SESSIO CLOENDA. ACADÈMIA DE CIENCIES MÈDIQUES · Dr. Eugeni Saigí Grau Hospital Universitari de...
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SESSIO CLOENDA. ACADÈMIA DE CIENCIES MÈDIQUES CANCER DE COLON. K-RAS NO MUTAT. Dr. Eugeni Saigí Grau Hospital Universitari de Sabadell Institut Oncològic del Vallès
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SESSIO CLOENDA. ACADÈMIA DE CIENCIES MÈDIQUES
CANCER DE COLON. K-RAS NO MUTAT.
Dr. Eugeni Saigí GrauHospital Universitari de Sabadell
Institut Oncològic del Vallès
CCRM 100%
FRAGIL 15% (15%)
NO RESECABLE 85% (72.25%)
RESECABLE 15% (17.75%)
AMENAZANTERESP CLINICA30% (21.67%)
POTENCIALMENTERESECABLERESP PATOLOGICA20% (14.45%)
NO AMENAZANTE (SG)50% (42.5%)
NO FRAGIL 85% (85%)
Cáncer Colorrectal Metastásico
Quimioterápicos
Agentes biológicos
AVASTIN
ERBITUX
PANTITUMUMAB
IRINOTECAN
OXALIPLATINO
FLUOROPIRIMIDINAS
BEAT (EU) BRITE (US)
5FU monoterapia 16% 15.3%
Oxaliplatino 50% 60.7%
Irinotecán 34% 24.0%
SG 22.7 meses 23.5 meses
2009
?
La adición de bevacizumab a 5-FU/LV fue bien tolerada
HR=0,50, p=0,0002 frente a controlsup: 5,5 frente a 9,2 meses
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Prob
abili
dad
de e
star
libr
e de
pro
gres
ión
0 10 20 30Supervivencia libre de progresión (meses)
5-FU/LV + bevacizumab5-FU/LV + placebo
5.5 9.2
209 pacientes no aptos para tratamiento de primera linea con irinotecan
Quimioterapia + bevacizumab en CCRmSeguridad en ancianos: BEAT
Todos(n=1914)
<65 años(n=1286)
65–74 años (n=499)
≥75 años (n=129)
SLP meses (95% CI)
10.8(10.4–11.3)
10.8(10.3–11.4)
11.2(10.3–12.0)
10.0(7.7–11.5)
SGmeses (95% CI)
22.7(21.7–23.8)
23.5 (22.1–25.0)
22.8(21.1–24.7)
16.6(14.4–18.5)
Van Cutsem, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6088)
G.Folprecht et al. ESMO #597
CETUXIMAB AND 1ST-LINE CHEMOTHERAPY IN ELDERLY AND YOUNGER PATIENTS WITH METATASTIC COLORECTAL CANCER (MCRC): A POOLED
ANALYSIS OF THE CRYSTAL AND OPUS STUDIES
TTD-06-01: El estado de KRAS es consistente con el pronóstico en pacientes ancianos tratados con ERBITUX
0 5 10 15 20
Tiempo (meses)
OS
PFS
16.5
p=0.0413.4KRAS mt
19.0KRAS wt
ITT
7.2
p=0.026.0KRAS mt
8.6KRAS wt
ITT
Rivera F, et al. ECCO-ESMO 2009. Abstract No. 4004
NCCN guidelins: http://www.nccn.org/index.asp date of access 15March2010
oCetuximab
oPanitumumab
oCetuximab
oPanitumumab
NCCN guidelines: http://www.nccn.org/index.asp date of access 15March2010
11,2
10,9
11,0
11,2
11,6
10,910,1
10.0
XELOX
FOLFOX
FOLFIRI
Global
SLP (meses)
n=1914
n=503
n=552
n=346
Berry, Van Cutsem et al. ASCO GI 2008 Kozloff et al. ASCO GI 2007
n=1953
n=280
n=1092
n=94
0 2.5 5.0 7.5 10.0
BEAT BRiTE
Bevacizumab consigue una SLP superior a 10 meses en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia:
Estudios BEAT y BRiTE
First-Line Irinotecan/5-FU/LV + Bevacizumab
Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342.
HR: 0.66; P < .001
OS
(%)
Months0 10 20 30 40
IFL/bevacizumab (n = 402) IFL/placebo (n = 411) 20.315.6
10.6
100
80
60
40
20
00 10 20 30
PFS
(%)
Months
6.2HR: 0.54; P < .001
100
80
60
40
20
0
Copyright © 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Bevacizumab demuestra beneficio en SLP y SG en K-Ras wt
17.6 >27.7
HR=0.58(95% CI: 0.34–0.99)
Hurwitz, et al. Oncologist 2009
Meses
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
p=0.04
IFL + BevacizumabIFL + placebo
K-Ras salvaje (n=152, 67/85)
Prop
orci
ón s
uper
vivi
ente
s
0 5 10 15 20 25
7.4 13.5
HR=0.44(95% CI: 0.29–0.67)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Meses
Prop
orci
ón s
uper
vivi
ente
s
p=0.0001
0 5 10 15 20 25
CRYSTAL: Eficacia en KRAS wild-type
KRAS wtFOLFIRI ERBITUX +FOLFIRI
KRAS Analysis (%) 1063 (89%)ORR (%) 39.7 57.3p-value < 0.0001
mPFS (Months) 8.4 9.9HR 0.70p-value 0.0012
OS (Months) 20.0 23.5HR 0.796P-value 0.0094
Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077
CRYSTAL CRYSTAL + OPUS
Estudio PRIMEKRAS Wild-type
20050203(FOLFOX ± Pmab)
First LinePmab
(n=325)Control(n=331)
KRAS Ascer-tainment (%) 93
RR (%) 55 48
Median PFS (mos) (95% CI) 9.6 (9.2, 11.1)
8.0 (7.5, 9.3)
Δ Median PFS (mos) 1.6
Hazard Ratio (95% CI) 0.80(0.66, 0.97) p = 0.02
Median OS (mos) (95% CI) 23.9 19.7
Δ Median OS (mos) 4.2
Hazard Ratio (95% CI) 0.83(0.67, 1.02) p = 0.072
1. Douillard 2009; 2. Siena 2010;
Months
Prop
ortio
n Ev
ent-F
ree
0
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Eventsn (%)
Median (95% CI) months
Panitumumab + FOLFOX4
199 (61) 9.6 (9.2–11.1)
FOLFOX4 215 (65) 8.0 (7.5–9.3)
HR = 0.80 (95% CI: 0.66–0.97) P-value = 0.02
Patients at risk:Panitumumab+FOLFOX4FOLFOX4 alone
325 313 294 284 254 243 204 187 156331 321 296 281 242 231 185 172 127
145113
11182
9465
7341
5736
3929
2822
2216
1412
1010
42
11
01
01
00
WT KRAS: Significant Improvement of Progression-Free Survival
Douillard JY, et al. J Clin Oncol 28:4697-4705, 2010 Douillard JY, et al. Eur J Cancer 2009;7(3S):10LBA, oral presentation
Months
Surv
ival
Pro
babi
lity
0
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Patients at risk:Panitumumab+FOLFOX4FOLFOX4 alone
325 315 310 288 266 242 227 217 207 189 164 135 104 74 55 29 9 2 0331 320 301 281 265 242 223 207 188 170 145 116 77 56 36 21 9 3 0
WT KRAS: Trend for Overall Survival Benefit
Eventsn (%)
Median (95% CI) months
Panitumumab + FOLFOX4
165 (51) 23.9 (20.3-28.3)
FOLFOX4 190 (57) 19.7 (17.6-22.6)
HR=0.83 (95% CI: 0.67 - 1.02) p=0.07
Douillard JY, et al. J Clin Oncol 28:4697-4705, 2010 Siena S, et al. ASCO-GI 2010, #283, oral presentation
AIO 0604: SLP y SG según el estado de KRAS
Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010 (Abstract 584PD)
SLP
estim
ada
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Tiempo (meses)
9.3 10.8
WT (n=100)MT (n=42)
p=0.32
21.0 28.0
p=0.19
WT (n=100)MT (n=42)
SG e
stim
ada
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Tiempo (meses)
SLP SG
Arm A (no cet) Arm B (cet)
NORDIC VII: SLP según el estado de KRAS
Tiempo (meses)Tiempo (meses)0 6 12 18 24
SLP
estim
ada
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0SL
P es
timad
a
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 6 12 18 24
58 41 12 6 372 55 26 11 2
97 70 29 9 697 65 34 9 0
KRAS WT KRAS MT
Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)
Arm A (no cet)Arm B (cet)
HR=1.07p=0.66
HR=0.71p=0.07
7.9 8.7 7.8 9.2
oCetuximab
oPanitumumab
Doblete + Panitumumab
oCetuximab
oPanitumumab
Doblete + Panitumumab
PATRONES DE RECIDIVA. ESTUDIOS AUTOPSICOS
1
• 38 % metástasis hepáticas sólo.
• 16 % otras metástasis sólo.• 45 % metástasis hepáticas
y de otro tipo.
Weiss J Pathol 1986;150:195-203
30% supervivencia 5a2% supervivencia 5a
Metástasis hepáticas
No-resecable Resecable
Total 7% Supervivencia 5a
85%15%
25%
50% supervivencia 5a
CTX + Mabs
40%
5% supervivencia 5a
CTX + Mabs
60%
Total 23% supervivencia 5a
Stangl R et al. Lancet 1994;343:1404–10
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 1 2 3 4 5 6
Prob
abili
ty o
f Sur
viva
l
Years from diagnosis
Resection (n=340)QT regional (n=123)QT systemic (n=70)No treatment (n=484)
Supervivencia de los pacientes con metástasis de CCR
A phase II trial of 5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) chemotherapy plus bevacizumab (bev) for patients (pts) with unresectable stage IV colon cancer and a synchronous asymptomatic primary tumor: Results of NSABP C-10.
90 pts. CCRM no resecable (Tto: mFolfox6 + Bevacizumab)Objetivo: Morbilidad por el tumor primario
Resultados: 16.3% morbilidad que precisa cirugía(84% no precisan cirugía del 1ª)Superivencia global: 19.9 meses
L. E. McCahill. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 3527)
96% Actividad en M1 hepáticas (9% pRC, 36% pRP)
Factores pronósticos de respuesta: CEA<5, Tamaño <3cm, QT
29 ptsEsquema: Oxaliplatino+Irinotecan+5FU+LVSG: 1ª:100%; 3ª:60%; 5ª:31%.
RR: 6.9% pRCActividad hepática: 96.6%
• Correlacción Respuesta morfológica/ RECIST Supervivencia
Shin Chun, et al. JAMA 2009
DIAGNOSTICO RADIOLOGICO
K-Ras mutant
p=0.8
60
3743 41
Res
pons
e ra
te (%
)
70
60
50
40
30
20
10
0
IFL + AvastinIFL + placebo
n = 230
Hurwitz HI, et al. Oncologist 2009;14:22-8
Estudio AVF2107Subpoblación kras wt: tasa respuestas
K-Ras wild-type
p=0.006
Respuesta patológica• Respuesta Completa – no células residuales• Respuesta Major – 1–49% células residuales• Respuesta Minor – ≥50% células residuales
Zorzi, et al. ASCO GI 2009
100
80
60
40
20
0
Res
pues
ta P
atol
ógic
a (%
)
1–8 cycles ≥9 cycles 1–8 cycles ≥9 cyclesFOLFOX FOLFOX + bevacizumab
Respuesta MajorRespuesta Completa
p=0.007p=0.011
Bevacizumab en pacientes resecadosRC patológica y supervivencia
Estudio CRYSTALKRAS wild type: Tasa de respuestas en metastásis exclusivamente hepáticas
Van Cutsem E, et al. ESMO 2008. Abstract 710
CRYSTAL: early shrinkage model
Reducción tumoral a 8 semanas en pacientes tratados con ERBITUX+FOLFIRI
Reducción tumoral
radiológica
pacientes
66% pts: respondedores tempranos
33% pts: no respondedores tempranos
20%
CRYSTAL: pts tratados con ERBITUX+FOLFIRI
PFS
estim
ate
OS
estim
ate
CRYSTAL: early shrinkage model
pacientes
Reducción tumoral a 8 semanas en pacientes tratados con FOLFIRI
Reducción tumoral
radiológica
20%
50% pts: respondedores tempranos
50% pts: no respondedores tempranos
CRYSTAL: pts tratados con FOLFIRIPF
S es
timat
e
OS
estim
ate
Estudio RR Resecabilidad
CRYSTAL wt 59% 7%
OPUS wt 61% 9.8%
CELIM wt 70% 34%
HURWITZ wt 60% <2%
BOXER ITT 78% 36%
FOLFOXIRI ITT 66% 19%
Respuesta tumoral conseguida en diferentes estudios
Years
20
40
60
80
100
01 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Surv
ival
(%)
91%
48%
30%
66%
33%23%
52%
p=0.01
Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644–658
Resectable: 335Initially non resectable: 138No surgery
0
SURVIVAL AFTER LIVER RESECTION OF COLORECTAL METASTASES
Paul Brouse Hospital -473 patients (Apr.88 – Jul.99)
1.00
0.75
0.50
0.25
00 5 10 15 20 25 30
Meses
44%
89%
86%
Relación potencial entre el status KRAS y la respuesta a los anticuerpos monoclonales de EGFR, sólos o en combinación
con irinotecan, en pacientes quimio-refractarios
Responden a ladosis estándar22%
Responden a dosisaumentadas~5%
No respondedores:KRAS mutado 40%
No respondedores:Mutación BRAF 10%
No respondedores:Pérdida de PTENo mutación PI3K% desconocido
No respondedores:Razón desconocida% desconocido
KRASnativo
KRASmutado
Wong y Cunningham. JCO 2008
CCRM 100%
FRAGIL 15% (15%)
NO RESECABLE 85% (72.25%)
RESECABLE 15% (17.75%)
AMENAZANTERESP CLINICA30% (21.67%)
POTENCIALMENTERESECABLERESP PATOLOGICA20% (14.45%)
NO AMENAZANTE (SG)50% (42.5%)
NO FRAGIL 85% (85%)
CONCLUSIONES1.-La quimioterapia es necesaria en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico
2.-¿Oxaliplatino mejor que Irinotecán? ¿Hay un esquema mejor que otro cuando se combinan con agentes biológicos?
3.-Métodos diagnósticos que permitan el abordaje de los pacientes borderline
4.-K-ras es un factor predictivo negativo de respuesta para los anti-EGFR.
5.- La respuesta temprana nos pemitirá ser más agresivos en terapias radicales
6.-Un tratamiento biológico necesita un diagnóstico biológico
7.-Necesidad de estudios randomizados por genes wt predictivos de respuesta y pronósticos
LA ASOCIACIÓN DE ANTICUERPOS BIOLÓGICOS A LA QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO (mCCR) MEJORA LA SUPERVIVENCIA INDEPENDIENTE DEL
ESTADO DE KRAS
Montse Pàmpols Felip, Carles Pericay Pijaume, Aleydis Pisa Gatell, Emma Dotor Navarro, Estefania García Pérez, Irene Moya
Horno, Julio Ocaña Rojas, Eugeni Saigí GrauServicio de Oncología Médica, Hospital de Sabadell,
Corporación Sanitaria Parc Taulí.
MATERIAL Y MÉTODOS: Se trata de un estudio retrospectivo, con recogida prospectiva de los datos de
los pacientes. Los pacientes forman parte de la base de datos deseguimiento clínico del Servicio de Oncología Médica del Hospital de Sabadell.
Los criterios de inclusión fueron:1. Ser pacientes afectos de mCCR tratados en el Hospital de Sabadell2. Tener el resultado de la determinación de KRAS3. Ser candidatos antes de la determinación de KRAS a una combinación
de quimioterapia con un esquema de oxaliplatino o irinotecan asociadosa un fármaco biológico
4. Haber completado al menos una primera línea de tratamiento con laevaluación de respuesta.
5. No ser candidatos a cirugía de resección como primera intención detratamiento
La mutación de KRAS se determinó mediante el kit de secuenciación KRASDxS Kit (DxS Ltd., Manchester)
ResultadosNÚMERO PACIENTES 103
EDAD (años) 60,79
SEXOHOMBREMUJER
6340
LOCALIZACION TUMOR PRIMARIOCOLON DERECHOCOLON IZQUIERDORECTO
295321
TRATAMIENTO ADYUVANTESI
5FUFOLFOX4
NO
251213
78
METASTASISSINCRÓNICASMETACRONICAS
7231
LOCALIZACIÓN AL DIAGNOSTICOUNICA
HIGADOPULMONPERITONEORETROPERITONEO
MULTIPLEHIGADO + OTRA LOCOTRAS COMBINACIONES
6644985
372512
Valoración de respuesta tras primera línia de tratamiento completada
Supervivencia Libre de Progresión (SLP) y Supervivencia Global (SG)
Supervivencia Libre de Progresión (SLP) y Supervivencia Global (SG)
CONCLUSIONES
No hay diferencias en la SLP en el grupo de pacientes KRAS natural o mutado.
En los pacientes con KRAS natural, la asociación de AC a un régimen de QT convencional aumenta de forma significativa la SLP.
En los pacientes con KRAS mutado, hay un aumento no significativo a favor de la combinación en lo que se refiere a la SLP.
El no disponer de seguimiento final de todos los pacientes nos hace ser cautos en la valoración de la SG.
Gràcies per la seva atenció
KRAS: 40%PIK3-CA: 14.5%BRAF: 4.7%NRAS: 2.6%
Dianas de las Células Tumorales: Receptores y Vías de Señales de Transducción en Cáncer Colorrectal
Steven J. Cohen, Roger B. Cohen, and Neal J. Meropol J Clin Oncol 2005; 23:5374-5385.
TargetingMembrane Receptors
TirosinKinase
Inhibitors
TargetingRAF/MEK/ERK Targeting
mTOR
Targeting Apoptosis
ANGIOGENESIS INHIBITORS
