la inflamación27.

Efecto trófico sobre la mucosa intestinalLa administración oral de la preparación liofilizada de

S. boulardii provoca una estimulación de las enzimas dela membrana del borde en cepillo intestinal (BBM) inclu-yendo las enzimas lactasa, sacarasa-isomaltasa, glucoa-milasa maltasa y, α,α-trehalasa como consecuencia de laliberación por parte de S. boulardii de poliaminas comola espermina y la espermidina, que estimulan la madura-ción de los enterocitos24,28,29 (Fig. 3). Además, mejorala síntesis intestinal de los receptores de inmunoglobulinaspoliméricas (pIgR) y la secreción de IgA-s30 y de trans-portadores, tales como, el cotransportador intestinalsodio/glucosa (SGLT1), con un aumento de la captaciónde glucosa por las vesículas de la BBM31.



TOXICIDAD3TOXICIDAD AGUDA Y DL50

En ratón y rata, por vía oral, la dosis letal cincuenta(DL50) del componente activo (liofilizado S. boulardii) nose pudo determinar con dosis de hasta 3 g/kg32.

TOXICIDAD CRÓNICAEn perros, dosis de 1 g diario por vía oral de compo-

nente activo (liofilizado S. boulardii) durante 6 semanas,no dieron lugar a ningún efecto tóxico. En ratas y cone-jos, por vía oral, dosis de 300 mg/kg/día durante 6meses, tampoco dio lugar a ningún efecto tóxico32.

TERATOGENICIDADNo hay evidencia de que S. boulardii posea efectos

mutagénicos o teratogénicos, sin embargo, se carecede datos acerca del uso de S. boulardii en el embarazoy la lactancia33.

SOBREDOSIFICACIÓN:SÍNTOMAS GENERALES. MEDIDASY TRATAMIENTO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN

S. boulardii no se absorbe y, por lo tanto, no alcanzala circulación sistémica; cualquier sobredosis del productoes excretada a través del tracto gastrointestinal por las heces.No hay descrito ningún caso de sobredosis.



FARMACOCINÉTICA4S. boulardii resiste la acidez gástrica y la proteinólisis

y alcanza rápidamente concentraciones elevadas en eltracto gastrointestinal que se mantienen en niveles cons-tantes. En ratones gnotobióticos (flora controlada y cono-cida), S. boulardii se elimina rápidamente en unos cuan-tos días, indicando que, en caso de que exista flora normal,no se instala en el tracto gastrointestinal34. En animales agé-nicos (estériles), una dosis única de S. boulardii se esta-blece y persiste en el tubo digestivo pero con concentra-ciones inferiores (5x107 células/g de heces) a las de losmicroorganismos autóctonos de la flora dominante (109

a 1010), demostrando su capacidad de adaptación a lascondiciones fisicoquímicas del medio intestinal35.

En voluntarios sanos, con una dosis única oral de 1 g de S. boulardii, el tiempo hasta alcanzar la con-centración máxima en heces fue de 36-60 horas, y eltiempo necesario hasta que las concentraciones estu-vieran por debajo de los niveles detectables fue de 2-5 días. En estos voluntarios, la recuperación media (deter-minada como células viables de la levadura en heces)de S. boulardii, tras dosis única oral, fue de 0,12 ±0,04%. Cuando los voluntarios recibieron entre 100 mgy 1 g de S. boulardii, dos veces al día, las concentra-ciones observadas se situaron entre 3,6x107 y 8,6x108

ufc (unidades formadoras de colonias)36. Cuando S. bou-

lardii se administró diariamente a ratas (0,8 g/kg porvía oral), el estado de equilibrio de eliminación se alcan-zó a las 72-120 h.

Al igual que en ratas, en los seres humanos la tasamedia de recuperación en heces (células vivas) fue el 0,2%de la dosis ingerida. Curiosamente, la concentración enheces de S. boulardii y la tasa de recuperación fueron sig-nificativamente mayores si se administraban conjuntamentecon S. boulardii, antibióticos activos frente a anaerobios.Cuando los voluntarios sanos recibieron 0,5 g de ampi-cilina dos veces al día durante 8 días, junto con 1-3 g/díade S. boulardii, se produjo un aumento de células vivasde S. boulardii y la tasa media de recuperación en hecesaumentó del 0,2% (sin ampicilina) al 0,43%36.

En un ensayo clínico llevado a cabo con pacientes afec-tos de una infección recurrente asociada a Clostridium dif-ficile y tratados con el régimen antibiótico estándar (10días) más S. boulardii (1 g/día), durante 28 días, sedemostró que en los pacientes que no presentaron recaí-das posteriores al tratamiento la concentración fecal mediade células viables de la levadura fue superior (1x106 célu-las/g) a la observada en pacientes que sí presentaronrecaída (2,5x104/g). Esta diferencia sugiere una relaciónentre la concentración en heces de S. boulardii y la acti-vidad terapéutica del medicamento37.



USOS CLÍNICOS5INDICACIONES TERAPÉUTICAS APROBADAS

En la actualidad, el prospecto de Ultra Levura, (únicomedicamento en España que contiene la forma liofilizadadel S. boulardii), presenta como indicaciones terapéuticasla profilaxis y tratamiento de los trastornos de la antibio-terapia por destrucción de la flora intestinal, las afeccio-nes intestinales, diarreas de fermentación y de putrefac-ción las candidiasis (bucales, muguet, esofágicas, gástricas,intestinales, anorrectales).

Se trata de unas indicaciones terapéuticas poco espe-cíficas que se encuentra en proceso de modificación, espe-cialmente en el caso de las diarreas de fermentación yputrefacción que hacen referencia a las características quepresentan las heces, pero no al cuadro clínico que las pro-duce. La indicación “profilaxis y tratamiento de los tras-tornos de la antibioterapia por destrucción de la flora intes-tinal”, en la actualidad incluye dos cuadros clínicos biendefinidos: “diarrea asociada a antibióticos” y “enferme-dad recurrente asociada a Clostridium difficile”, que es laque utilizaremos para exponer la evidencia científica dis-ponible. La indicación “afecciones intestinales, diarreasde fermentación y de putrefacción”, a efectos de evaluarla evidencia científica que existe con el empleo de S. bou-lardii puede establecerse para los cuadros clínicos siguien-tes: “diarrea aguda“ y “diarrea del viajero”.

Profilaxis y tratamientode la diarrea asociada a antibióticos

La diarrea asociada a antibióticos (DAA) se define comoaquella diarrea que no tiene otra explicación y que se pro-duce en asociación con la administración de antibióti-cos38. La infección por Clostridium difficile causa el 10-20% de la DAA y el 95% de las colitis pseudomembranosa.Otros organismos infecciosos que pueden causar DAAincluyen Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus,Klebsiella oxytoca, algunas especies de Candida y espe-cies de Salmonella. Son múltiples los factores de riesgopara desarrollar DAA, tales como factores del huésped,antibioterapia y exposición a patógenos nosocomiales22.Entre las medidas para prevenir la DAA se encuentra elempleo de probióticos.

Existen varios ensayos clínicos que evalúan la eficaciapreventiva de S. boulardii en la DAA y varios metaanáli-sis llevados a cabo, bien con S. boulardii únicamente,bien con todos los probióticos en general, que concluyenque S. boulardii es eficaz en la prevención de la DAA tan-to en niños como en adultos.

Szajewska & Mrukowicz realizaron un metaanálisiscon el objetivo de evaluar la eficacia de S. boulardii enla prevención de la DAA en niños y adultos. Los criteriosde selección establecieron que sólo se recogieran aque-llos ensayos clínicos controlados y con asignación ale-atoria; éstos criterios fueron cumplidos únicamente porcinco39-43 de los 16 ensayos identificados. El análisis delos resultados puso de manifiesto que el tratamiento conS. boulardii en comparación con placebo reduce el ries-go relativo de DAA en un 57% (riesgo relativo [RR]: 0,43,intervalo de confianza [IC] 95%: 0,23-0,78) (Fig. 4). Elnúmero necesario de pacientes a tratar (NNT) para pre-venir un caso de diarrea asociada a antibióticos fuede 10 (IC 95%: 7-16). No se comunicaron efectos secun-darios44.

Existe otro metaanálisis posterior, con el mismo objeti-vo, pero llevado a cabo con varios probióticos (S. bou-lardii, Lactobacillus rhamnosus GG y mezcla de probióti-cos) que, en el caso de S. boulardii seleccionó los mismosensayos clínicos que los utilizados en el metaanálisis ante-rior39-43, y otro metaanálisis con probióticos en profilaxisde DAA45. Los resultados obtenidos con los probióticos,en conjunto, muestran una reducción del riesgo del 57%(RR: 0,43, IC 95% 0,31-0,58, p < 0,001) mientras que,para los 6 ensayos clínicos seleccionados con S. boular-dii como tratamiento, la reducción del riesgo fue del 63%(RR: 0,37, IC 95% 0,26-0,52; p < 0,0001)46.

El grupo Cochrane realizó una revisión sistemática delos probióticos para su uso en la prevención de la DAA enniños. Diez estudios (tres de ellos con S. boulardii) cumplieronlos criterios de inclusión. Los ensayos incluían tratamientocon Lactobacilli spp., Bifidobacterium spp., Streptococcusspp., o S. boulardii, solos o en combinación. El análisis porprotocolo sobre la incidencia de diarrea reveló resultadosestadísticamente significativos a favor de los probióticos



Adam39

Surawicz40

McFarland41

Lewis42

Kotowska43

Combinado [aleatorio]

0.26 (0.13.0.52)

0.43(0.21.0.89)

0.49(0.21.1.14)

1.53(0.56.4.20)

0.19(0.07.0.52)

0.43(0.23.0.78)

0,01 0,1 0,2 0,5 1 2 5

Riesgo relativo (IC 95%)

FIGURA 4. Representación gráfica del riesgo relativo de diarrea asociada a antibióticos en pacientes tratados con S. boulardiien comparación con placebo44.

sobre los controles activos/no activos (RR = 0,49; 95%:0,32–0,74). En cuanto a S. boulardii, los tres ensayos inclui-dos (n = 1.328)43,47,48 mostraron un RR de 0,45, pero nose alcanzó la significación estadística (IC 95%: 0,14-1,48)49.

En el año 2010, Mc Farland y cols. publicaron una revi-sión del uso de S. boulardii que incluía un metanaálisis de laeficacia de la levadura en la prevención de la DAA en adul-tos. Se incluyeron 10 ensayos clínicos realizados en pobla-ción adulta aleatorizados y controlados y su análisis encon-tró a S. boulardii protector de manera significativa de la DAA,con una reducción del riego relativo del 57% (intervalo deconfianza del 95% 0,35-0,63, p < 0,001) (Fig. 5)1.

Prevención de la enfermedad recurrenteasociada a Clostridium difficile

Clostridium difficile es un bacilo grampositivo anaerobio,capaz de producir exotoxinas (dos grandes toxinas protei-cas, denominadas A y B), que con frecuencia se compor-ta como un saprofito del colon. Por otro lado, puede ser elagente causal de cuadros diarreicos, de intensidad varia-ble, relacionados con la administración de antimicrobianos.En el colon, las alteraciones morfológicas que produce varí-an desde una apariencia normal hasta imágenes de colitisinespecífica o, en sus formas más extremas, lesiones pseu-domembranosas consideradas patognomónicas de esta enti-dad. En el tratamiento de la enfermedad por C. difficile,el 80% de los pacientes responden bien a vancomicina o

metronidazol, aunque el 20% restante desarrollan episodiossucesivos de infección por C. difficile los cuales pueden per-sistir durante años50.

En un estudio preliminar, abierto y no controlado de tre-ce pacientes con múltiples recurrencias de colitis pseudo-membranosa por Clostridium diffjcile que recibieron 1g/día durante un mes de S. boulardii asociado a van-comicina, se consiguió evitar nuevas recaídas en once delos trece pacientes51. Otro estudio abierto y no controla-do, en 19 niños (media de edad de 8 meses), a los quese administró S. boulardii (entre 500 y 1.000 mg/día,según edad, durante 15 días) obtuvo como resultados ladesaparición rápida de la sintomatología clínica en 18niños y a la negatividad de la toxina B en 16 de ellos52.

En un ensayo clínico controlado con placebo, los 124pacientes tratados con antibióticos y S. boulardii (500mg, dos veces al día) tuvieron una reducción en la apa-rición de diarrea o colitis (34,6% versus 64,7% las reca-ídas en el grupo placebo, p = 0,04)53.

Otro estudio realizado en 170 pacientes demostró laeficacia de S. boulardii (1 g/día durante 28 días) com-binado con un tratamiento estándar de antibióticos en ladisminución de la recurrencia (16,7% versus 50% en elgrupo placebo, p = 0,05); este resultado fue significativosólo en pacientes tratados con dosis altas de vancomici-na (2 g/día) y no con dosis más bajas (500 mg/día) ometronidazol (1 g/día)54 (Fig. 6).



Adam 1976 0,26 (0,13-0,53) 12,96Monteiro 1981 0,57 (0,34-0,94) 21,28Surawicz 1989 0,43 (0,21-0,90) 12,43McFarland 1996 0,49 (0,21-1,17) 9,41Lewis 1998 1,53 (0,54-4,35) 6,72Cremonini 2002 0,16 (0,02-1,21) 1,94Duman 2005 0,44 (0,24-0,81) 16,35Can 2006 0,15 (0,02-1,21) 1,87Cindoruk 2007 0,47 (0,23-0,96) 12,93Bravo 2008 0,66 (0,17-2,58) 4,12General (l2 = 16,5%, P= 0,291) 0,47 (0,35-0,63) 100,00

Nota: Peso de análisis efectos aleatorios

0,0192 1 52

A favor de probiótico A favor de placeboRiesgo relativo

Estudio RR (95% CI) Peso (%)

FIGURA 5. Representación gráfica del riesgo relativo de diarrea asociada a antibióticos en adultos tratados con S. boulardii encomparación con el grupo control1.

% de recurrencias de enfermedad por C. difficileen el grupo tratado con altas dosis de vancomicina

% d

e pa

cien

tes

con

recu

rrenc

ias

de C

. diff

icile

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%Placebo + antibiótico Saccharomyces boulardii + antibiótico

50%

16,7%

*p=0,0567%

FIGURA 6. Porcentaje de recurrencias de enfermedad por C. difficile en el grupo tratado con dosis altas de vancomicina y S.boulardii frente a placebo54.

En un metaanálisis comentado en el apartado anterior46 com-parativo de la eficacia de los probióticos (S. boulardii, Lacto-bacillus rhamnosus GG y mezcla de probióticos) en la pre-vención de la DAA, y el tratamiento de la enfermedad por C.difficile, los autores concluyeron que los tres tipos de probióti-cos reducían significativamente la DAA pero sólo S. boulardiidemostró ser eficaz en la enfermedad asociada a C. difficile.

En una revisión sistemática del grupo Cochrane se eva-luó la eficacia de los probióticos en el tratamiento de la

colitis asociada a C. difficile, para lo cual se efectuó unabúsqueda de aquellos estudios aleatorios prospectivos queutilizaran probióticos solos o junto con antibióticos con-vencionales para el tratamiento de la colitis por C. diffi-cile documentada. Sólo cuatro estudios cumplieron los cri-terios de inclusión y estos fueron de pequeño tamaño ycon problemas metodológicos. Se observó un beneficioestadísticamente significativo para S. boulardii combina-do con antibióticos en el estudio de McFarland y cols.53;



Kurugol53 2 1,1 100 3,8 1,4 100 15,9% -1,80[-2,15, -1,45]Htwe56 3,08 0,95 50 4,68 1,23 50 15,4% -1,60[-2,03, -1,17]Villarruel51 4,7 1,94 35 6,16 3,2 37 9,4% -1,46[-2,68, -0,24]Billoo52 3,56 1,01 50 4,82 1,38 50 15,1% -1,26[-1,73, -0,79]Hafeez50 3,6 1,6 51 4,5 1,6 50 14,0% -0,90[-1,52, -0,28]Vandenplas58 2,24 1,6 93 2,8 2,19 65 14,6% -0,56[-1,11, -0,01]Canani54 4,59 1,35 91 4,7 1,17 92 15,8% -0,11[-0,48, 0,26]

EstudioExperimental Control

Media DE Total Media DE TotalDiferencia medias

Ponderación Aleatorio IC 95% Aleatorio IC 95%Diferencia medias

Total (IC95%) 470 474 100,0% -1,08[-1,64, -0,53]

-4 -2 0 2 4Prueba de heterogeneidad: Tau2=0,47, Chi2=53,61, df=6(p<0,00001), l2=89%Prueba de efecto global: Z=3,82 (p=0,0001)

Favorece S. boulardii Favorece Control

FIGURA 7. Diferencia de medias ponderada sobre la duración de la diarrea entre S. boulardii y el grupo control (días). Losvalores negativos indican que la duración de la diarrea fue menor en el grupo de S. boulardii que en el grupo control68.

los pacientes que recibieron S. boulardii tuvieron signifi-cativamente menos probabilidad que los pacientes querecibieron placebo de experimentar recurrencia de dia-rrea por C. difficile (RR 0,59; IC 95%: 0,35-0,98)55.

Diarrea agudaLa diarrea aguda es un cambio en el hábito intestinal

del individuo que se define, en general, como una dis-minución de la consistencia de las heces (sueltas o líqui-das) o un aumento de la frecuencia de las deposiciones(normalmente ≥ 3 en 24 horas). En general expresa unainflamación gastrointestinal aguda, sobre todo durantela infancia, de causa infecciosa. Se trata de un problemaextremadamente frecuente en la infancia, sobre todo enlos tres primeros años de vida cuya intensidad guarda rela-ción con la etiología más que con la edad y siendo el rota-virus el responsable de la mayoría de los casos graves.Generalmente no son necesarios estudios microbiológicosy, la rehidratación es el tratamiento fundamental debien-do aplicarse lo antes posible. No hay que interrumpir laalimentación habitual y los fármacos no suelen ser nece-sarios; sin embargo, algunos probióticos disminuyen laduración y la intensidad de los síntomas56.

NiñosDesde mediados de los años ochenta, varias series de

casos, estudios prospectivos y ensayos controlados y ale-atorizados han evaluado la eficacia de S. boulardii en eltratamiento de la diarrea aguda asociada a la gastroen-

teritis en niños57. En 2007, Szajewska y cols.58 llevaron acabo un metaanálisis para evaluar la eficacia de S. bou-lardii (250 a 600 mg/día durante 4-6 días) en el trata-miento de la diarrea aguda infecciosa en el niño; se inclu-yeron cinco ensayos clínicos59-63 aleatorizados, controladoscon placebo o no intervención (619 pacientes). Cuatro estu-dios analizaron como variable principal la duración de ladiarrea y S. boulardii demostró su reducción significativa.Los datos combinados de los estudios proporcionaron unadiferencia de medias ponderadas de -1,1 días (intervalode confianza al 95% [IC 95%]: -1,3 a -0,8). Además, apartir de los estudios utilizados en este análisis también sedocumentó una reducción del riesgo de diarrea con dura-ción superior a 7 días, y una reducción de la duración dela estancia hospitalaria.

Szajewska y Skórka, con la misma metodología que lautilizada en el primer metaanálisis58, reanalizaron los datosa la vista de la aparición de nuevos ensayos clínicos, entreellos, alguno de resultados no favorables para el uso deS. boulardii64. Se incluyeron nueve ensayos clínicos59-67,lo que hace un total de 1.117 pacientes entre 2 meses y12 años de edad, con una duración entre 5 y 7 días y unasdosis diarias de entre 250 y 750 mg; cinco estudios fue-ron controlados con placebo. En el metaanálisis se inclu-yeron siete de los estudios59-63,65,67 (944 participantes) y losresultados (Fig. 7) obtenidos mostraron una reducción de laduración de la diarrea (diferencia de las medias pondera-das) de -1,08 días [IC 95%: -1,64 a -0,53] para el trata-miento con S. boulardii frente a placebo68.



Vandenplas y cols. publicaron en el año 2009 una revi-sión del uso de S. boulardii en pediatría que incluyó unaactualización del metaanálisis de Szajewska y cols. sobrela eficacia de S. boulardii en la reducción de la duraciónde la diarrea aguda. La actualización del metaanálisis inclu-yó 756 niños con una reducción de la diarrea de 22 horas69.

Existen algunos ensayos clínicos recientes que nos apor-tan información complementaria sobre la eficacia de S. boulardii en la diarrea aguda en niños. Un ensayoclínico aleatorizado reciente, realizado en 100 niños hos-pitalizados por diarrea aguda, mostró que el tratamientocon S. boulardii durante 5 días reduce la duración mediade la diarrea (3,08 frente a 4,68 días en el grupo pla-cebo, p < 0,05), la frecuencia del número de heces (enel 2º día, el 54% tuvieron menos de 3 deposiciones/díafrente al 30% del grupo placebo, p = 0,019) y normali-za la consistencia de las heces (en el 3er día, el 76% fren-te al 24% del grupo placebo, p = 0,019)65.

Otro ensayo clínico que también incluyó 100 niños condiarrea aguda mostró diferencias significativas en la inci-dencia de nuevos episodios de diarrea en el grupo tra-tado con S. boulardii en comparación con el grupo pla-cebo al final del primer mes así como al final del segundomes de seguimiento (0,32 versus 0,56; p = 0,04)59.

En un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, alea-torizado y controlado, se comparó la eficacia de una fór-mula adaptada (n = 34) (fórmula sin lactosa, rica en mine-rales, de baja osmolaridad, que contiene arroz y pectinaenriquecida con S. boulardii) en el tratamiento de lac-tantes con diarrea aguda frente a una fórmula de alimen-tación estándar (n =36) utilizada en lactantes sanos des-de el nacimiento70. Los resultados obtenidos en este estudionos muestran que en recién nacidos moderadamente des-hidratados (< 10%), el uso de una fórmula adaptada quecontenga S. boulardii reduce significativamente la dura-ción de la diarrea y permite una recuperación del pesomás rápida que con una fórmula estándar.

En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, simpleciego y controlado se compararon ocho tratamientos dife-rentes en niños (de 1 a 28 meses) con diarrea por rota-virus (60 pacientes/grupo); los grupos fueron los siguien-tes; 1º, S. boulardii; 2º, zinc; 3º, fórmula libre de lactosa;4º, S. boulardii + zinc; 5º, S. boulardii + fórmula sinlactosa; 6º zinc + fórmula libre de lactosa; 7º S. boular-dii + zinc + fórmula libre de lactosa y, 8º, solución oraly/o parenteral de rehidratación71. No hubo diferencias

estadísticamente significativas en el tiempo hasta la reso-lución de la fiebre, mientras que en el tiempo, hasta laresolución de los vómitos fue significativamente menoren el grupo de S. boulardii + zinc respecto a los gruposde S. boulardii y S. boulardii + fórmula sin lactosa. Laduración de la diarrea se redujo de forma significativa enlos grupos de zinc y S. boulardii + zinc en comparacióncon el control; asimismo, hubo una reducción estadísti-camente significativa de la duración de la hospitalizaciónen los grupos de zinc y S. boulardii + zinc en compara-ción con el grupo de control.

Un ensayo clínico reciente, controlado, aleatorizado ydoble ciego evaluó la eficacia de distintos probióticos enniños de entre 1 y 23 meses hospitalizados por diarreacausada por rotavirus. Los participantes fueron aleatori-zados en tres grupos: el primero recibió rehidratación oralmás placebo, el segundo rehidratación oral más S. bou-lardii y el tercero recibió rehidratación oral más una mez-cla de probióticos que incluían Lactobacillus acidophilus,Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium longum y Sac-charomyces boulardii. Los resultados mostraron cómo sóloel grupo tratado con S. boulardii sin combinación redujode manera significativa la duración de la diarrea (54 horasversus 84,5 horas). Estos resultados muestran cómo laadministración de la cepa aislada de S. boulardii a lasdosis adecuadas muestra una mayor eficacia que si seadministra conjuntamente con otras cepas probióticas auna dosis menor72.

AdultosExiste menor evidencia que en la población pediátrica

sobre el uso de S. boulardii en la diarrea aguda infec-ciosa del adulto. Podemos destacar un ensayo clínico73 yuna revisión sistemática de los probióticos en general parala diarrea infecciosa, que incluye pacientes adultos yniños74.

En un ensayo clínico doble ciego y controlado con pla-cebo se incluyeron 92 pacientes adultos que presentabandiarrea aguda. Tras 48 horas de tratamiento, la adminis-tración de S. boulardii redujo de forma significativa la sin-tomatología diarreica expresada mediante recuento com-puesto que evaluaba el número y la consistencia de lasdeposiciones73.

El Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas reali-zó una revisión sistemática con el objetivo de evaluar losefectos de los probióticos (incluido S. boulardii) en la dia-



rrea infecciosa. Los criterios de selección incluyeron los ensa-yos controlados y aleatorizados que compararan un agen-te probiótico específico con placebo o ningún probiótico,en personas con diarrea aguda probada o supuestamentecausada por un agente infeccioso. Veintitrés estudios cum-plieron con los criterios de inclusión con un total de 1.917participantes, principalmente de países con tasas bajasde mortalidad general. Los probióticos redujeron un tercioel riesgo de diarrea a los tres días (riesgo relativo [RR] 0,66;IC 95%: 0,55-0,77) y la duración media de la diarrea en30,48 horas (IC 95%: 18,51-42,46 horas)74.

Diarrea del viajeroLa diarrea del viajero es el trastorno más frecuente encon-

trado en personas que viajan de zonas de bajo riesgo aregiones en vías de desarrollo donde la infección entéri-ca es hiperendémica. En el 80% de los casos los pató-genos identificado son E. coli enterotoxigénica, Shigellay Salmonella75.

Un ensayo clínico doble ciego y controlado con place-bo evaluó el efecto preventivo de S. boulardii en la diarreadel viajero. Se seleccionaron 1.016 viajeros que se asig-naron a 3 grupos. El primer grupo recibió placebo y el segun-do y el tercero recibieron 250 y 1000 mg/día de S. bou-lardii, respectivamente. El tratamiento con la levadura seinició 5 días antes del viaje y se mantuvo durante todo elviaje. La incidencia de diarrea fue del 39,1% en el grupoplacebo, del 34,4% en el segundo grupo (p = 0,019 fren-te a placebo) y del 28,7% en el tercer grupo (p = 0,005)76.

En un metaanálisis desarrollado para evaluar la efica-cia de los probióticos en la prevención de la diarrea delviajero se seleccionaron 13 de los 940 estudios revisa-dos al cumplir los criterios de selección. El riesgo relativoponderado indica que los probióticos previenen de formasignificativa la diarrea del viajero (RR = 0,85, IC 95%0,79, 0,91, p < 0,001), por lo cual, se concluyó quetanto S. boulardii como una mezcla de probióticos for-mada por Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifi-dum, L. bulgaricus y S. thermophilus obtuvieron una efi-cacia preventiva significativa de la diarrea del viajero77.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS EN INVESTIGACIÓNAparte de las indicaciones terapéuticas comentadas,

S. boulardii acredita suficiente evidencia científica en otrasindicaciones, tales como diarrea asociada a nutrición ente-

ral, enteropatía asociada al SIDA, infección por Helico-bacter pylori y enfermedad inflamatoria intestinal crónica.Asimismo, hay otras patologías, tales como síndrome deintestino irritable, giardiasis y amebiasis intestinal agudaen los que S. boulardii también se ha investigado. A con-tinuación se describen las principales características delos estudios que evalúan S. boulardii en estas patologías.

Diarrea asociada a nutrición enteralLa diarrea es una complicación frecuente en pacientes

críticos que reciben nutrición enteral y puede comportarasociadas pérdidas nutricionales severas. Su incidenciaaproximada es de entre el 50 y el 60% de los que reci-ben nutrición enteral, y se asocia con complicaciones comouna acidosis grave o un incremento en la morbilidad yla mortalidad e incluso en los costes sanitarios. La adiciónde S. boulardii a los suplementos nutricionales que se admi-nistran a los pacientes que reciben nutrición enteral pue-de disminuir la incidencia de diarrea. En un estudio seencontró una reducción del 50% (del 16,9% al 8,7%, p< 0,001) en el número de días con diarrea tras la admi-nistración de S. boulardii a las dosis de 500 mg/L desolución nutritiva en pacientes hospitalizados en una uni-dad de cuidados intensivos78.

En pacientes hospitalizados en una unidad de que-mados y que recibían nutrición enteral, la administraciónde dosis diarias de 2 g de S. boulardii dio lugar a unareducción del 80% de la variable diarrea-días (porcenta-je del cociente entre días con diarrea y número de díasde observación) del 9,1% al 1,5%, p < 0,001, y se acom-pañó de una mejoría significativa de la tolerancia gas-trointestinal a la nutrición enteral expresada por el nivel deingesta calórica79. En un estudio multicéntrico, aleatori-zado, doble ciego y controlado con placebo, en el quese incluyeron 128 pacientes en estado crítico y con nutri-ción enteral, el tratamiento con S. boulardii (dosis diariade 2 g) redujo el porcentaje medio de días con diarreapor días de alimentación del 19 al 14% (OR = 0,67, IC95%: 0,50-0,90, p = 0,0069). La mejoría de la dia-rrea fue más importante en los pacientes con alto riesgode diarrea (de hasta un 42% frente al 25% de la pobla-ción total del estudio)80.

Existe un estudio que evalúa el uso profiláctico de S. bou-lardii en prematuros. En dicho estudio se asignaron alea-toriamente 87 niños sanos, entre 28 y 32 semanas de edadgestacional, para recibir una fórmula para prematuros con



S. boulardii o maltodextrinas durante 30 días. Al final delestudio, la media logarítmica de unidades formadoras decolonias/gramo de heces de E. coli y enterococos fuesignificativamente menor en el grupo de S. boulardii (p <0,05), mientras que el número de bifidobacterias benefi-ciosas y estafilococos en heces fue significativamente mayor(p < 0,001). No hubo diferencias en el aumento de pesoo la absorción de la D-xilosa o lípidos entre ambos grupos81.

Enteropatía asociada al SIDALos pacientes con SIDA son susceptibles a varias enfer-

medades y pueden desarrollar una diarrea crónica quecomprometa su vida. La incidencia de diarrea en los pacien-tes con SIDA es de entre el 50 y el 60%.

En un estudio abierto de diecisiete pacientes que pre-sentaban diarrea crónica asociada al SIDA, 3 g/día deS. boulardii durante quince días ejerció un efecto anti-diarreico muy marcado, con reducción del número diariode deposiciones de 9,0 a 2,1 en promedio82.

Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y con-trolado con placebo realizado en 35 pacientes demostróque la administración de S. boulardii (3 g/día) duranteuna semana disminuye la incidencia de diarrea. Despuésde 7 días de tratamiento, el 61% de los pacientes esta-ban libres de diarrea en comparación con el 12% del gru-po placebo (p < 0,002). El número, peso y volumen feca-les, el dolor abdominal, el peso corporal y el índice decalidad de vida medido por el índice de Karnofsky tam-bién mejoraron de forma significativa83.

Infección por Helicobacter pyloriLa bacteria H. pylori coloniza la mucosa gástrica que

normalmente induce un estado de portador crónico asin-tomático, pero en algunas personas puede condicionar eldesarrollo de una úlcera gastroduodenal.

Un estudio comparó la eficacia de Lactobacillus GG,S. boulardii y la combinación de Lactobacillus spp. y Biphi-dobacteria frente a placebo en la prevención de los efec-tos secundarios relacionados con el tratamiento anti-H.pylori y en la mejoría de la tasa de erradicación en 85pacientes asintomáticos y con H. pylori positivo; los pro-bióticos o el tratamiento con placebo se mantuvieron duran-te 7 días después de una 1 semana de régimen de tri-ple terapia (rabeprazol, claritromicina y tinidazol). Todoslos probióticos utilizados fueron superiores al placebo enla prevención de efectos secundarios (efecto independiente

del tipo de probiótico utilizado), pero no se relacionaroncon un mejor cumplimiento de la terapia con antibióticos84.

En otro ensayo clínico multicéntrico, pacientes con enfer-medad ulcerosa péptica o dispepsia no ulcerosa recibieronclaritromicina, amoxicilina y omeprazol durante 14 días comotratamiento erradicador de H. pylori; además, fueron alea-torizados a recibir 500 mg dos veces al día de S. boular-dii (grupo de tratamiento) o ningún tratamiento (grupo con-trol), comprobándose que S. boulardii es un tratamiento eficazy seguro para la prevención de la diarrea asociada a anti-bióticos cuando se administra concomitantemente a pacien-tes que reciben tratamiento erradicador de H. pylori85.

S. boulardii mejoró las molestias epigástricas, la dia-rrea asociada y la tolerabilidad al tratamiento antibióti-co anti-H. pylori en un ensayo clínico llevado a cabo en124 pacientes con infección por H. pylori que recibieron14 días de triple terapia (claritromicina, amoxicilina y lan-soprazol) y fueron asignados aleatoriamente a recibir S. boulardii o placebo. Además, S. boulardii redujo lossíntomas de dispepsia postratamiento86.

En población pediátrica, un estudio comparó los efectosde Lactobacillus acidophilus o S. boulardii asociado a inuli-na en la colonización por H. pylori en niños. Un total de 254niños positivos a H. pylori fueron asignados aleatoriamentea recibir tratamiento antibiótico (lansoprazol, claritromicina yamoxicilina) durante 8 días o uno de los dos probióticos duran-te 2 meses. La erradicación de H. pylori se logró en el 66%de los niños que recibieron antibióticos, el 12% de los querecibieron S. boulardii más inulina, y el 6,5% de los que reci-bieron Lactobacillus. Estos resultados indican que S. boular-dii con inulina puede ser una alternativa útil para interferir conla colonización por H. pylori en niños asintomáticos que norequieren tratamiento erradicador, o en aquellos que no pue-den ser tratadas con antibióticos87.

En otro ensayo clínico aleatorizado, abierto y controla-do con placebo, realizado en 90 niños sintomáticos coninfección por H. pylori recibiendo triple terapia con ome-prazol/esomeprazol, claritromicina y amoxicilina, fueronasignados aleatoriamente a recibir 250 mg de S. boular-dii o placebo dos veces al día durante 4 semanas. La tasade erradicación del H. pylori no fue significativamente dife-rente entre ambos grupos (93,3% en el grupo de S. boulardii versus 80,9% en los controles) pero la incidenciade efectos adversos asociados con la triple terapia fue sig-nificativamente menor en el grupo de S. boulardii en com-paración al grupo control (8,3% versus 30,9%, p = 0,047)88.



muestra la figura 8, en la que se observa la mayor incidenciade infección por H. pylori en el grupo control [4 ensayos clí-nicos, n = 915, RR = 1,13, IC 95% = 1,05-1,21) y redujoel riesgo general de efectos adversos relacionados con el tra-tamiento (cinco ensayos clínicos, n = 1.305, RR = 0,46, IC95% = 0,3-0,7)90.

Enfermedad inflamatoria intestinal crónicaLa enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se caracte-

riza por un curso crónico en el que las fases de remisión,

de duración variable, son interrumpidas por episodiosagudos. Las dos formas principales son la colitis ulce-rosa y enfermedad de Crohn. La inflamación intestinalen la colitis ulcerosa se limita principalmente al colonmientras que en la enfermedad de Crohn pueden estarimplicado todo el tracto gastrointestinal91. La EII se carac-teriza por una respuesta inmune anormal de la mucosaen la que factores microbianos y anomalías de las célu-las epiteliales pueden facilitar esta respuesta inflamato-ria92.

1.6.1. Erradicación en niñosHurduc (SB 500 mg) 45 48 34 42 11,1% 1,16 (0,98, 1,36)Subtotal (95% CL) 48 42 11,1% 1,16 (0,98, 1,36)Eventos totales 45 34Heterogeneidad0: No aplicableTest por efecto: Z= 1,76 (P= 0,08)

1.6.2. Erradicación en adultosCremonini (SB 500 mg) 17 20 16 20 4,9% 1,06 (0,80, 1,41)Song (SB 750 mg) 264 330 237 331 72,6% 1,12 (1,02, 1,22)Cindoruk (SB 1.000 mg) 44 62 37 62 11,4 % 1,19 (0,92, 1,54)Subtotal (95% CI) 412 410 88,9% 1,12 (1,04, 1,22)Eventos totales 325 290Heterogeneidad: X2 = 0,35, df= 2 (P=0,84): l2 = 0%Prueba de efecto global: Z= 2,86 (P= 0,001)

Total (95% CI) 460 455 100,0% 1,13 (1,05, 1,21)Eventos totales 370 324Heterogeneidad: x2 = 0,47, df= 3 (P=0,92): l2 = 0%Prueba de efecto global: Z= 3,21 (P= 0,001)Prueba de diferencias de subgrupo: No aplicable

Estudio del grupo Eventos Total Eventos Total Peso M-H, IC 95% M-H, IC 95%Experimental Control Riesgo relativo Riesgo relativo

0,5 0,7 1 1,5 2Favorable a experimento Favorable a control

FIGURA 8. Efecto de S. boulardii sobre la tasa de infección por H. pylori92.

Un número de 991 pacientes con infección por H. pylo-ri fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres gru-pos siguientes: A) triple terapia con inhibidor de la bom-ba de protones (IBP) por 7 días, B) triple terapia más S.boulardii durante 4 semanas y C) triple terapia más S.boulardii y un agente mucoprotectivo durante 4 semanas.Los resultados del análisis por intención de tratar mostra-ron unas tasas de erradicación de H. pylori para los gru-pos A, B y C del 71,6% (237/331), el 80,0% (264/330)y el 82,1% (271/330), respectivamente (p = 0,003). Deacuerdo al análisis por protocolo de los resultados, lastasas de erradicación fueron del 80,0% (237/296), el85,4% (264/309) y el 84,9% (271/319), respectiva-

mente (p = 0,144). La frecuencia de efectos secunda-rios en el grupo B (48/330) y C (30/330) fue menor queen el grupo A (63/331) (p < 0,05)89.

Finalmente, existe un metaanálisis sobre los efectos de S.boulardii como suplemento a la triple terapia estándar sobreel índice de erradicación de H. pylori y/o las reaccionesadversas asociadas al tratamiento. Los criterios de selecciónse limitaron a ensayos clínicos aleatorizados y controladossiendo seleccionados cinco ensayos clínicos84-86,88,89, lo cualsumaba un total de 1.307 participantes (entre ellos, sólo 90niños). En comparación con placebo o ninguna intervención,S. boulardii, administrado junto con la triple terapia, aumen-tó significativamente el índice de erradicación, tal y como



En un estudio doble ciego realizado con 20 pacientescon enfermedad de Crohn de moderada actividad, seobservó que la adición de 750 mg de S. boulardii a laterapia convencional con mesalazina o sulfasalazina ycorticosteroides, redujo significativamente los movimientostanto el número de deposiciones como los movimientosintestinales93. Del mismo modo, un estudio simple ciegocon 32 pacientes con enfermedad de Crohn del íleon ocolon en remisión durante 3 meses mostró que una tera-pia de mantenimiento de 6 meses con mesalazina 500mg dos veces al día, más S. boulardii 500 mg/día fuesignificativamente más eficaz en la prevención de la reca-ída que 500 mg de mesalazina tres veces al día (p =0,04)94.

Un tercer estudio, ensayo clínico piloto y abierto, eva-luó a 25 pacientes con brote de colitis ulcerosa de leve amoderada en el lado izquierdo y tratamiento de mante-nimiento durante 3 meses con mesalazina. La adiciónde 250 mg de S. boulardii, tres veces al día durante 4semanas, al régimen de mesalazina, conllevó al éxito tera-péutico de acuerdo al Índice de Actividad Clínica Rach-milewitz en el 68% de los pacientes95.

Síndrome de intestino irritableEl síndrome del colon irritable es un trastorno frecuente

caracterizado por una variedad de síntomas (meteorismo,dolor abdominal o alteraciones del tránsito intestinal) yconlleva en las personas que los padecen una peor cali-dad de vida, elevados costes sanitarios y una mayor inci-dencia de depresión1.

En un estudio doble ciego, controlado con placebo yrealizado en 34 pacientes (16 con S. boulardii y 18 conplacebo) con un síndrome de intestino irritable y cuadro sin-tomático que incluyera dolor abdominal, distensión y epi-sodios de diarrea, el tratamiento con S. boulardii disminu-yó el número diario de deposiciones, mejoró la consistenciade las heces y obtuvo una mejor valoración tanto del médi-co como del paciente96. Por el contrario, otro ensayo clíni-co más reciente, de diseño similar y realizado en 64 pacien-tes con un síndrome de intestino irritable no observódiferencias en las variables de eficacia empleadas (núme-ro y consistencia de heces, dolor y distensión abdomina-les y calidad de vida) entre S. boulardii y placebo97.

Un estudio publicado en el año 2011 evaluó la efi-cacia de S. boulardii en la calidad de vida y la inciden-cia de síntomas en pacientes con síndrome del colon irri-

table de predominio diarreico o mixto. La mejoría sinto-mática global fue superior en los pacientes tratados conS. boulardii en relación a los pacientes tratados con pla-cebo (15,4% versus 7,0%; p < 0,05)98.

Amebiasis intestinal agudaLa amebiasis es una enfermedad parasitaria intestinal

que se acompaña habitualmente de diarrea producida porla infección de Entamoeba histolytica. Es una enfermedadpoco frecuente en nuestro medio pero presenta una mayorincidencia en países en vías de desarrollo. El parásito seadquiere por lo general en su forma quística a través dela ingestión oral de alimentos o líquidos contaminados.

En un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego lle-vado a cabo en 57 pacientes afectos de una amebiasisintestinal aguda, la adición de 250 mg (tres veces al día)de S. boulardii al tratamiento antimicrobiano habitual(metronidazol e iodoquinol) pareció disminuir la duraciónde los síntomas clínicos99.

GiardiasisSe trata de una infección parasitaria caracterizada por

una diarrea prolongada moderada o severa, pérdidade peso, dolor abdominal y debilidad. Su incidencia espoco frecuente en nuestro medio pero puede observarseen viajeros a países tropicales.

Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y contro-lado con placebo evaluó los potenciales efectos de S. bou-lardii (250 mg cada 12 h) durante 10 días frente a place-bo en 65 personas con giardiasis. Ambos grupos tambiénrecibieron metronidazol con la misma duración. Dos sema-nas más tarde, ambos grupos reportaron una resolución dela diarrea, pero mientras que en el grupo de S. boulardiidesaparecieron los quistes en su totalidad en el grupo deplacebo seguían presentes en 6 pacientes (17%)100.

VENTAJAS Y DESVENTAJAS TERAPÉUTICASRESPECTO A PRODUCTOS SIMILARES

La levadura S. boulardii es un probiótico y, por lo tan-to tiene los efectos beneficiosos propios de ese grupo tera-péutico; además, existen datos suficientes sobre su meca-nismo de acción, farmacocinética, modelos experimentalesanimales, farmacodinámicos y de eficacia y seguridadmediante numerosos ensayos clínicos que confirman suempleo en diferentes enfermedades gastrointestinales.



La cepa de S. boulardii presente en Ultra Levura se encuen-tra libre de contaminación, cumple con las normas de lasBuenas Prácticas de Manufactura y está tipificada median-te una secuencia de polimorfismo por microsatélite.

A diferencia de otros probióticos bacterianos S. bou-lardii, al ser una levadura, presenta estructuras fisioló-gicas distintas, un mayor tamaño, no adquiere genesresistentes a los antibióticos y no se encuentra afecta-


do por la administración concomitante de antibióticos(Tabla 1)101.

A diferencia de otras cepas probióticas, la mayor par-te de estudios disponibles con S. boulardii se han reali-zado con el producto original, Ultra Levura, lo que con-lleva el aval de la eficacia y seguridad del mismo.

Por otro lado, indicaciones como el tratamiento de ladiarrea aguda en niños, cuentan con la recomendaciónde varias sociedades científicas como la Sociedad Euro-pea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediá-tricas, la Sociedad Latinoamericana de GastroenterologíaPediátrica, la Sociedad Española de Gastroenterología,Hepatología y Nutrición Pediátricas o la Sociedad Espa-ñola de Infectología Pediátrica.

Las enfermedades gastrointestinales se caracterizan poruna alteración de la microbiota y homeostasis intestinal.Varios ensayos clínicos y estudios experimentales han demos-trado el papel de S. boulardii como un buen agente biote-rapéutico para prevenir y/o tratar varias enfermedades gas-trointestinales. Se trata de una levadura y, en comparacióncon las bacterias probióticas, su uso es beneficioso cuan-do el tratamiento se combina con antibioterapia al no ver-se afectado por este uso concomitante de antibióticos.

A diferencia de otros probióticos, Ultra Levura es unprobiótico autorizado como medicamento en España.

DOSIFICACIÓN. PEDIATRÍA E INSUFICIENCIAS RENALY HEPÁTICA. EMBARAZO Y LACTANCIA

En la mayoría de los casos, la dosis de S. boulardiise expresa en miligramos (mg) o gramos (g) por día; sinembargo, el número de seres vivos por gramo no apa-rece en la mayoría de la literatura. En la especialidadfarmacéutica “Ultra Levura”, única que comercializa S. boulardii en España, cada cápsula contiene 50 mgde S. boulardii equivalentes a 1.000 millones de gér-menes vivos. La dosis a emplear está condicionada porla patología a tratar. De acuerdo a las dosis utilizadasen los ensayos clínicos y las fichas técnicas de S. bou-lardii comercializadas en otros países (Perenterol102, Ultra-Levure103, Codex104, Ul-250105, Bioflora106, Florastor107)las dosis recomendadas serían las siguientes: la dosishabitual de S. boulardii tanto para adultos como niñossería 100 mg tres veces al día, pero pudiendo llegarhasta los 200 mg cuatro veces al día.

Al ejercer un efecto local, en tubo digestivo, sin absor-ción a la circulación sistémica, no es necesario ningún ajus-te de la dosis por razón de insuficiencia hepática o renal.

No se recomienda el uso de S. boulardii en lactantesmenores de 2 meses.

Como se ha comentado anteriormente, S. boulardii noes absorbido por el tracto gastrointestinal, a pesar de ello,

BACTERIA LEVADURA CONSECUENCIA

Presencia en la flora intestinal humana 99% <1%Tamaño célula 1 µm 10 µm Impedimento esteáricoPared celular Peptidoglicano Quitina, manosa Respuesta inmune a través

LPS (Gram-negativo) (PPM, PLM) glucano de TLRs, receptores de lectinasLTA (Gram-positivo)

Condiciones de crecimiento óptimas: 6,5 – 7,5 4,5 – 6,5 Diferentes lugares de acciónpH, temperatura (ºC) 10-80 20-30 en el tracto gastrointestinal

Resistencia a antibióticos No Sí Eficacia en combinación con antibioticoterapia

Transmisión de material genético Sí No(p. ej., resistencia a los antibióticos)

LPS = lipopolisacáridos; ALT = ácido lipoteicoico; FMP = fosfopeptidomanano; FLM = fosfolipomanano; RTT = receptor tipo Toll.

TABLA 1. Diferencias principales entre levaduras y bacterias y sus implicaciones como probióticos101


no existen estudios realizados en mujeres embarazadas olactantes sobre los efectos de S. boulardii, por lo que suempleo debe realizarse con precaución. S. boulardii nose excreta por la leche materna. Por otro lado, existendatos acerca de los probióticos, en general, de su efectobeneficioso, durante el embarazo, para el tratamiento devaginosis bacterianas y reacciones alérgicas108.

ADMINISTRACIÓNLa administración es por vía oral.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONESSe han descrito algunos casos esporádicos de funge-

mia secundaria a S. boulardii, en pacientes adultos gra-vemente enfermos, hospitalizados en unidades de cuida-dos intensivos y con catéter venoso central. Se hademostrado que S. boulardii puede permanecer en elambiente y en las manos de los manipuladores durante untiempo después de haber abierto las cápsulas. Algunosde los casos descritos de funguemia por S. boulardii seprodujeron en pacientes que no habían sido tratados conS. boulardii pero que se encontraban en camas contiguasa pacientes que sí recibían tratamiento con S. boulardii.En base a la información disponible existe evidencia queapunta a que la mayor parte de estas infecciones gene-ralizadas tuvieron un origen yatrogénico109. La mayoríade los pacientes respondieron bien a tratamiento con flu-conazol o amfotericina B1. Esta evolución favorable pue-de estar también relacionada con la baja virulencia deesta especie, hipótesis que se soporta gracias a la ausen-

cia de diferencias significativas en la evolución clínicaentre los pacientes inmunocomprometidos y aquellos inmu-nocompetentes110.

Como consecuencia de estos casos esporádicos defunguemia, algunos autores han recomendado no admi-nistrar S. boulardii a pacientes inmunodeprimidos o concatéteres centrales para reducir este riesgo109,1. Para mini-mizar este riesgo es necesaria una correcta manipulacióndel producto. Así, en el ámbito hospitalario para admi-nistrar de manera segura S. boulardii en pacientes concatéter venoso central las recomendaciones siguientesdeben ser tenidas en cuenta:1. Mezclar la solución con S. boulardii en otra habitación,

usando guantes.2. Introducir la solución en una jeringa3. Cambiar los guantes4. Llevar la solución final al enfermo

Ultralevura es seguro en el uso mediante sonda naso-grástrica o tubo estomacal, preparando una solución disol-viendo el contenido de las cápsulas en 30 ml de aguaestéril.

S. boulardii ha sido usado como probiótico desdelos años 50 en Europa y ha sido investigado en ensayosclínicos en todo el mundo. Los datos referentes a la segu-ridad y los efectos adversos recogidos en los ensayosclínicos han mostrado un excelente perfil de seguridad tan-to en adultos como en niños.

A diferencia de muchas bacterias probióticas, no hayinteracciones entre antibióticos y S. boulardii, sin embar-go, si los pacientes reciben medicamentos antifúngicos,se recomienda un régimen de dosis escalonadas (por lomenos con 4 horas de diferencia)1.


PATOLOGÍA POSOLOGÍA

Diarrea aguda en adultos 250 mg/12 h durante 5 díasEnfermedad de Crohn y colitis ulcerosa 250 mg, tres veces al díaSíndrome de intestino irritable 250 mg, dos veces al díaEnfermedad recurrente asociada a Clostridium difficile 500 mg, dos veces al día durante 4 semanasDiarrea del viajero (iniciar tres días antes de la salida y continuar durante el viaje) 250 mg/díaDiarrea asociada a antibióticos (conjuntamente con el antibiótico) 250 mg, dos veces al díaDiarrea aguda en niños (mayores de 2 meses) 250 mg, dos veces al díaDiarrea asociada a nutrición enteral 2 g/díaEnteropatía asociada al SIDA 3 g/día durante 7-14 díasInfección por Helicobacter pylori 250-500 mg, dos veces al día

TABLA 2. Dosis recomendadas según los ensayos clínicos realizados con S. boulardii



EFECTOS ADVERSOS.PREVENCIÓN DE LOS MISMOS

El uso de organismos vivos como tratamiento aumentael riesgo potencial en cuatro áreas generales: transferenciade genes de resistencia frente a los antibióticos, transloca-ción del organismo vivo en el intestino u otras áreas cor-porales, persistencia en el intestino y desarrollo de reac-ciones adversas. Los tres primeros riesgos potenciales tienenun impacto mínimo en el caso de S. boulardii. A diferenciade otras cepas bacterianas probióticas, tales como Ente-rococcus faecium y Lactobacillus rhamnosus, que han demos-trado la adquisición de genes de resistencia antibiótica, S.boulardii no ha desarrollado resistencia a los antibióticosni antimicóticos. Datos obtenidos de modelos animales mues-tran una reducción de la translocación en el caso de tra-tamiento con S. boulardii, a diferencia de otras cepas deS. cerevisiae. Estudios farmacocinéticos ponen de mani-fiesto que S. boulardii no persiste 3-5 días después desuspendida su administración, evitando su persistencia enel tubo digestivo1.

Los datos referentes a la seguridad y los efectos adver-sos recogidos en los ensayos clínicos realizados con S. bou-

lardii han mostrado un excelente perfil de seguridad tanto enadultos como en niños. Los efectos secundarios son muy pocofrecuentes (menos de 1/100.000), son habitualmente levesy de resolución espontánea. Entre los que han sido descritosde encuentran mayoritariamente el estreñimiento, las altera-ciones gastrointestinales y la hipersensibilidad a alguno desus componentes1.

INTERACCIONESCON MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS

La administración concomitante de S. boulardii y fár-macos antifúngicos en el intestino puede disminuir la efi-cacia de S. boulardii107.

Temperatura de la comida. No se recomienda su admi-nistración concomitantemente con alimentos a temperatu-ra muy elevada (> 50º).

INTERACCIONESCON PRUEBAS FUNCIONALES Y ANALÍTICAS

No se han descrito.


ASPECTO, PUREZA, ESTABILIDAD DEL PRINCIPIOACTIVO, SOLUBILIDAD DEL MISMO, pKa• Aspecto: polvo marrón claro con olor característico.• Solubilidad del principio activo: no procede, ya que

es un producto biológico.

• Estabilidad del principio activo: es un producto bioló-gico, y como tal se controla en base a su absorción deazúcares, identificación de ausencia de esporas y deter-minación de cenizas sulfatadas.

• pKa: no procede, ya que se presenta y controla en for-ma sólida como polvo liofilizado.


PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS6



FORMA GALÉNICACápsulas de gelatina dura.

PRUEBAS REALIZADAS SOBRE LIBERACIÓNY ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD

Las cápsulas de gelatina dura se controlan en funciónde su tiempo de desintegración, que debe ser inferior a30 minutos.

EXCIPIENTES UTILIZADOS. EDULCORANTES,COLORANTES, AROMATIZANTES, OTROS.EXCIPIENTES DE DECLARACIÓN OBLIGATORIA

Sacarosa, magnesio estearato, lactosa (declaraciónobligatoria).

CARACTERÍSTICAS GALÉNICAS7



PESO Y DIMENSIONES DE LA UNIDAD.FORMA, COLOR, OLOR, SABOR

Cápsula blanca de gelatina dura.

CONTENIDO EN HUMEDAD.HIGROSCOPICIDAD. VISCOSIDAD

Contenido en humedad: inferior al 2%.

CONTENIDO IÓNICO EN PESO Y mEqNo procede, ya que es un producto biológico.

CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICASY MICROBIOLÓGICAS DE LA FORMA GALÉNICA8



DESCRIPCIÓN DEL ENVASE DE DOSIS MÚLTIPLES.POSIBILIDAD Y CONDICIONES DE REENVASADOEN DOSIS UNITARIAS

El medicamento se presenta en cápsulas contenidas enun frasco de vidrio herméticamente cerrado.

No se aconseja el reenvasado de las cápsulas, por-que se trata de un producto muy higroscópico. En casode ser realmente necesaria la manipulación, deberían extre-marse las precauciones durante el reenvasado:• Condiciones correctas de manipulación (≤ 20ºC/

20%RH) de modo que se pueda asegurar:- Un reenvasado ajustado que quede totalmente her-

mético.- Condiciones de conservación (preferible ≤ 25ºC/

60%RH).- Tiempo máximo de conservación: 5 días.

DESCRIPCIÓN DEL ENVASE UNITARIO.DOSIS UNITARIA. IDENTIFICACIÓN DE LA DOSISUNITARIA. MATERIAL UTILIZADO EN EL ENVASE

No procede.

EMBALAJE EXTERNOY OTRAS CARACTERÍSTICAS DE INTERÉS

El frasco conteniendo las cápsulas se presenta en unestuche al que acompaña un prospecto.

Los estuches se envasan en cajas de embalaje conte-niendo:

ULTRA LEVURA 20 cápsulas.ULTRA LEVURA 50 cápsulas.

DESCRIPCIÓN DEL ENVASE9



LABORATORIO TITULARZAMBON S.A.U.

DIRECCIÓN POSTALC/ Maresme 5. Pol. Can Bernades-Subirà. 08130

Santa Perpètua de Mogoda. Barcelona

DIRECCIÓN ELECTRÓNICA, Nº TELÉFONO Y FAXE-mail: atenció[email protected]éfono: 93 544 64 04Fax: 93 574 04 36

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