DEFINICIN Y CRITERIOS DIAGNSTICOS DEL SAF

El sndrome antifosfolpido (SAF), descrito en 1983 (1),se defini como una trada compuesta por trombosis veno-sas/arteriales, de pequeo vaso, morbilidad en los embarazos(fundamentalmente, abortos, prdidas fetales recurrentes yprematuridad) y alteraciones hematolgicas (trombocitopeniay anemia hemoltica), asociadas por un ttulo elevado de anti-cuerpos antifosfolpido (AFL), anticoagulante tipo lupus (AL)y/o anticuerpos anticardiolipina (aCL). Puede asociarse aotras enfermedades autoinmunes (SAF secundario) o no (SAFprimario).

Los criterios para incluir a un paciente dentro de este sndromehan ido variando a lo largo del tiempo, y en la actualidad, todavaestn siendo sometidos a una revisin crtica. De este modo, en el9 Simposium Internacional sobre SAF se han aadido nuevascategoras para definirlo (Tours, 2000), tales como probable yposible, basndose en ciertas caractersticas clnicas y de labora-torio (tales como livedo reticularis o trombocitopenia), las cuales,si bien en anteriores criterios de clasificacin del sndrome (Sap-poro, 1998) no se contemplaban, se ha comprobado que se pre-sentan con ms frecuencia en estos pacientes (2-4).

En las tablas I y II quedan reflejados estos criterios (4,5).Es necesario tener presente que los criterios para un caso

[0212-7199 (2007) 24: 5; pp 242-248]ANALES DE MEDICINA INTERNA

Copyright 2007 ARAN EDICIONES, S.L.

AN. MED. INTERNA (Madrid)Vol. 24, N. 5, pp. 242-248, 2007

Trabajo aceptado: 21 de diciembre de 2006Correspondencia: Luis Inglada Galiana. Hospital Universitario Ro Hortega. C/ Cardenal Torquemada, s/n. 47010 Valladolid. e-mail: luisig@wanadoo.es

Alonso Santor JE, Inglada Galiana L, Prez Paredes G. Sndrome Antifosfolpido, estado actual. An Med Interna (Madrid) 2007; 24: 242-248.

RESUMENEl sndrome antifosfolpido afecta al campo de la practica mdica de

varias especialidades; es un estado de hipercoagulabilidad mediado poranticuerpos caracterizado por episodios de tromboembolismos arterialesy venosos, su frecuencia en pacientes que sufren un episodio de trombo-embolismo venoso oscila entre un 14 a un 45%. Los criterios clsicosincluyen la presencia de anticuerpos anticardiolipina o anticoagulantelpico, las complicaciones trombticas y los abortos espontneos. Otrasmanifestaciones frecuentes incluyen la livedo reticularis, trombocitope-nia, enfermedad valvular cardiaca, nefropata con insuficiencia renal,hipertensin y proteinuria. Se aconseja un tratamiento anticoagulanteprolongado despus del primer episodio trombtico, en caso de que ocu-rra un tromboembolismo venoso, se recomienda mantener el INR entre 2y 3, por el contrario existen menos datos referentes al tratamiento en casode que la afectacin sea arterial en cuyo caso se aconseja el uso de aspiri-na y/o warfarina manteniendo niveles mas altos de INR. En caso que sepresenten episodios tromboemblicos recurrentes de tromboembolismoalgunos pacientes se pueden beneficiar del tratamiento con inmunosupre-sores, y en cualquier caso se debe de realizar un estudio que valore laexistencia de factores protrombticos.

PALABRAS CLAVE: Sndrome antifosfolpido. Anticuerpos anticar-diolipina. Abortos espontneos. Trombosis. Anticoagulante lpico.Trombofilia adquirida.

ABSTRACTThe antiphospholipid syndrome is an antibody mediated hypercoa-

gulable state characterized by recurrent venous and arterial thromboem-bolic events. Several studies have determined that the frequency of antip-hospholipid syndrome in patients presenting with a venous thromboembolicevent is between 4% and 14%. Classical criteria include the presence ofanticardiolipin antibody or lupus anticoagulant with typical complica-tions of thrombosis or pregnancy loss. Other common associated mani-festations include livedo reticularis, thrombocytopenia, valvular heartdisease, and nephropathy with renal insufficiency, hypertension and pro-teinuria. Because of the high risk for recurrent thromboembolism in the-se patients, current recommendations suggest a longer, potentially life-long, course of antithrombotic therapy following an initial event. For aninitial venous thromboembolic event, a target INR of 2.0 to 3.0 is suppor-ted by two prospective, randomized clinical trials. In contrast, relativelylimited data exist for an initial arterial thromboembolic event in patientswho have the antiphospholipid syndrome, and therapeutic recommenda-tions range from aspirin to warfarin with a high target INR. Recurrentthromboembolic events can be extremely difficult to treat, and somepatients may benefit from the addition of immunosuppressive therapies.It is very important to evaluate in this setting additional, coincidentprothrombotic risk factors.KEY WORDS: Antiphospholipid syndrome. Anticardiolipin antibodies.Recurrent pregnancy loss. Thrombosis. Lupus anticoagulant. Acquiredthrombophilia.

Sndrome antifosfolpido, estado actualJ. E. ALONSO SANTOR, L. INGLADA GALIANA, G. PREZ PAREDESServicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Ro Hortega. Valladolid

THE ANTIPHOSPHOLIPID SINDROME, AN UPDATE

12. RC420 J. E. ALONSO 16/7/07 08:39 Pgina 242

definido han sido desarrollados con motivos de investiga-cin, y, por lo tanto, puede haber pacientes afectos de SAFcon presentaciones atpicas, que no cumplan completamentedichos criterios. De hecho, estos criterios han sido evaluados(6), y han mostrado tener una sensibilidad del 71%, con unaespecificidad del 98%, lo cual significa que las exigenciaspara la inclusin son elevadas, debido a que probablementesean criterios elegidos para seleccionar grupos homogneosde pacientes para estudios clnicos y teraputicos.

Algunos autores han comenzado a usar el trmino SAFseronegativo (5,6), para referirse, al igual que ocurre en ellupus eritematoso sistmico (LES), a aquellos raros casos enlos que, descartando previamente otras causas de trombofilia(tales como dficit de Prot C o Prot S, mutacin del factorV...), exista una elevada sospecha sospecha clnica de SAF (p.ej. presencia de livedo reticularis, trastornos de memoria, etc.),

CRITERIOS CLASIFICATORIOS DEL SAF (5)

1. Criterios clnicosFenmenos trombticos

Uno o ms episodios clnicos de trombosis arterial, venosa o depequeo vaso en cualquier organo o tejido. La trombosisdebe confirmarse mediante estudios de imagen, doppler ohistolgicos, con la excepcin de la trombosis venosa superfi-cial. Para la confirmacin histopatolgica debe estar presentela trombosis sin evidencia de inflamacin en la pared vascular

2. Manifestaciones obsttricasUna o mas muertes idiomticas de un feto morfolgicamente

normal a partir de las 10 semanas de gestacin, con una morfo-loga fetal normal confirmada por ecografa o por un examendirecto del feto

Uno o mas nacimientos prematuros de un neonato morfolgica-mente normal a partir de las 34 semanas de gestacin, debidosa preeclampsia o eclampsia grave, o a una insuficiencia placen-taria grave

Tres o mas abortos idiomticos consecutivos antes de las 10semanas de gestacin, una vez excludas otras causas comoanomalas en la anatoma materna, alteraciones hormonales ocromosmicas paternas y maternas

3. Criterios de laboratorioAAC de isotipo IgG y/o IgM en sangre, presentes a ttulo mode-

rado o alto, en dos o mas ocasiones, separadas al menos 12semanas, determinadas mediante tcnica de ELISA para AACdependientes de 2GPI

AL presente en plasma en 2 o mas ocasiones separadas al menos12 semanas, determinados de acuerdo con las directrices de laSociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia:

Prolongacin de las pruebas de coagulacin dependientes defosfolpidos demostrada con las pruebas de cribaje, por ejem-plo el tiempo de promboplastina parcial activada, tiempo decaolin, tiempo de Russel, tiempo de protrombina diluido otiempo de textarina

No correccin de la prolongacin del tiempo de coagulacin enlas pruebas de cribaje al aadirle plasma pobre en plaquetas

Acortamiento o correccin de la prolongacin del tiempo decoagulacin en las pruebas de cribaje al aadirle fosfolpidos.

Exclusin de otras coagulopatas, como el inhibidor del factorVIII o la heparina

4. Anticuerpos anti-2GPI de isotipo IgG y/o IgM en sangre, pre-sentes a ttulo moderado o alto, es 2 o ms ocasiones separa-das al menos 12 semanas, determinados mediante tcnica deELISA

La clasificacin definitiva se establece con la presencia de un cri-terio clnico y un criterio de laboratorio

Debe evitarse la clasificacin como SAF si entre el episodio clnicoy la determinacin positiva de los AAF han trascurrido menosde 12 semanas o mas de 5 aos

Estos criterios son solamente clasificatorios y an no se han valida-do de forma prospectiva. Por ello, el diagnstico de SAF deberatener en cuenta tambin otros criterios clnicos (lesiones valvula-res cardacas, livedo reticularis) y de laboratorio (trombocito-penia y/o anemia hemoltica)

TABLA I

CRITERIOS MENORES DE SAF (4)

Dos abortos espontneos consecutivos antes de la dcima semanade gestacin (con exclusin de otras causas)

Ataque isqumico transitorioTrombocitopeniaAnemia hemoltica autoinmuneCoreaMielopata transversaAnomala valvular no reumtica (engrosamiento o vegetacin)Livedo reticularisUlceras en piernasHemorragia adrenal bilateralHistoria familiar de LES o SAFConvulsiones de causa no filiadaHipertensin pulmonar primariaNeuropataOclusin vascular catastrficaFracaso renalHipertensin arterial severa

Criterios de laboratorioAnti-2GPIIgA aCLFalsos positivos a sfilisAnticuerpos antimitocondriales (M5), fosfatidilserina, fosfatidilinosi-

tol, fosfatidilglicerol, fosfatidiletanolaminaAntiprotrombinaAnti LDL oxidadasSeal T2 hiperintensa en RMN cerebral

ConclumosDefinitivo (sapporo), 1 o mas criterios clnicos mayores y 1 o mas

criterios menores de laboratorioProbable, 1 o mas criterios clnicos mayores y 1 o mas criteriosmenores de laboratorio o BIEN 2 o mas criterios menores y 1 omas criterios mayores de laboratorio

Posible, 1 o mas criterios menores clnicos y 1 o mas criterios mayo-res de laboratorio

TABLA II

Vol. 24, N. 5, 2007 SNDROME ANTIFOSFOLPIDO 243

12. RC420 J. E. ALONSO 16/7/07 08:39 Pgina 243

pero en los que la determinacin plasmtica de los AFL resultenegativa.

CARACTERSTICAS Y DETERMINACIN DE LOS ANTICUERPOSANTIFOSFLIPIDO

Los nicos AFL incluidos en los criterios de clasificacininternacionales para definir un SAF son el AL, detectadomediante test de cogulacin estandarizados, y los aCL. Aun-que se han realizado muchos trabajos al respecto, todava nohay pruebas inmunoenzimometricas completamente estanda-rizadas para detectar y cuantificar los aCL.

La prevalencia de AL y/o aCL en la poblacin generaloscila entre el 3-5% dependiendo del tipo de anticuerpo estu-diado y la edad (7,8); sin embargo, no se produce trombosisen todos los individuos. En pacientes diagnosticados de SAFla deteccin aislada del aCL est presente en un 80% de estospacientes, y la del AL en un 20%, la deteccin de ambos se daen un 60%.

La produccin y la deteccin de estos anticuerpos puedenproducirse en el contexto de algunos tratamientos (tales comolos anti-TNF-), en determinadas infecciones, y asociado aprocesos malignos (9,10). Dado que se pueden detectar en unagran variedad de situaciones clnicas, es necesario que se rea-lice una confirmacin de la positividad de los AFL, por lomenos con un intervalo de 6 semanas de separacin, aunquealgunos autores han sugerido que este tiempo pudiera ser insu-ficiente, ya que en determinadas infecciones, la deteccin delos Anticuerpos AFL pueden perdurar hasta varios meses (11).

Los ACL se pueden detectar usando tests inmunolgicos(radioinmunoensayo y ELISA), los cuales nos permiten cuan-tificar el titulo de anticuerpos. Solamente los titulos altos(Tabla I) se consideran significativos, aunque realmente eltitulo de estos no permite predecir sus efectos patgenos.Muchos estudios demuestran que los anticuerpos dirigidoscontra la beta-2 glicoprotena I (2-GP I) - una proteina plas-mtica muy glucosilada que se cree que tiene propiedadesanticoagulantes, est compuesta de 226 aminocidos con unpeso molecular de 50 kDa, tiene 5 dominios SRC (short con-sensos repeat superfamily), el dominio 5 ha sido caracterizadocomo el sitio de unin a los fosfolpidos, los AFL se unen a la2-GP I por los dominios I y II y el resultado de esta uninincrementa la afinidad de esta protena por los fosfolpidos demembrana - son unos de los anticuerpos predominantementedetectados como aCL en pacientes con SAF (12). Hay otrasprotenas unidas a fosfolipidos que pueden tener un papelsimilar, como la proteina C, la proteina S, la anexina V y laprotrombina. Con las tcnicas antes mencionadas, y usando2-GP I como cofactor se pueden detectar anticuerpos de losisotipos IgG, IgM, e IgA, aunque son los dos primeros, losreconocidos en los criterios de clasificacin de Sapporo.

El AL son inmunoglobulinas que se comportan como inhi-bidores adquiridos de la coagulacin. La deteccin se basa enun proceso que consta de 4 pasos (13): el 1 es la demostra-cin de la prolongacin de un test de cogulacin dependientede fosfolipidos, tales como el tiempo parcial de tromboplasti-na activado (TTPA), el test de Russell o el tiempo de caolina.La sensibilidad del test puede mejorarse disminuyendo la can-tidad de fosfolipido (14); seguidamente, hay que demostrarque la prolongacin del test usado se mantiene al aadir plas-ma de un sujeto sano. Posteriormente, se debe aadir concen-

traciones altas de fosfolipidos y corregirse el test, hecho quediferencia al AL de otros inhibidores de la coagulacin; y,finalmente, se deben descartar otras coagulopatias.

La relacin entre la presencia de AL y aCL y los fenme-nos tromboticos todava no esta suficientemente clara. Unarevisin reciente (15) muestra que AL es un factor de riesgoimportante para la trombosis (independientemente del tipo,lugar y asociacin con LES), alcanzando una odds ratio deentre 5-16 veces ms alta que los controles. De todos modos,la falta de una referencia de control aceptada internacional-mente, puede artefactar estos resultados.

El hecho de que, por una parte, no haya disponibilidad deun test estandarizado para la deteccin de los anticuerposfrente a 2-GP I, y por otro lado, que se encuentren general-mente asociados a la presencia de AL y/o aCL, son motivo deque los anticuerpos frente a 2-GP I no se consideren marca-dores biolgicos del SAF. Posiblemente, en un futuro, cuandose desarrollen tets estandarizados para detectar dichos anti-cuerpos, se aadan a los criterios diagnosticos del SAF. Sesabe que en el suero de un paciente sano, se pueden detectarniveles de anticuerpos naturales que se pueden unir a la 2-GP I, por lo tanto, dichos anticuerpos solo deben considerarsepatolgicos por encima de un determinado nivel de corte.Detodos modos, la presencia de estos anticuerpos tienen unafuerte correlacin con fenmenos trombticos, asi como conotras caractersticas clnicas del SAF (16). Es infrecuente ladeteccin aislada de estos anticuerpos en pacientes con SAF yalgunos autores han puesto de manifiesto que la deteccin sis-tematica no identifica a ningun paciente con SAF entre aque-llos con abortos de repeticin o muertes fetales que no tienenlos aCL (17).

Se han estudiado otros anticuerpos que aparecen asociadosa las manifestaciones clnicas del SAF, tales como anticuer-pos antiprotena S (18), anti-factor VII/factor VIIa (19), antifactor XII (18) o antiprotrombina, pero se necesitan estudiosms amplios para determinar la verdadera utilidad de sudeteccin y el diagnstico de estos anticuerpos en el SAF.

ETIOPATOGENIA

El origen de la autoinmunidad todava no esta suficientemen-te aclarado (19). Sabemos que la presencia de cierto grado deautorreactividad es fisiolgicamente necesaria para el equilibrioy el correcto funcionamiento del sistema inmunitario (22). Laautotolerancia en los linfocitos tiene lugar cuando la exposicinal antgeno es crnica (23), pudindose perder en dos situacionesdeterminadas: o bien cuando los linfocitos pierden los mecanis-mos de tolerancia, incrementndose la produccin natural deautoanticuerpos (los cuales generalmente son de moderada afini-dad); o bien, cuando se produce una exposicin repentina a undeterminado antgeno nuevo, con un estmulo simultneo, dandolugar a la produccin de autoanticuerpos, por una reaccin cru-zada, dirigidos contra determinadas estructuras del husped,debido a la similitud molecular existente. Este ltimo mecanis-mo ha despertado inters en varios grupos de investigadores, quehan descubierto que una similitud molecular entre patgenoscomunes y la 2-GPI puede ser uno de los principales desenca-denantes de la produccin de AFL (24-26), que en algunos casospuede acompaarse de manifestaciones clnicas de SAF. Unarevision reciente (27) nos muestra que las infecciones ms fre-cuentemente asociadas a SAF son las infecciones cutneas, las

244 J. E. ALONSO SANTOR ET AL. AN. MED. INTERNA (Madrid)

12. RC420 J. E. ALONSO 16/7/07 08:39 Pgina 244

causadas por los virus de la inmunodeficiencia humana, virus dela hepatitis C, neumonas e infecciones del tracto urinario.

De cualquier manera, hay un consenso generalizado en elhecho de que las enfermedades autoinmunes tienen una etio-loga multifactorial, estando implicados factores ambientalesy geneticos, y el SAF no es la excepcin. Hay estudios quemuestran una base gentica para padecer la enfermedad enfamilias con el SAF sugiriendo un modelo de herencia autoso-mica dominante.Los estudios del sistema HLA sugieren aso-ciacin con los alelos DR7, DR4, DRw53, DQw7, y C4 nulo.

Hasta el momento, nicamente sabemos por modelos deexperimentacin con animales, que los AFL favorecen la for-macin de trombos in vivo (28,29), la activacin de clulasendoteliales, y abortos espontneos en ratones. Por lo tanto,hasta el momento, no se ha podido demostrar una relacin cau-sal directa entre los anticuerpos AFL y las manifestaciones cl-nicas del SAF. Algunas investigaciones recientes demuestranque la activacin del complemento (concretamente C3 y C5)es necesaria para que se produzcan los fenmenos trombticosy los abortos mediados por AFL (30), mecanismo que podraser contrarrestado por la heparina (31). Adems, algunosinvestigadores han demostrado que los anticuerpos. AFL favo-recen la activacin y agregacin plaquetaria in vitro (32).

Dada la heterogeneicidad de los anticuerpos existentes, ascomo del amplio espectro de manifestaciones clnicas que sepueden ver en este sndrome, es posible que los mecanismosresponsables sean tambin diversos:

Algunos autores han descrito un incremento de produc-cin de molculas de adhesin endotelial (ICAM-1, VCAM-1, selectina-E) como condicin necesaria para la interaccinde los leucocitos con el epitelio as como para la formacin detrombos; en experimentos con ratones (33). Cho y cols. (34)describen el papel de la protena quimiotctica monoctica(MCP-1) como facilitadora de dicha interaccin.

Otro mecanismo propuesto es la interaccin entre los AFLy molculas con propiedades anticoagulantes, tales como laanexina V (35) o la protena C (36). En concreto, la anexina Vtiene un papel trombomodulador, puesto que cubre las mem-branas fosfolipidicas de las celulas placentarias y del endote-lio vascular, bloqueando la capacidad de los fosfolipidos paraparticipar en las reacciones de la coagulacin (37).Se hademostrado que in vitro los AFL pueden desplazar esta mol-cula de la bicapa fosfolipidica, y se ha sugerido que in vivopodran ser responsables de la trombogenesis por este motivo.

Hay datos indirectos en estudios con animales que apoyanla hiptesis de que los AFL aceleran el desarrollo de la placade ateroma (38) favoreciendo este hecho la predisposicin a latrombosis; pero, recientemente, la observacin de que losanticuerpos AFL presentan una reaccin cruzada con las LDLoxidadas, y de que, en algunos modelos animales, la infusinde determinados subtipos de dichos anticuerpos protege de laformacin de placa ateromatosa (39), ha despertado ciertacontroversia sobre esta teora. Finalmente, algunos estudioshan demostrado que los AFL pueden favorecer la activacin yla agregacin plaquetaria in vitro.

La metaloproteasa ADAMTS-13 rompe la unin existenteentre los residuos de tirosina-1605 y metionina-1606 del fac-tor de von Willebrand, su disminucin congnita o adquiridapor anticuerpos determina la aparicin en plasma de multme-ros de dicho factor, con una elevada capacidad trombognicaal reaccionar con las glicoprotenas plaquetarias y la matrizsubendotelial y por lo tanto desaencadenando la formacin

intravascular de trombos que ocluyen la luz de los vasos. Estametaloproteasa se ha involucrado como causante de la prpu-ra trombtica trombocitopnica, asimismo se han detectadoniveles bajos de ADAMTS-13 en enfermedades del tejidoconectivo y se ha observado que el SAF primario se suma a lalista de enfermedades autoinmunes que pueden complicarsecon prpura trombtica trombocitopnica (40,41).

CLNICA

El SAF es una entidad que clsicamente se asocia a episo-dios de trombosis tanto arteriales como venosos, as como amorbilidad durante el embarazo, tal como abortos espontne-os de repeticin durante en el primer trimestre, muerte fetaltras la 10 semana de gestacin, y nacimientos prematurosdebidos a preeclampsia o insuficiencia placentaria.

El SAF es una de las escasas trombofilias cuyas consecuen-cias pueden afectar tanto al territorio arterial como al venoso.Otras entidades en las que ocurre esto son algunos trastornosmieloproliferativos (enfermedad de Waldestron, PolicitemiaVera), homocisteinemia, disfibrinogenemias, etc.

Las trombosis venosas son ms frecuentes que las arteria-les, siendo en las primeras la trombosis venosa profunda(TVP) de miembros inferiores la localizacin ms frecuente.Los vasos cerebrales son los que se afectan con ms frecuen-cia en el caso de las trombosis arteriales. Algunos autores hanencontrado alguna relacin entre el lugar donde se produce latrombosis y el tipo de anticuerpos AFL que se detecta. LaTVP y el embolismo pulmonar son ms frecuente en pacientescon AL, mientras que las arterias coronarias, cerebrales, yperifricas se asocian con ms frecuencia a ttulos altos deIgG IgM de aCL (42).

La recurrencia es un hecho frecuente en pacientes conSAF que no reciben tratamiento. Adems esta recurrenciasuele darse en el mismo territorio en donde tuvo lugar el pri-mer episodio (43).

Se han analizado en una gran cohorte, las principales carac-tersticas clnicas de 1000 pacientes con SAF, obtenindose lossiguientes resultados dentro de las categoras aceptadas en loscriterios de Sapporo: TVP (38,9%), ictus establecido (19,8%),tromboembolismo pulmonar (14,1%), tromboflebitis superfi-cial en las piernas (11,7%), accidente isqumico transitrio(11,1%). Otras manifestaciones no incluidas como suficientespara satisfacer los criterios fueron: trombocitopenia (29,6%),livedo reticularis (24,1%), lesiones valvurares cardiacas(14,3%), anemia hemoltica (9,7%), epilepsia (7%) entre otras(44).Un 0,8 % de los pacientes en dicho estudio, desarrollaronel SAF catastrfico, con afectacin multiorgnica, que se defi-ne como la afectacin simultnea o en menos de una semana,de tres o ms rganos, sistemas o tejidos, confirmndose laoclusin vascular histopatolgicamente, y confirmndose lapresencia de AFL (Tabla III).

En cuanto a la patologa en el embarazo, se han descritoprdidas fetales prematuras (35,4% de los embarazos), prdi-das fetales tardas (16,9%), y nacimientos prematuros (10,6%de los nacidos vivos). Es interesante aclarar que el SAF escausa de perdidas tempranas recurrentes (3 ms), pero no deperdidas tempranas espordicas, que ocurren en la poblacinnormal, y que normalmente se deben a causas genticas. Lamuerte fetal (despus de la 10 semana), es ms especifico deel SAF, mientras que es muy raro en la poblacin normal.

Vol. 24, N. 5, 2007 SNDROME ANTIFOSFOLPIDO 245

12. RC420 J. E. ALONSO 16/7/07 08:39 Pgina 245

Como complicaciones maternas del embarazo destacan la pre-eclampsia (9,5% de embarazadas) y eclampsia (4,4%).Recientemente se ha descrito el sndrome HELLP (hemlisis,elevacin enzimas hepticos y plaquetopenia) como forma demanifestacin del SAF (45).

Realmente, la cantidad de sntomas que se han descritoasociadas al SAF, es inmensa, pudiendo afectar a prctica-mente todos los rganos y sistemas. Sus consecuencias pue-den motivar incluso que la forma de presentacin sea comofiebre de origen desconocido (46).Una de las manifestacionesque ltimamente ha suscitado ms inters no slo por la inca-pacidad que puede llegar a producir, sino tambin por lapotencial mejora que se puede alcanzar con el tratamientoadecuado, es un sndrome similar a la esclerosis mltiple, noslo clnicamente, sino tambin por los hallazgos en la reso-nancia magntica nuclear. Algunos autores recomiendan eva-luar, en aquellos pacientes diagnosticados de esclerosis mlti-ple, sobre todo aqullos con presentaciones atpicas, con

historial previo de trombosis o abortos, trombocitopenia olupus, y que adems tengan positividad para AL o nivelesmedios a altos de aCL, la posibilidad de tener SAF, y ponerun tratamiento de prueba con anticoagulacin, a fin de valorarsi existe mejora clnica (47).

Recientemente, se ha descrito una serie de pacientes conSAF secundario que presentan fracturas metatarsianas atrau-mticas, en las que el mecanismo posible podrian ser microin-fartos seos (48).

Tambin se ha descrito una mayor incidencia de estenosisde arteria renal entre pacientes con SAF hipertensos, llegn-dose a demostrar hasta en un 26% de una serie de 77 pacientesmediante el uso de pruebas de imagen (49). Estos resultadosdeben hacer pensar al mdico en esta entidad, sobre todo enaquellos pacientes con SAF en los que el control de la tensinarterial sea difcil. Los mismos autores concluyen que la anti-coagulacin (INR > 3) puede contribuir favorablemente alcontrol de la TA en dicho contexto (50).

TRATAMIENTO

Para hablar del tratamiento es necesario distinguir diversassituaciones que se pueden presentar en la clnica. Para empe-zar por lo ms sencillo, la profilaxis primaria, es decir, aque-llos pacientes en los que se ha detectado eventualmente la pre-sencia y la confirmacin de titulos medios o altos de aCL, y/opositividad para AL, sin historial previo de trombosis, se reco-mienda por varios autores (51).Ante la carencia de grandesestudios prospectivos que demuestren el beneficio de admi-nistrar dosis bajas de aspirina en estos casos, los escasos efec-tos secundarios y el potencial beneficio de esta medida, hacenrazonable y recomendable su aplicacin. El uso concomitantede hidroxicloroquina tambien puede ser til por sus ligeraspropiedades antitrombticas, sobre todo en pacientes conlupus eritematoso sistmicos y AFL sin historial de trombosis,aunque tampoco hay estudios amplios y prospectivos que con-firmen esta observacin. En el caso de alergia a la aspirina,puede considerarse el uso de clopidogrel.

Si hablamos de profilaxis primaria, no nos podemos olvidarde intentar corregir y, si es factible, evitar, aquellos hbitos yfactores que predispongan a trombosis, tales como el tabaco, lahipertensin arterial, la hipercolesterolemia, los anticonceptivosorales con estrgenos, la terapia hormonal sustitutiva, etc.

En el caso de que se produzca un episodio de trombosis,hablaramos de profilaxis secundaria, y dependera ya de lalocalizacin (arterial o venosa) as como de las circunstanciasacompaantes. En general, el manejo inicial esta basado en elempleo de sustancias anticoagulantes como la heparina y lawarfarina o acenocumarol.

Cuando hablamos de tromboembolismo venoso (lo ms fre-cuente en la clnica), el manejo inicial es el mismo que cuandose desconoce la causa, es decir, heparina inicialmente, continua-da con warfarina/acenocumarol, intentando alcanzar un INRentre 2-3 (52).Aunque en un principio, algunos autores eran par-tidarios de un rgimen ms agresivo (INR 3-4), un estudio pros-pectivo apoya la recomendacin previa (tras un nico episodio)al demostrar que el nmero de recurrencias entre las dos pautasde anticoagulacin es el mismo (53). El tiempo que se debemantener este tratamiento no esta apoyado por ningn estudioprospectivo a largo plazo. Algunos autores recomiendan mante-ner esa pauta de anticoagulacin durante un mnimo de 6 meses

246 J. E. ALONSO SANTOR ET AL. AN. MED. INTERNA (Madrid)

CRITERIOS DE SAF CATASTRFICO (5)

1. Evidencia clnica de afeccin de tres o ms rganos, sistemas otejidos (a)

2. Desarrollo de las manifestaciones simultneamente o en menosde 1 semana

3. Confirmacin anatomopatolgica de la oclusin de los vasos depequeo calibre en al menos un rgano (b)

4. Confirmacin analtica de la presencia de AAF (AL o AAC) (c)

SAF catastrfico definitivo: los 4 criterios

SAF catastrfico probableLos 4 criterios, excepto afectacin de slo 2 rganos, sistemas o

tejidosLos 4 criterios, excepto la confirmacin en una segunda determi-

nacin de la presencia de los AAF al menos 6 semanas despus,debido a la muerte prematura del paciente

Criterios 1,2 y 4Criterios 1,3 y 4 y el desarrollo de la tercera trombosis despus

de la primera pero antes de un mes, pese a anticoagulacin

(a) Generalmente, evidencia clnica de trombosis, confirmada portcnicas de imagen cuando sea apropiado. La afeccin renal sedefine por un incremento del 50% en la creatinina srica,hipertensin grave (> 180/100 mm Hg ) y/o proteinuria (>500 mg/24 horas)

(b) Para la confirmacin anatomopatolgica, deben estar presentessignos de trombosis, aunque en ocasiones puede coexistir unavasculitis.

(c) Si el paciente no ha sido diagnosticado previamente de SAF, laconfirmacin analtica requiere que la presencia de AAF seadetectada en dos o mas ocasiones, separadas al menos 12semanas (no necesariamente en el momento de la trombosis),segn los criterios preliminares para la clasificacin de SAF defi-nitivo.

TABLA III

12. RC420 J. E. ALONSO 16/7/07 08:39 Pgina 246

Vol. 24, N. 5, 2007 SNDROME ANTIFOSFOLPIDO 247

(54).Cuando se produce recurrencia en un paciente ya anticoa-gulado (hecho poco frecuente), las opciones que quedan sonaumentar la intensidad de la anticoagulacin (INR 3-4) y/o aa-dir AAS, aplicando este rgimen a largo plazo.

En el caso de un episodio inicial de trombosis arterial, noexisten grandes estudios prospectivos que apoyen un trata-miento ptimo. Generalmente, y sobre todo en pacientes conttulos moderados o altos de aCL y/o AL, dado el alto riesgode recurrencia que se observa, incluso bajo tratamiento conwarfarina/acenocumarol (generalmente con INR 2-3), y la fre-cuencia de secuelas permanentes, muchos optan por adminis-trar dichos frmacos hasta alcanzar un INR 3-4. La intensidadde la anticoagulacin oral debe ser considerada teniendo encuenta el riesgo de sangrado y de trombosis que tiene cadapaciente individualmente. En aquellos pacientes con SAF, alos que se les hace una resonancia magntica cerebral porcualquier otro motivo, y a los que, casualmente se les detectananormalidades vasculares, deben ser tratados con AAS y/owarfarina/acenocumarol (INR 2-3), dado el riesgo incremen-tado que tienen de padecer un episodio mayor de isquemiacerebral o demencia vascular (51).

En el caso de SAF catastrfico, no existe un tratamientoestandarizado, puesto que, dada la escasa prevalencia de estasituacin, no hay estudios prospectivos que orienten sobre cu-les seran las medidas ptimas para tratar a estos pacientes.Generalmente, y a pesar del tratamiento, la mortalidad es muyalta, llegando a superar el 50% (55). Un consenso internacionalreciente (56) apoya tomar las siguientes medidas: tratar cual-quier factor desencadenante identificado (infecciones, neopla-sias, complicaciones obsttricas, anticonceptivos orales) (57);una alerta y un manejo perioperatorio adecuado de estos pacien-tes; prevenir y tratar cualquier suceso trombotico. Las opcionesteraputicas ms frecuentemente usadas son anticoagulacin,corticoesteroides, plasmafresis, inmunoglobulinas intraveno-sas, y, si hay asociacin con un brote de lupus, ciclofosfamida.

Las recomendaciones en el manejo del SAF obsttrico hasido revisado recientemente por varios autores, con las siguien-tes conclusiones. Las mujeres embarazadas que renen exclusi-vamente los criterios de SAF obsttrico (indicacin obsttrica)deben recibir dosis bajas (75-100 mg) de AAS antes de la con-cepcin o inmediatamente tras obtener un test de embarazo posi-tivo, asi como heparina subcutnea en dosis bajas (5.000 UI/12

horas). Aquellas mujeres recibiendo ya AAS, pero sin anticoa-gulantes orales, y con antecedentes de trombosis, la dosis deheparina debe individualizarse, observando las circunstancias enlas que ocurrieron dichos episodios, el riesgo de sangrado, lacomorbilidad de la paciente, etc. Si la paciente esta tomandoanticoagulantes orales (el efecto teratognico de stos es mxi-mo entre la sexta y la undcima semana de la gestacin), stadebe suspenderse idealmente antes de la concepcin, cambin-dose por heparina, y ajustndose la dosis de sta a medida queavanza la gestacin, pues el volumen de distribucin corporal dela madre aumenta. En general, es preferible el uso de heparinade bajo peso molecular sobre la heparina no fraccionada, porqueaqulla tiene una respuesta ms predecible, as como una vidamedia plasmtica ms prolongada, siendo posible la administra-cin diaria nica. Adems tiene menos efectos secundarios, talescomo trombocitopenia y osteoporosis (58).Con el uso prolonga-do de heparina, es aconsejable aportar suplementos de calcio yvitamina D.

En el tratamiento del SAF catastrfico se debe de vigilarcualquier factor desencadenante, prevenir y tratar los conti-nuos procesos trombticos y suprimir el exceso de la casca-da de citocinas que se produce tras la trombosis. Los estudiosde las grandes series de pacientes con esta enfermedad, indicanque la combinacin de anticoagulacin y glucocorticoides,junto a recambio plasmtico o gammaglobulinas endovenosas,proporcionan la ms alta tasa de supervivencia (70%); otrasterapias incluyen los fibrinolticos en pacientes que no respon-den a la heparina, ciclofosfamida en los casos de SAF catastr-fico asociado a LES o en pacientes con niveles muy elevadosde aCL para prevenir cualquier rebote despus del empleo delrecambio plasmtico o la infusin endovenosa con gammaglo-bulinas. En el SAF catastrfico ocasionalmente se han admi-nistrado prostaciclinas, potente inhibidor endgeno de la agre-gacin plaquetaria, Ancrod que es una fraccin purificada delveneno de la serpiente pitn de Malasia, que segn se ha obser-vado corrige las deficiencias del factor estimulante de prostaci-clina y el activador del plsmingeno vascular y Defibrotidaque es una sal metlica alcalinizante y acta como potenteinhibidor de la endotelina I, de la agregacin plaquetaria indu-cida por la trombina y de la sntesis del tromboxano (59).

El control y el tratamiento de estas pacientes es recomen-dable hacerlo en consultas especializadas.

1. Hughes GRV. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus antico-agulant. BMJ 1983; 287: 1088-9.

2. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, et al: International consensus state-ment on preliminary classification criteria for antiphospholipid syndrome:Report of an international workshop. Arthritis Rheum 42: 1309, 1999.

3. Petri M, Branch DW, Brey R, et al: Evidence-based classification crite-ria for antiphospholipid antibody syndrome. Lupus (in press).

4. Wilson WA, Gharavi AE, Piette JC. International classification criteriafor antiphospholipid syndrome: Synopsis of a post-conference works-hop held at the ninth international (Tours) APL symposium. Lupus2001; 10: 457-60.

5. Diagnstico y tratamiento de las enfermedades autoinmunes sistmicas3 ed. Font J, Cervera R, Ramos Casals M, Espinosa G, Jimnez S,Ingelmo M eds. Barcelona 2006. Edita Caduceo Multimedia.

6. Lockshin MD, Sammaritano LR, Schwartzman S. Validation of theSapporo criteria for antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2000;43: 440-3.

7. Shi W, Krilis SA, Chong BH, et al. Prevalence of lupus anticoagulant in

a healthy population: Lack of correlation with anticardiolipin antibo-dies. Aust N Z J Med 1990; 20: 231.

8. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. JAutoimmun 2000; 15: 145-51.

9. Ferraccioli G, Mecchia F, Di Poi E, Fabris M. Anticardiolipin antibo-dies in rheumatoid patients treated with etarnecept or conventional com-bination therapy: Direct and indirect evidence for a possible associationwith infection. Ann Rheum Dis 2002; 61: 358-61.

10. Tamura N, Kobayasi S, Hashimoto H. Anticardiolipin antibodies inpatients with post-streptococcal reactive arthritis. Ann Rheum Dis2002; 61: 374.

11. Male C, Lechner K, Transient LA in children: Stepwise disappearanceof diagnostic features. Thromb Haemost 2000; 83: 174-5.

12. Galli M. Comfurius P, Maassen C, et al. Anticardiolipin antibodiesdirected not to cardiolipin but to a plasma protein cofactor. Lancet1990; 334: 1544-7.

13. Brandt JT, Triplett DA, Alving B. Scharrer I. Criteria for the diagnosis oflupus anticoagulants: An update. Thromb Haemost 1995; 74: 1185-90.

Bibliografa

12. RC420 J. E. ALONSO 16/7/07 08:39 Pgina 247

14. Arnout J. Antiphospholipid syndrome: Diagnostic aspects of LA.Thromb Haemost 2001; 86: 83-91.

15. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants arestronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies inthe antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature.Blood 2003; 101: 1827-32.

16. Amengual O, Atsumi T, Khamashta MA, Hughes GR. Clinical signifi-cance of anti-beta2-glycoproteinantibodies. Ann Med Interne (Paris).1996; 147 (Supl. 1): 15-7.

17. Lee RM, Emlem W, Scott JR, Branch DW, Silver RM. Anti-beta2-gli-coprotein I antibodies in women with recurrent spontaneous abortion,unexplained fetal death, and antiphospholipid syndrome. Am J ObstetGynecol 1999; 181: 642-8.

18. Bertolaccini ML, Sanna G, Ralhan S, Gennari LC, Merrill JT, Khamash-ta MA, et al. Antibodies directed to protein S in patients with systemiclupus erythematosus: Prevalence and clinical significance. Thromb Hae-mostat 2003; 90: 636-41.

19. Bidot CJ, Jy W, Horstman L, Huisheng H, Jimnez J, Yaniz M, et al.Factor VII/VIIa: A new antigen in the anti-phospholipid antibody syn-drome. Br J Haematol 2003; 120: 618-26.

20. Jones DW, Mackie IJ, Gallimore MJ, Winter M. Antibodies to factorXII and recurrent fetal loss in patients with the antiphospholipid syndro-me. Br J Haematol 2001; 113: 550-2.

21. Davidson A, Diamond B. Autoimmune diseases. N Engl J Med 2001;345: 340-50.

22. Dighiero G, Rose NR. Critical self-epitopes are key to the understan-ding of self-tolerance and autoimmunity. Immunol Today 1999; 20:423-8.

23. Goodnow CC. Pathways for self-tolerance and the treatment of autoim-mune disease. Lancet 2001; 357: 2115-21.

24. Blank M, Krause I, Fridkin M, Keller N, Kopolovic J, Goldberg I, et al.Bacterial induction of autoantibodies to beta-2-glicoprotein I accountsfor the infectious etiology of antiphospholipid syndrome. J Clin Invest2002; 109: 797-804.

25. Shoenfeld Y. Etiology and pathogenetic mechanism of the anti-phosp-holipid syndrome unraveled. Trends Immunol 2003; 24: 2-4.

26. Gharavi AE, Pierangeli SS, Espinola RG, Liu X, Colden Stanfield M,Harris EN: Antiphospholipid antibodies induced in mice with immuni-zation with a cytomegalovirus-derived peptide cause thrombosis andactivation of endothelial cells in vivo. Arthritis Rheum 2002; 46: 545-52.

27. Cervera R, Asherson RA, Acevedo ML, et al: Antiphospholipid syndro-me associated with infections: Clinical and microbiological characteris-tics of 100 patients. Ann Rheum Dis 2004; Oct 63 (10), 1312-7

28. Pierangeli SS, Liu X, Barker JH, Anderson G, Harris EN. Induction ofthrombosis in mouse model by Ig G, Ig M and Ig A immunoglobulinsfrom patients with antiphospholipid syndrome. Throm Haemost 1995;74: 1361-7.

29. Jankowski M, Vreys I, Wittevrongel C, Boon D, Vermylen J, HoylaertsMF, et al. Thrombogenicity of beta-2-glycoprotein I dependent antip-hospholipid antibodies in a photochemically induced thrombosis modelin the hamster. Blood 2003; 101: 157-62.

30. Holers VM, Girardi G, Mo L, Guthridge JM, Molina H, Pierangeli SS,et al. Complement C3 activation is required for antiphospholipid anti-body-induced fetal loss. J Exp Med 2002; 195: 211-20.

31. Girardi G, Redecha P, Salmon JE Nat Med. Heparin prevents antip-hospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement acti-vation. Nat Med 2004; 10: 1222-6.

32. Nojima J, Kuratsune H, Suehisa E, Kitani T, Iwatani Y, Kanakura Y.Strong correlation between prevalence of cerebral infarction and thepresence of anticardiolipin/beta-2-glicoprotein I and antiphosphatidyl-serine/prothrombin antibodies. Thromb Haemost 2004; 91: 967-76.

33. Pierangeli SS, Espinola RG, Liu X, Harris EN. Thrombogenic effects ofantiphospholipid antibodies are mediated by intercellular cell adhesinmolecule-1, vascular cell adhesin molecule-1, and P-selectin. Circula-tion Res 2001; 88: 245-50.

34. Cho CS, Cho ML, Chen PP, Min SY, et al. Antiphospholipid antibodiesinduce monocyte chemoattractant protein-1 in endothelial cells. JImmunol 2002; 168: 4209-15.

35. Reutelingsperger CP. Annexins: Key regulators of haemostasis, throm-bosis and apoptosis. Thromb Haemost 2001; 86: 413-9.

36. De Groot PG, Horbach DA, Derksen RHWM. Protein C and othercofactors involved in the binding of antiphospholipid antibodies: Rela-tion to the pathogenesis of thrombosis. Lupus 1996; 5: 488-93.

37. Rand J. Molecular pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Cir-culation Res 2002; 90: 253-7.

38. Kobayashi K, Kishi M, Atsumi T, Bertolaccini M, Makino H, Sakai-ri N, et al. Circulating oxidized LDL forms complexes with beta-2-glicoprotein I: Implication as an atherogenic autoantigen. J LipidRes; 2003.

39. Nicolo D, Goldman BI, Monestier M. Passive administration of antip-hospholipid antibodies reduces atheroesclerosis in LDRL -/- mice. Artr-hitis Rheum 2003; 48: 2974-8.

40. Mannucci PM, Vanoli M, Forza I, Canciani MT, Scorza R. Von Wille-brand factor cleaving protease AADAMTS-13) in 123 patients withconnective tissue diseases (systemic lupus erythematosus and systemicsclerosis). Haematol J Haematol 2003; 88: 914-8.

41. Amoura Z, Costedoat Chalumeau N, Veyradier A, Wolf M, Ghillani-Dalbin P, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura with severeADAMTS-13 deficiency in two patients with primary antiphospholipidsyndrome. Arthritis Rheum 2004; 50: 3260-4

42. Soltesz P, Veres K, Lakos G, et al. Evaluation of clinical and laboratoryfeatures of antiphospholipid syndrome: A retrospective study of 637patients. Lupus 2003; 12: 302.

43. Rosove MH, Brewer PM. Antiphospholipid thrombosis: Clinical courseafter the first thrombotic event in 70 patients. Ann Intern Med 1992;117: 303.

44. Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, et al. Antiphospholipidsyndrome: Clinical and immunologic manifestations and patterns ofdisease expresin in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002;46: 1019-27.

45. Le Thi Thuong D, Tieuli N, Costedoat N, Andreu MR, et al. TheHELLP syndrome in the antiphospholipid syndrome: Retrospectivestudy of 16 cases in 15 women. Ann Rheum Dis 2005; 64: 273-8.

46. Ozaras R, Mete B, Hakko B, Mert A, et al. Primary antiphospholipidsyndrome: A cause of fever of unknown origin. Intern Med 2003; 42:358-61.

47. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA. Warfarin for mltiple sclerosis? Q JMed 2000; 93: 497-9.

48. Sangle S, DCruz D, Khamashta, Hughes GRV. Antiphospholipid anti-bodies, systemic lupus erythematosus, and non-traumatic metatarsalfractures. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1241-3.

49. Sangle S, DCruz DP, Jan W, Karim MY, Cuadrado MJ, KhamashtaMA, et al. Renal artery stenosis in the antiphospholipid (Hughes) syn-drome and hypertension. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1-5.

50. Sangle S, DCruz D, Abbs IC, Khamashta MA, Hughes GR. Renal arterystenosis in hypertensive patients with antiphospholipid (Hughes) syndro-me: Outcome following anticoagulation. Rheumatology (Oxford) 2005;44: 569

51. Alarcn Segovia D, Bofia MC, Branch W, Cervera R, Gharavi A, Kha-mashta MA, et al. Prophylaxis of the antiphospholipid syndrome: a con-sensus report. Lupus 2003; 12: 499-503.

52. Greaves M, Cohen H, Machin SJ, Mackie I. Guidelines on the investi-gation and management of the antiphospholipid syndrome. Br J Haema-tol 2000; 109: 704-15.

53. Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, et al. A comparison of two intensi-ties of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patientswith the antiphospholipid antibody syndrome. N Eng J Med 2003; 349:1133.

54. Meroni PL, Moia M, Derksen RH, et al. Venous thromboembolism inthe antiphospholipid syndrome: Management guidelines for secondaryprofilaxis. Lupus 2003; 12: 504.

55. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, et al. Catastophic antiphospholipidsyndrome: Clinical and laboratory features of 50 patients. Medicine(Baltimore) 1998; 77: 195-207.

56. Asherson RA, Cervera R, de Groot PG, Erkan D, Boffa MC, Piette JC,et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: International consensusstatement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus2003; 12: 530-4.

57. Erkan D, Yazici Y, Peterson MG, Sammaritano L, Lockshin MD. Across-sectional study of clinical thrombotic risk factors and preventivetreatments in antiphospholipid syndrome. Rheumathology 2002; 41:924-29.

58. Ronald H, Derksen RHWM, Khamashta MA, Branch DW. Manage-ment of the obstetric antiphospholipid syndrome. Arth Rheum 2004; 50:1028-39.

59. Cervera R, Font J. Sndrome antifosfolipdico: Etiopatogenia, clnica ytratamiento. Infecc Inmunol Biodiagnst Clin 2005; 4: 5-15.

248 J. E. ALONSO SANTOR ET AL. AN. MED. INTERNA (Madrid)

12. RC420 J. E. ALONSO 16/7/07 08:39 Pgina 248

/ColorImageDict > /JPEG2000ColorACSImageDict > /JPEG2000ColorImageDict > /AntiAliasGrayImages false /CropGrayImages true /GrayImageMinResolution 150 /GrayImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 300 /GrayImageDepth -1 /GrayImageMinDownsampleDepth 2 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeGrayImages true /GrayImageFilter /DCTEncode /AutoFilterGrayImages true /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict > /GrayImageDict > /JPEG2000GrayACSImageDict > /JPEG2000GrayImageDict > /AntiAliasMonoImages false /CropMonoImages true /MonoImageMinResolution 1200 /MonoImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 1200 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeMonoImages true /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict > /AllowPSXObjects false /CheckCompliance [ /None ] /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile (None) /PDFXOutputConditionIdentifier () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName (http://www.color.org) /PDFXTrapped /Unknown

/SyntheticBoldness 1.000000 /Description >>> setdistillerparams> setpagedevice