Servicio de Gastroenterología Hospital Universitario...
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Servicio de Gastroenterología
Hospital Universitario Ramón y Cajal
Madrid
Primera edición © 2001. J. Enrique Domínguez Muñoz
Segunda edición © 2011. Sociedad Española de Patología Digestiva
Tercera edición © 2015. Sociedad Española de Patología Digestiva
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Advertencia
La dirección y los colaboradores del curso práctico de actuación diagnóstico-terapéutica «El paciente con síntomas digestivos» han procurado que las dosis de los diversos fármacos que figuran en él se adapten a los conocimientos actuales. Ante la posibilidad de que se hubiese cometido algún error, se recomienda, en caso de duda, que se efectúe la correspondiente comprobación. Esta recomendación reviste especial importancia cuando se trata de fármacos de recien-te introducción o poco utilizados. Es responsabilidad ineludible del doctor determinar las dosis y el tratamiento más adecuado a cada paciente, en función de su experiencia y del estudio de cada caso concreto. Ni el director ni los responsables del Curso asumen respon-sabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.
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TratamientoSíntomas según gravedad
Evolución/resultado favorable
Prueba diagnóstica
Evolución/resultado desfavorable
Prevención de las lesiones y complicaciones gastrointestinales producidas por AINE
Curso práctico de actuación diagnóstico-terapéuticaEl paciente con síntomas digestivos
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3.ª edición
Dr. Carlos Martín de Argila de Prados
Los medicamentos, globalmente considerados, provocan con gran frecuencia manifes-
taciones clínicas que afectan al aparato digestivo y que se manifiestan generalmente en
forma de sintomatología dispéptica. Pero, sin lugar a dudas, son los antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) y el ácido acetil salicílico (AAS) los fármacos que con más frecuencia
se asocian a síntomas y complicaciones a nivel gastrointestinal. Los AINE son el grupo
farmacológico más utilizado a nivel mundial, debido a su demostrada eficacia en reducir
y controlar el dolor y la inflamación. Se estima que en EE. UU. se prescriben más de 60
millones de AINE al año y en Europa estos medicamentos representan más del 7,7% de
todas las prescripciones de medicamentos1,2. Estas cifras probablemente están subesti-
madas como consecuencia de la dispensación sin receta de muchos de los medicamentos
de este grupo farmacológico. Por otro lado, el AAS –a pesar de haber sido descubierto
hace más de 100 años– continua siendo uno de los medicamentos más prescritos en el
mundo, no solo por su eficacia analgésica, antiinflamatoria y antipirética, sino por su
empleo cada vez más creciente como agente protector cardiovascular. Además, es muy
probable, que a corto-medio plazo se amplíen las indicaciones del AAS a grupos más
amplios de la población, para tratar enfermedades prevalentes como el Alzheimer o para
la prevención de determinados tipos de cáncer.
Además de los AINE y el AAS hay otros fármacos, como son clopidogrel y ticlopidina
(agentes antiagregantes plaquetarios distintos al AAS), que pueden ser responsables de
síntomas y complicaciones gastrointestinales. Los antidepresivos inhibidores de la recap-
tación de la serotonina se han asociado a un mayor riesgo de hemorragias digestivas gas-
trointestinales. Los fármacos anticoagulantes por sí mismos no son ulcerogénicos, pero
su asociación a AINE y AAS aumenta el riesgo de sangrado gastrointestinal al exacerbar
las lesiones provocadas por estos medicamentos3.
La mortalidad en España relacionada con el empleo de AINE y/o AAS es de 15,3 ca-
sos/100.000 habitantes, cifra muy superior a las muertes producidas en nuestro país por
otras causas (p.ej., accidentes de tráfico) a las que se dedican frecuentes e importantes
campañas publicitarias en su prevención, que consumen importantes recursos económicos4.
Como consecuencia de todo lo anteriormente señalado, la gastroprotección en el pa-
ciente que toma AINE/AAS es un aspecto de gran relevancia en el ámbito de la salud, ca-
paz de prevenir importantes y serias complicaciones a los pacientes que consumen estos
medicamentos y, al mismo tiempo, eficaz en la contención y en la reducción del gasto
sanitario derivado de los costes directos e indirectos provocados por esas complicaciones.
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Efectos adversos gastrointestinales provocados por los AINE/AAS
La sintomatología dispéptica en forma de náuseas, vómitos, dolor abdominal y/o pirosis
es el efecto adverso más frecuentemente relacionado con el consumo de estos medica-
mentos, presente en más de un 30-40% de los pacientes. Sin embargo, y desgraciada-
mente, esta sintomatología no se asocia ni predice en la mayoría de los casos las compli-
caciones graves gastrointestinales. Así, el 50-60% de los pacientes con complicaciones
no refieren sintomatología dispéptica, y al revés: alrededor de un 50% de los pacientes
con dispepsia y que toman estos medicamentos no presentan lesiones macroscópicas en
los estudios endoscópicos5,6.
Gran parte (> 50%) de los pacientes tratados con estos fármacos presentan erosiones y/o
petequias en la mucosa gástrica y duodenal, habitualmente asintomáticas desde el punto
de vista clínico. Tan sólo un 15-30% de los enfermos desarrollan lesiones ulcerosas, que
se localizan generalmente en el antro gástrico y suelen ser asintomáticas. Las complica-
ciones ulcerosas (perforación y hemorragia digestiva) se producen en un 1-1,5% de los
pacientes durante el primer año, manteniéndose posteriormente este riesgo constante
durante el tratamiento.
Tradicionalmente, los efectos adversos de los AINE/AAS se han relacionado exclusiva-
mente con el tracto gastrointestinal superior. Sin embargo, cada vez con más frecuencia,
se describen síntomas, lesiones y complicaciones que afectan al tracto intestinal inferior
como consecuencia de la inflamación y el aumento de la permeabilidad de la mucosa
intestinal provocado por estos medicamentos. En este sentido, estudios epidemiológicos
recientes realizados en nuestro país demuestran cómo en los últimos 10 años se está pro-
duciendo un descenso en las hospitalizaciones por complicaciones situadas en el tracto
gastrointestinal superior y un incremento en las complicaciones que afectan al intestino
inferior7. Aunque aun son escasos los estudios disponibles, se estima que las complica-
ciones digestivas provocadas por debajo del duodeno representan un 25-50% de todas
las complicaciones digestivas asociadas al consumo de AINE/AAS8. Por todo ello, actual-
mente al conjunto de síntomas, lesiones y complicaciones relacionadas con los AINE/AAS
se le denomina “gastroenteropatía por AINE/AAS”. En la tabla 1 se resumen las distintas
patologías producidas por los AINE/AAS que afectan al intestino delgado, colon y recto.
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Tabla 1. Efectos adversos de los AINE/AAS en el intestino delgado, colon y recto8
Intestino delgado Colon y recto
Enteropatía clínicamente silente• Aumento de la permeabilidad
intestinal.• Inflamación intestinal.• Malabsorción de sales biliares,
D-xylosa y grasas.
Enteropatía con manifestaciones clínicas• Enteropatía exudativa:
hipoalbuminemia.• Úlceras en el intestino delgado:
- Sangrado digestivo oculto: anemia crónica ferropénica.
- Complicaciones agudas: perforación, sangrado.
- Estenosis: enfermedad de los diafragmas.
• Atrofia vellositaria.
• Colitis inespecífica.• Úlceras colónicas.• Enfermedad de los diafragmas
del colon.• Rectitis y complicaciones (estenosis,
perforación, fístulas).• Colitis eosinofílica.• Colitis microscópica.• Colitis isquémica.• Complicaciones de la enfermedad
diverticular (perforación, sangrado).• Reactivación de la enfermedad
de Crohn.• Reactivación de la colitis ulcerosa.
Etiopatogenia del daño gastrointestinal producido por los AINE/AAS
Los AINE y el AAS dañan el aparato digestivo mediante un efecto tópico sobre la mucosa
consecuencia de las propiedades acidófilas débiles de estos fármacos, que les permiten
migrar al interior de la superficie de las células epiteliales, en donde estos medicamen-
tos son disociados a formas ionizadas que atrapan los iones hidrogeniones, provocando
daño celular.
Pero, sin lugar a dudas, es el efecto sistémico el principal responsable del daño producido
por estos mecanismos. Lo cual explica por qué estos medicamentos son capaces también
de provocar daño gastrointestinal, independientemente de que se administren en for-
mulaciones galénicas con cubierta de protección gastroentérica, por vía rectal, dérmica
o parenteral. De forma sistémica, los AINE/AAS actúan sobre la vía metabólica del ácido
araquidónico, inhibiendo a la ciclooxigenasa (COX), enzima responsable de la biosínte-
sis de prostaglandinas que favorecen la vasodilatación, mejorando la microcirculación
en la mucosa y así los mecanismos de reparación y proliferación celular de la mucosa
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gastrointestinal. Pero, al mismo tiempo, esta inhibición desvía el metabolismo del ácido
araquidónico hacia la vía de la 5-lipooxigenesa, promoviendo la síntesis de leucotrienos
que favorecen la vasoconstricción de la microcirculación de la mucosa, dificultando la
llegada a la mucosa de los factores reparadores9. Existen dos isoformas de la COX: a) la
COX-1, que es constitutiva y responsable de la síntesis de prostaglandinas y tromboxa-
nos en el tubo digestivo y en otros órganos, manteniendo la homeostasis en la mucosa
gastrointestinal; y b) la COX-2, que es inducible y controla la síntesis de prostaglandinas
en situaciones de inflamación. Los AINE tradicionales (AINEt) y el AAS inhiben ambas
formas de isoenzimas; por ello, su efecto beneficioso como antiinflamatorios va asociado
a cierto grado de inducción de lesiones en el tracto digestivo. Los AINE que inhiben de
modo selectivo la COX-2 (coxib) bloquean la síntesis de prostaglandinas responsables de
la inflamación y así ejercen eficazmente su efecto antiinflamatorio, pero al mismo tiempo
permiten la síntesis de las prostaglandinas y tromboxanos, manteniendo la homeostasis
gastrointestinal10.
El mecanismo por el cual las tienopiridinas (clopidogrel, prasugrel, ticlopidina) producen
daño gastrointestinal es aun poco conocido. Se piensa que lo hacen a través de dificultar
la cicatrización de las lesiones ulcerosas gastrointestinales mediante la inhibición de la
liberación plaquetaria de factores de crecimiento proangiogénico, tales como el factor de
crecimiento vascular endotelial (VEGF)11.
Factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones asociadas a AINE
Como se ha mencionado anteriormente, la aparición de sintomatología dispéptica en
los pacientes que consumen AINE/AAS no es un signo de alarma que haga suponer el
desarrollo de una complicación grave. Además, no todas las personas que utilizan estos
medicamentos van a presentar efectos secundarios gastrointestinales y el riego no es el
mismo entre aquellos que desarrollan lesiones y/o complicaciones graves. En la tabla 2 se
enumeran los factores de riesgo predisponentes para padecer una complicación asociada
al empleo de AINE12-14, claves esenciales para la correcta planificación de las estrategias
de prevención.
El riesgo de presentar una complicación es acumulativo, de tal modo que la coexistencia
de varios factores de riesgo aumenta el riesgo. De todos los factores de riesgo, el más im-
portante es la historia previa de enfermedad ulcerosa complicada (hemorragia digestiva).
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Tabla 2. Factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones gastrointestinales con AINE (ordenadas según su importancia)14
• Historia previa de enfermedad ulcerosa complicada (hemorragia, perforación).• Utilización concomitante de anticoagulantes.• Utilización concomitante de varios AINE, incluido AAS a dosis bajas.• Historia previa de enfermedad ulcerosa no complicada.• Utilización de AINE a dosis altas (o empleo de piroxicam, ketorolaco).• Edad > 60 años.• Enfermedad concomitante grave.• Infección por Helicobacter pylori.• Utilización concomitante de corticosteroides a dosis altas (>10 mg/día).
La edad es el factor de riesgo más frecuente y, además, el riesgo presenta un incremento
exponencial a partir de los 60 años, probablemente debido a la coexistencia de otros fac-
tores de riesgo asociados a la edad, como son comorbilidades, utilización concomitante
de AAS, otros AINE o anticoagulantes y posibles cambios fisiopatológicos (descenso fisio-
lógico de los niveles de prostaglandinas en las personas de más edad)12.
Algunos estudios sugieren que el riesgo de complicaciones es mayor durante los dos pri-
meros meses de tratamiento. En cualquier caso, el riesgo se mantiene constante pasado
este periodo y durante todo el tiempo que se consuma el AINE. No todos los AINEt pre-
sentan el mismo riesgo. En la tabla 3 se muestra el riesgo relativo para los distintos AINEt.
Es posible que el mayor o menor riesgo de complicaciones gastrointestinales pueda ser
explicada en parte a que su formulación condicione que se consuman siempre a dosis
próximas a la dosis máxima recomendada3,15.
Los coxib tienen un mejor perfil de seguridad en el tracto gastrointestinal superior que los
AINEt. Las complicaciones en el tracto gastrointestinal superior asociadas al uso de coxib
se reducen en un 50% cuando se comparan con los AINEt.16. La mayor seguridad de los
coxib en el tracto gastrointestinal inferior está algo más controvertida, aunque estudios
recientes también les adjudican una mayor protección a este nivel17-19.
Existe gran controversia acerca del papel que desarrolla la infección por H. pylori en el
paciente que consume AINE y el posible efecto beneficioso que puede condicionar su
erradicación en la prevención de las complicaciones gastrointestinales asociadas a estos
medicamentos. AINE e infección por H. pylori son factores de riesgo independientes de
complicaciones gastrointestinales, por lo que la eliminación de uno de los dos no elimina
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el riesgo intrínseco asociado al otro factor. De los estudios disponibles parece despren-
derse que la erradicación de H. pylori se asocia a una menor incidencia de úlcera péptica
o complicación en pacientes que inician un tratamiento prolongado con AINE o AAS,
pero no en aquellos que ya llevan largo tiempo en tratamiento20.
Tabla 3. Riesgo relativo de hemorragia digestiva alta asociado a distintos AINEt3
AINEt RR ajustado a la edad (IC 95%)
Aceclofenaco 1,4 (0,9-2,2)
Aceclofenaco 1,4 (0,9-2,2)
Diclofenaco 2,1 (1,6-2,7)
Ibuprofeno 2,5 (2-3,1)
Indometacina 3,3 (1,7-6,6)
Lornoxicam 3,5 (1,2-9,8)
Meloxicam 3,6 (1,8-7,2)
Naproxeno 4,0 (2,8-5,8)
Ketoprofeno 6,5 (2,3-18,2)
Piroxicam 7,2 (4,8-10,7)
Ketorolaco 8,0 (3,4-18,5)
La administración concomitante de AAS (incluso a dosis bajas) y un AINE (tanto AINEt
como coxib) es otro factor que aumenta el riesgo de lesiones gastrointestinales14.
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Un objetivo primordial en todo paciente que vaya a ser tratado con AINE es tratar de
prevenir la posible aparición de lesiones y sus complicaciones a nivel del tracto gastroin-
testinal provocadas por estos medicamentos.
Medidas generales
Algunos factores de riesgo asociados al riesgo de presentar complicaciones cuando se
emplean AINE no pueden ser modificados (edad, enfermedad concomitante grave, his-
toria previa ulcerosa…); sin embargo, sí es posible actuar sobre otra serie de factores de
riesgo y adoptar una serie de medidas preventivas generales en todo paciente que vaya
a tomar AINE que, sin duda, ayudarán a evitar importantes efectos secundarios (tabla 4).
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Tabla 4. Medidas generales para prevenir los efectos secundarios de los AINE
• Revisar la indicación del AINE.• Evitar el empleo de AINE en aquellas situaciones en las que puedan ser sustituidos
por fármacos menos tóxicos (p.ej., paracetamol).• Seleccionar el AINE menos tóxico (entre los AINEt: ibuprofeno, diclofenaco,
aceclofenac).• Emplear la dosis mínima eficaz.• Utilizarlos con la menor duración posible.• Evitar la asociación de varios AINE, anticoagulantes, AAS, antiagregantes plaquetarios
y corticosteroides a dosis elevadas (> 10 mg de prednisona).
Administración de fármacos gastroprotectores
La profilaxis con medicamentos gastroprotectores en pacientes tratados con AINE, en
base a criterios de coste-efectividad, se debe reservar exclusivamente a pacientes con
uno o más factores de riesgo.
Misoprostol: es el único fármaco gastroprotector que ha sido evaluado en ensayos clíni-
cos de larga duración para prevenir las lesiones en el tracto gastrointestinal alto produci-
das por AINE, habiéndose demostrado que dosis de este fármaco de 200 µg/6 h reducen
significativamente las úlceras sintomáticas y las complicaciones graves21. Sin embargo, la
eficacia de este fármaco está limitada por su mala tolerancia. Es frecuente que a las dosis
efectiva para la profilaxis frente a AINE (200 µg/6 h) aparezcan efectos adversos gastroin-
testinales en forma de náuseas, dolor abdominal y diarrea (20%), que con frecuencia
obligan a suspender su administración.
Antagonistas-H2: en distintos estudios endoscópicos, ranitidina y famotidina, cuan-
do se comparan con placebo, reducen la incidencia de úlceras duodenales y gástricas.
Sin embargo, una reciente revisión sistemática ha mostrado que los antagonistas-H2 no
reducen significativamente el riesgo de úlceras sintomáticas en pacientes que toman
AINE14,22. Un reciente estudio, ha mostrado que famotidina empleada a dosis dobles es
efectiva en la prevención de aparición de úlceras gástricas y duodenales en pacientes
tratados con AAS a dosis bajas23.
Inhibidores de la bomba de protones (IBP): distintas revisiones sistemáticas de en-
sayos clínicos aleatorizados han demostrado cómo los IBP reducen significativamente el
riesgo de lesiones ulcerosas (demostradas endoscópicamente) relacionadas con el consu-
mo de AINE24,25. Sin embargo, hasta el momento, la eficacia de los IBP en la prevención
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de complicaciones ulcerosas asociadas a AINE nunca ha sido demostrada en estudios
controlados frente a placebo. En cualquier caso, los IBP son claramente más eficaces
que los antagonistas-H2 en la prevención y en el tratamiento de las enfermedades gas-
trointestinales relacionadas con la producción de ácido, y se les considera el fármaco
de elección en la prevención de las lesiones producidas por AINE. El empleo de IBP ha
demostrado ser más eficaz y con menos efectos secundarios que misoprostol en la pre-
vención de lesiones ulcerosas gastroduodenales en pacientes tratados con AINE durante
largos periodos de tiempo26. Diversos estudios observacionales han mostrado que los IBP
reducen el riesgo de hemorragia digestiva alta (HDA) por úlcera asociada al consumo de
AINE3. Un reciente estudio español multicéntrico ha demostrado que la asociación de
un IBP al AINE reduce el riesgo de HDA por úlcera asociada al empleo del AINE en más
de un 60%27. La administración de un IBP es más eficaz que la erradicación de H. pylori
en la prevención secundaria (tras un episodio previo de HDA) en pacientes tratados con
AINE28. Tanto omeprazol como lansoprazol, pantoprazol y esomeprazol han demostrado
ser eficaces en la prevención de la gastropatía por AINE, y todos ellos poseen la indica-
ción para este tratamiento. Las dosis eficaces son de 20 mg/día para omeprazol, panto-
prazol y esomeprazol y 30 mg/día para lansoprazol.
Los IBP son fármacos muy seguros y con pocos efectos secundarios. Publicaciones recien-
tes han descrito en los pacientes que emplean estos medicamentos un mayor riesgo de
neumonía y fractura de cadera; sin embargo, la verdadera asociación de estas complica-
ciones no está claramente demostrada.
AINE inhibidores selectivos de la COX-2 (coxib): En pacientes que precisan ser tra-
tados con AINE y presentan factores de riesgo para desarrollar complicaciones asociadas
a estos medicamentos, se puede valorar la utilización de un coxib (celecoxib, rofecoxib,
lumiracoxib y eterocoxib) sin necesidad de añadir un fármaco gastroprotector. Los pa-
cientes tratados con este tipo de antiinflamatorios son mejor tolerados y tienen un me-
nor riesgo de desarrollar úlceras sintomáticas y complicaciones graves en el tracto gas-
trointestinal alto que los tratados con un AINEt14,22,29, aunque este beneficio disminuye
si el paciente está siendo tratado también con AAS a dosis bajas. Además, los estudios
señalan que en pacientes con historia de complicaciones asociadas al empleo de AINE, la
seguridad de la administración de un coxib aislado es similar a la del empleo de un AINEt
asociado a un IBP30,31.
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Se ha descrito un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares con el em-
pleo de los coxib, argumento que se esgrime para ser cauteloso con el empleo de este
tipo de antiinflamatorios. Los estudios señalan que los coxib duplican el riesgo basal de
sufrir complicaciones cardiovasculares. Sin embargo, metaanálisis de ensayos clínicos y
estudios observacionales han observado que no solo los coxib, sino la mayor parte de
los AINEt se asocian a un incremento de este tipo de riesgo cardiovascular. De entre los
AINEt, diclofenaco parece ser el más cardiotóxico y, por el contrario, naproxeno el AINEt
más seguro en pacientes con riesgo cardiovascular32. En EE. UU., la Food and Drug Ad-
ministration (FDA) sitúa a AINEt y coxib en el mismo nivel de riesgo cardiovascular; sin
embargo, en Europa, la European Medicines Agency (EMEA) solo contraindica el empleo
de los coxib en pacientes con antecedentes previos de enfermedades cardiovasculares o
hipertensión no controlada.
AINE INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2 (COXIB) + IBP:
El empleo de un AINEt asociado a un IBP o el empleo de un coxib aislado no reducen
completamente el riesgo de úlcera y sus complicaciones. En pacientes con historia pre-
via de HDA por úlcera péptica estas estrategias de gastroprotección tienen una eficacia
similar y en ambas sigue existiendo un elevado riesgo de episodios de resangrado tras
6 meses de tratamiento30,31. En estas situaciones de máximo riesgo, la asociación de un
coxib junto a un IBP parece ser la estrategia de profilaxis más efectiva. La combinación de
esomeprazol (20 mg/12 h) junto a celecoxib (200 mg/12 h) ha demostrado no asociarse
a nuevos episodios de resangrado por úlcera tras 12 meses de seguimiento en pacientes
con historia previa de HDA por úlcera péptica33.
Estrategia de profilaxis gastrointestinal en pacientes tratados con AINE
Si el paciente no tiene factores de riesgo no precisa tratamiento gastroprotector, pero sí
se recomienda seguir las medidas de carácter general anteriormente mencionadas.
Si el paciente tiene factores de riesgo y se le va a prescribir un AINEt, debe asociarse al
tratamiento un IBP a dosis estándar mientras reciba el antiinflamatorio; como alternativa
al IBP podría administrarse misoprostol a dosis de 200 µg/6-8 horas. Si el antiinflamatorio
que se prescribe es un coxib, no precisa gastroprotección, aunque presente factores de
riesgo; sin embargo, sí debe protegerse con un IBP en el caso de que el riesgo gastroin-
testinal sea elevado (historia previa de hemorragia digestiva por úlcera péptica) o si el
paciente recibe también tratamiento con AAS por riesgo cardiovascular14.
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En la tabla 5 se resumen las recomendaciones de gastroprotección en función del riesgo
gastrointestinal y cardiovascular del paciente.
Tabla 5. Estrategias de gastroprotección dependiendo del riesgo gastrointestinal y del riesgo cardiovascular3,14,24,40
Riesgo gastrointestinal
Ausente Presente (! 1 factor de riesgo)
Alto (Hª previa de HDA por enfermedad ulcerosa)
No riesgo CV (sin AAS)
• AINEt • AINEt + IBP• Coxib
• Coxib + IBP (además erradicar H. pylori)
Riesgo CV (con AAS)
• Naproxeno + IBP • Naproxeno + IBP• Coxib + IBP*• Coxib a dosis bajas*
• Evitar AINEt o CoxibSi imprescidible el tto. antiinflamatorio:• Coxib + IBP* (además
erradicar H. pylori)• Naproxeno + IBP (Si riesgo
CV > riesgo GI; además erradicar H. pylori)
El IBP podría ser sustituido por misoprostol a dosis plenas (200 µg/6 h).* En Europa la EMEA contraindica el empleo de coxib si existe historia de riesgo cardiovascular.
Prevención de las lesiones por AINE en el tracto intestinal bajo (intestino delgado y colon)
Como se ha descrito anteriormente, disponemos de fármacos eficaces y estrategias es-
tablecidas para la prevención de las complicaciones del tracto gastrointestinal superior
provocadas por los AINE; sin embargo, los efectos de los medicamentos con capacidad
para prevenir de forma eficaz las complicaciones intestinales están todavía poco estudia-
dos y las estrategias de prevención no están bien definidas8.
El empleo de misoprostol se ha mostrado útil en la prevención de las lesiones intestinales
provocadas por los antiinflamatorios, al reducir las alteraciones de la permeabilidad de la
mucosa provocadas por estos fármacos. Además, es posible que este fármaco sea tam-
bién eficaz en la curación de lesiones provocadas por los AINE en el intestino.
Se ha empleado en algún estudio la administración corta y cíclica de agentes antibacte-
rianos para minimizar o eliminar la enteropatía provocada por los AINE con resultados
esperanzadores. Sin embargo, no existen hasta el momento ensayos clínicos con rigor
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científico suficiente para evaluar el efecto de los antibióticos en la prevención de las le-
siones intestinales de los AINE.
La sulfasalacina también ha mostrado en algún estudio eficacia en reducir la inflamación
intestinal y las pérdidas de sangre en pacientes tratados con AINE.
El empleo de AINE inhibidores selectivos de la COX-2 se dibuja como una posible alterna-
tiva a los AINE convencionales para prevenir el daño de estos medicamentos en el tracto
gastrointestinal inferior19. Distintos estudios efectuados en voluntarios sanos han mostra-
do que este tipo de AINE selectivos produce menos daño y menos efectos adversos en el
intestino delgado que los AINE convencionales.
Prevención de las lesiones gastrointestinales producidas por AAS a dosis bajas y otros fármacos antitrombóticos
La eficacia del AAS a dosis bajas y de otros fármacos antitrombóticos (clopidogrel, pra-
sugrel, ticlopidina) en la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares y
cerebrovasculares ha hecho que este tipo de medicamentos se administren cada vez a un
mayor número de pacientes. Gran parte de los pacientes que reciben estos medicamen-
tos son de edad avanzada, polimedicados y padecen otras enfermedades importantes
concomitantes; todo ello les convierte, en la mayoría de los casos, en población de riesgo
gastrointestinal para el tratamiento con AINE. A diferencia de de lo que ocurre con las
estrategias de prevención de las lesiones gastrointestinales producidas por los AINE, la
información y las evidencias científicas actualmente disponibles para prevenir este tipo
de lesiones cuando se emplea AAS a dosis bajas u otros fármacos antitrombóticos son
más escasas. Por esta razón, es necesario enfocar la prevención gastrointestinal frente a
estos fármacos de un modo diferenciado de la de los AINE.
El riesgo relativo de presentar una complicación gastrointestinal de un paciente tratado
con AAS a dosis bajas es 1,5-3,2 veces superior al de una persona que no recibe este me-
dicamento34. En relación al clopidogrel, los estudios muestran que el riesgo de presentar
complicaciones ulcerosas con este medicamento es menor que con el AAS a dosis bajas,
aunque el significado en la práctica clínica de este dato no es del todo claro. Cuando
se administran conjuntamente AAS a dosis bajas y clopidogrel (doble antiagregación) el
riesgo es de 2 a 8 veces mayor que cuando se administra solamente AAS11.
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Entre los pacientes tratados con AAS a dosis bajas que desarrollan lesiones gastrointes-
tinales, la mayoría –por causas no bien conocidas– desarrollan erosiones o pequeñas
ulceraciones gastrointestinales asintomáticas y solo en un pequeño porcentaje las úlceras
son sintomáticas y/o complicadas (hemorragia digestiva o muerte)35.
Los factores de riesgo de los pacientes tratados con AAS a dosis bajas y clopidogrel para
desarrollar una úlcera y sus complicaciones digestivas (tabla 6) están peor definidos que
en el caso de los AINE.
Tabla 6. Factores de riesgo para el desarrollo de úlceras y sus complicaciones en pacientes tratados con AAS a dosis bajas o clopidogrel11
AAS dosis bajas Clopidogrel
Historia previa de úlcera complicada Historia previa de úlcera complicada
Historia previa de úlcera Combinación: clopidogrel + AINE
Edad avanzada (> 70 años) Combinación: clopidogrel + AAS
H. pylori Combinación: clopidogrel + anticoagulante
Dosis cardioprotectora de AAS
Combinación: AAS + AINE
Combinación: AAS + anticoagulante
El más importante de todos es el antecedente previo de historia previa de úlcera compli-
cada; así, un 15% de los pacientes que hayan sufrido previamente una HDA por úlcera
péptica y que toman AAS a dosis bajas tendrá un nuevo episodio de sangrado al año de
seguimiento. La presencia de varios factores de riesgo tiene un efecto acumulativo en
el riesgo de úlcera y sus complicaciones11,35. La infección por H. pylori se considera un
factor de riesgo; sin embargo, existe gran controversia en relación a su interacción con
el AAS para favorecer el desarrollo de úlcera péptica y sus complicaciones. Así, estudios
experimentales y en humanos sugieren que este microorganismo pudiera tener un efecto
antagónico sobre la acción del AAS de retrasar la cicatrización ulcerosa. En algunos pa-
cientes, la hipoclorhidria gástrica asociada a la infección por H. pylori puede prevenir el
desarrollo de una úlcera péptica en pacientes tratados con AAS a dosis bajas35.
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Estrategias para reducir las lesiones gastrointestinales y sus complicaciones en pacientes tratados con AAS a dosis bajas u otros fármacos antiagregantes plaquetarios
Al igual que con los AINE, es importante adoptar una serie de medidas generales destina-
das a tratar de disminuir el riesgo del paciente. En este sentido, se recomienda reevaluar
la necesidad de recibir un tratamiento antiagregante, emplear la menor dosis posible de
AAS y durante el menor periodo de tiempo.
Aunque, como se ha mencionado anteriormente, el riesgo relativo de presentar una
complicación ulcerosa es alto en pacientes tratados con AAS a dosis bajas, el riesgo ab-
soluto de cualquier paciente es relativamente bajo. Por ello, no se considera coste-efec-
tivo administrar un tratamiento gastroprotector a aquellos pacientes que no presentan
factores de riesgo.
Los pacientes con uno o más factores de riesgo deberán recibir tratamiento gastropro-
tector concomitante. En este sentido, los fármacos antisecretores gástricos han mostrado
ser útiles en reducir la aparición de lesiones ulcerosas pépticas en pacientes tratados con
AAS. Si bien algún estudio ha mostrado cierta eficacia de los fármacos antagonistas-H2
en la gastroprotección de los pacientes tratados con AAS a dosis bajas, los IBP a dosis
estándar diaria son, sin lugar a dudas, los fármacos más eficaces en esta profilaxis, lo-
grando reducir de forma importante la incidencia de lesiones ulcerosas gastrointestinales
y sus complicaciones en los pacientes con factores de riesgo35.
No se recomienda la sustitución de AAS a dosis bajas por clopidogrel como estrategia
profiláctica, pues la seguridad gastrointestinal del clopidogrel como terapia aislada es
inferior a la de la combinación de AAS a dosis bajas junto a un IBP36.
Los pacientes con factores de riesgo gastrointestinal y que estén tratados con doble
antiagregación, AAS a dosis bajas y clopidogrel, también deben recibir tratamiento profi-
láctico con IBP. Es cierto que recientemente se han suscitado problemas para seguir esta
recomendación en este tipo de pacientes ante la sospecha de que la coprescripción de un
IBP en pacientes doblemente antiagregados puede aumentar el riesgo de recurrencia de
nuevos episodios de problemas cardiovasculares. Estudios mecanicistas y observacionales
indican que, al compartir los IBP y el clopidogrel la misma vía de metabolización hepáti-
ca, puede producirse una menor biodisponibilidad del metabolito activo del clopidogrel,
lo cual se traduciría en una menor actividad plaquetaria del fármaco y, por tanto, un
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incremento del riesgo cardiovascular. Estos estudios provocaron que tanto la FDA como
la EMEA emitieran comunicados alertando de este riesgo y llamando a la precaución del
empleo conjunto de estos medicamentos (en el caso de la FDA se desaconseja seriamen-
te el uso de IBP en estos pacientes). Aunque no existen aún resultados de ensayos clínicos
diseñados específicamente para estudiar este efecto, los análisis posthoc de los ensayos
disponibles señalan una ausencia de incremento de accidentes vasculares (infarto de
miocardio, ictus o muerte cardiovascular) entre pacientes tratados con doble antiagre-
gación e IBP (concretamente omeprazol, el IBP que aparentemente presenta la mayor
interacción) y los que no tomaban el IBP37. Por todo ello, dado que la evidencia disponible
al respecto es aun débil y que es necesaria una mayor información contrastada antes de
poder establecer una recomendación firme al respecto, parece recomendable que los pa-
cientes con un elevado riesgo de hemorragia gastrointestinal y que precisen doble antia-
gregación con clopidogrel y AAS no deben ser privados de gastroprotección con un IBP.
En estos casos se recomienda que las administraciones del clopidogrel y el IBP se separen
12 horas para tratar de prevenir una hipotética interacción medicamentosa, dado que la
vida media de ambos medicamentos es menor de 2 horas38.
En relación al manejo de la infección por H. pylori en pacientes que requieren trata-
miento con AAS a dosis bajas, dadas las incertidumbres anteriormente señaladas, solo
se recomienda su tratamiento y posterior comprobación de su erradicación si existe el
antecedente de historia previa ulcerosa y/o historia previa de HDA por úlcera péptica11,35.
No cabe duda de que en la mayoría de los pacientes los beneficios cardiovasculares del
tratamiento con AAS a dosis bajas superan a los posibles riesgos gastrointestinales de
su administración. Así, aun en situaciones de alto riesgo –como pueda ser una HDA
aguda relacionada con la toma de este medicamento– se recomienda la reintroducción
del AAS tan pronto como pase el episodio agudo, en general antes de ser dado de alta
el paciente, entre los 3-7 días tras la endoscopia terapéutica en pacientes con estigmas
endoscópicos de alto riesgo39.
Adherencia al tratamiento profiláctico gastroenteroprotector
La mala adherencia y cumplimiento del tratamiento gastroenteroprotector es uno de los
factores más importantes del fracaso de las estrategias destinadas a la prevención de las
lesiones gastrointestinales asociadas el empleo de AINE y AAS, asociándose a elevadas
cifras de complicaciones ulcerosas y mortalidad. Por el contrario, una buena adherencia
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y un buen cumplimiento del tratamiento gastroprotector se asocia a una importante
reducción del riesgo de complicaciones gastrointestinales40,41. Un estudio holandés, ana-
lizando la adherencia al tratamiento gastroprotector en pacientes que tomaban AINE por
primera vez y a los que se les recomendó una protección con IBP, mostró que más de un
30% de los pacientes no se “protegió” adecuadamente con el IBP (la cobertura del AINE
con el IBP no llegó al 75% de los días); además, la no adherencia aumentaba por encima
del 60% cuando el número de prescripciones de AINE era igual o mayor de tres42.
Se piensa que una de las principales razones de la mala adherencia a los tratamientos
gastroprotectores es la percepción por parte del paciente de una ausencia de efecto te-
rapéutico del fármaco (probablemente porque la mayoría de las lesiones ulcerosas suelen
cursar de modo asintomático). Son predictores de una mala adherencia al tratamiento
gastroprotector la coprescripción de un elevado número de medicamentos, el empleo de
AINE a dosis diarias elevadas y duraciones largas del tratamiento con AINE (* 90 días).
Sin embargo, son predictores de buena adherencia al tratamiento gastroprotector el con-
sumo de AAS a dosis bajas, el consumo de anticoagulantes y el tener antecendentes de
enfermedades del tracto digestivo superior11.
De poco sirve disponer de una estrategia profiláctica eficaz si no logramos que el pacien-
te cumpla el tratamiento prescrito. Por ello, es muy importante concienciar al paciente de
la importancia de cumplir adecuadamente el tratamiento pautado. En un futuro próximo
esta labor de apoyo a la adherencia al tratamiento se verá muy potenciada con la dis-
ponibilidad de formulaciones que asocian el AINE/AAS al IBP, facilitando el buen cumpli-
miento del tratamiento por parte del paciente.