Sindrome de ovarios poliquisticos- metformina. Dr. Igor Pardo Zapata

SÍNDROME

DE OVARIOS

POLIQUISTICOS

Metformina

Dr. Igor Pardo Zapata

Servicio de Ginecología

Hospital de la Mujer

Universidad Mayor de San Andrés

INTRODUCCIÓNConsideraciones Iniciales

INTRODUCCIÓNAntecedentes Históricos


Mujeres con trastorno menstrual, hirsutismo, infertilidad

Mamas normales, hirsutismo, piel gruesa, voz normal,

algunas con labios menores hipertróficos, libido

conservada

Los ovarios estaban crecidos 2 – 4 N, llenos de pequeños

quistes con líquido, algunos ovarios eran planos y grises

como “ostras”.

Se hicieron biopsias en cuña, la patología no fue relevante,

pero las mujeres empezaron a menstruar y algunas se

embarazaron después del procedimiento. AJOG 1935; 29:181-91

Stein IF, Leventhal ML: Amenorrhoea associated

with bilateral polycystic ovaries


Ovario poliquístico con múltiples quistes

foliculares subcapsulares e hiperplasia estromal


• Hipócrates (460-377 ac): Mujeres robustas,

de apariencia masculina, con menstruación

escasa y no interesadas en concebir.

• Soranus de Efeso (98-138 ac); Mujeres

obesas, con ausencia de menstruación,

apariencia masculina y estériles

• Maimonides (1135-1204 dc): Relación entre

obesidad e hiperandrogenismo

• Pare A ( 1510-1590 dc). Algunas mujeres

degeneran en una apariencia masculina

(Viragines) y tienen barba.

Azziz R y col. Fertil Steril 2011;95:1544–8. 2011


• 1721: Antonio Vallisneri: mujeres jovenes, obesas,

infertiles con ovarios grandes. (“huevos de

paloma”)

• 1921 Achard & Theirs: Relación entre

hiperandrogenismo y resistencia a la insulina: “La

mujer barbuda diabética”

• 1935: Stein & Leventhal. Amenorrea asociada a

ovarios poliquísticos.

• 1947: Vague. Obesidad androide y enfermedad

metabólica

• 1983: Evans DJ: Obesidad abdominal e

hiperandrogenismo

• 1980. Burghen y col. Hiperinsulinemia durante el

TTOG y acantosis nigricans

Zisser HC. Diabetes Spectrum 2007 ; 20:85-89. Burghen GA, y col. JCEM,50:113–116

INTRODUCCIÓNGeneralidades

Multifactorial, poligénico

Subdiagnosticado y subtratado

Múltiples fenotipos

Endocrinopatía mas frecuente de la

mujer en edad fértil.

INTRODUCCIÓNPrevalencia

• Entre 2 % a 20 %. En USA 3.4 % – 10 % según NICHD.

• Aparente consistencia en la prevalencia entre las diferentes

etnias

• Representa entre el 55 %-91 % de los casos de anovulación

en la cohorte de la OMS II

• Causa mas frecuente de hirsutismo (71%)

• La prevalencia es 1.5 veces mayor cuando se usa el criterio

de Rotterdam

Diamanti-Kandarakis E y col. Endocrine Reviews, 2012; 33:981-1030.

Broekmans SG y col. BJOG 113:1210–1217

INTRODUCCIÓNPosibles Consecuencias

• Activación de la Unidad Pilo-

sebácea:

o Acné, hirsutismo, alopecia.

• Disfunción Ovárica.

o Alteraciones del régimen

menstrual

o Anovulación.

o Quistes ováricos

o Infertilidad

• Virilización

• Resistencia a la insulina

• Trastornos cardiovasculares.

AACE 2001

INTRODUCCIÓNImpacto en la Fertilidad

• Oligo-amenorrea

• Infertilidad

• Aborto, óbito fetal.

• Poliquistosis ovárica

• Carcinoma endometrial

o OR 2.52 (95% CI 1.08-5.89)

Chiffenden BG y col. Reprod Biomed Online, 2009;9(3):398-405

INTRODUCCIÓNImpacto Cardio-matabólico

• Obesidad: 45-75 % de casos (abdominal)

• Resistencia a la insulina: 44% - 95 %

• Síndrome metabólico: 8 % -25 %, 33 - 47 %

• Intolerancia a la glucosa: 23% -50 %

• Diabetes tipo 2: 4% -10 %

• Dislipidemia aterogénica: 50 % - 70 %

• Elevación de LDL-Colesterol: 20 % - 40 %

• Hipertensión arterial

Ehrman DA. N Engl J Med 2005;352:1223-36. Endocrine Reviews 2012;33: 981–1030.. Assessment of Cardiovascular Risk

and Prevention of Cardiovascular Disease in Women with the PolycysticOvary Syndrome: A Consensus Statement by

theAndrogen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society J Clin Endocrinol Metab, May 2010,

95(5):2038–2049

INTRODUCCIÓNMayor Riesgo

• Enfermedad cardiovascular

• Síndrome apnea-sueño

• Enfermedad hepática no alcohólica

• Diabetes gestacional

• Trastornos alimentarios

• Trastornos afectivos

• Hipotiroidismo y autoinmunidad

DEFINICIÓN

Trastorno endocrinológico caracterizado por oligoovulación o

anovulación crónica y aumento de las hormonas masculinas

(hiperandrogenemia) o su expresión clínica

(hiperandrogenismo).

Testa. R. Ginecología para la práctica clínica. Edit Panamericana. Buenos Aires 2011

DEFINICIÓN

National Institute of

Health (NIH) 1990

Irregularidades

menstruales (oligo-

amenorrea)

Hiperandrogenismo

clínico o bioquímico.

Ovarios poliquísticos

(estar o no) Por si

solos no hacen

diagnóstico.


Criterios Diagnósticos

Consenso de

Rotterdam 2003

Oligoovulación o

anovulación.

Hiperandrogenismo

(clínico o bioquímico)

Ovarios poliquísticos

(diagnostico

ecográfico)

DESCARTAR OTRAS CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO

Androgen Excess

Society

Hiperandrogenismo

(clínico o bioquímico)

Disfunción ovarica

(Oligoovulación,

anovulación u ovarios

poliquísticos)

CICLOS SEXUALES

MODIFICACIONES

ORGÁNICAS - FUNCIONALES

CONTROL

3 GLÁNDULAS

5 HORMONAS GnRH

FSH

E2

P

LH

EJE HIPOTÁLAMO – HIPÓFISIS- OVARIO

INTERACCIÓN

COMPLEJA Y

ALTAMENTE

DESARROLLADA


Estruc. Nerviosa

Sit en base del cerebro porencima del QO y debajo 3er V.

Dividida en tres zonas:

Periventricular

Medial (cuerpos celulares)

Lateral (axoniana)

C/u de las cuales / en sitiosde concentraciòn de tipossimilares de cuerposcelulares neuronales: NÙCLEOS

CONTROL

NEUROENDÓCRINO

• Mùltiplesinterconexiones.

1. Vìas hacia hipòfisis

2. Vìas a otras regiones(retroalimentaciòn)

• AR. Largas: hacia la circulaciòn

• AR. Cortas: hacia la hipòfisis

• AR. Ultracortas: hipotalàmicas


• Hormonaliberadora de gonadotrofinaGnRH

• Factor liberadorde corticotropinaCRH

• Hormonaliberadora de la H de crecimientoGHRH

• H. liberadora de tirotropina TRH

FSH- LH

ACTH

GH

TSH


Tejido nervioso

y es una

extensiòn del

hipotàlamo.

Deriva de

invaginaciòn

de tejido

neuroectoderm

ico del tercer

ventrìculo.

Ectodermo

Invaginaciòn

bolsa de

Rathke

No conexiones

neuronales

NEUROHIPÓFISIS

ADENOHIPÓFISIS


•Decapeptido producido por

células del núcleo arqueado

del Hipotálamo

•Regula simultáneamente :

FSH – LH

•Secreción pulsátil 90-120

min•Vida corta 2 a 4 minutos

•Receptores estructuras

extra-hipofisiarias

Folicular Luteinica

HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA GnRH

Endotelina

Galanina

Neuropeptina

Factor de Crecimiento Epidérmico

Polipeptido activador de

adenilciclasa

ESTRÉS

ESTÍMULOS FARMACOLÓGICOS

ENFERMEDADES

• Reclutamiento folicular

• Selección de folículo dominante

• Crecimiento y maduración

• Estimula producción de Estrógenos por cel granulosa (+ Aromatasa)

• Estimula formación de Receptores de FSH y LH

• Estimula producción de Inhibina

• Maduración final del ovocito

• Ovulación

• Mantención del cuerpo lúteo

• Estimula la producción de Andrógenos por cel de la teca (testosterona, androstenediona)

FSHLH

Estimulaciòn ovàrica

Estructuralmente comparten subunidades alfa

GONADOTROPINAS

Principales Acciones

• Polipéptido de 198 AA

• Factor trófico primario de síntesis de leche

• Antagonista: dopamina

• TSH

PROLACTINA

TSH

ACTH

GH

TRH- núcleo arqueado - T3 Y T4 hiper-hipo tiroidismo

CRH –glucocorticoides suprarrenales – max mañana nadir tarde

GHRH –crecimiento lineal –memoria- cognocitiva-

cardiovascular

OTRAS HORMONAS DE LA HIPÓFISIS ANTERIOR

• Péptido de nueve AA

• Núcleo paraventricular

• Acción: contracciones musculares

Músculo uterino

Musculos conducto lactífero

OXITOCINA

HORMONAS DE LA HIPÓFISIS POSTERIOR

ARGININA – VASOPRESINA

(ADH) Núcleos supraópticos

Función principal regulación:

Osmorreceptores: localizados en hipotálamo – perciben cambiososmolalidad.

Barorreceptores: aurícula derecha, seno carotídeo y cayado aórtico-perciben cambios de TA

•Volumen

•Presión

•Osmolalidad de la sangre circulante

Hormona liberadora de gonadotrofina GnRH

Factor liberador de corticotropina CRH

Hormona liberadora de la H de crecimiento GHRH

H. liberadora de tirotropina TRH

FSH- LH

ACTH

GH

TSH

PRL


EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-OVARIOS

Esteroidicas Peptidicas Otras

Estrógenos

Actúa sobre estructuras

reproductoras .

Características sexuales .

Balance hidroelectrolitico.

Aumentan anabolismo.

Niveles moderados de

inhiben la liberación de la

GnRH hipotalámica con la

consiguiente reducción de

la producción de LH y FSH

por la pituitaria.

Progesterona

Modifica el endometrio

Aumenta desarrollo capilares-

acinos mamarios

Excita el centro térmico

Disminución del número de

receptores estrogénicos del

endometrio y el aumento de las

enzimas que metabolizan el

estradiol.

Relaxina

Cuerpo lúteo y la placenta

Relaja los músculos del cuello uterino para

facilitar la dilatación y la sínfisis pubiana.

Inhibina

es un péptido producido por el cuerpo lúteo

del ovario.

Inhibe la secreción de GnRH y de FSH y, en

menor extensión, de LH. Disminuye FSH y

LH al final del ciclo ovárico. .

Renina

Folículo ovárico

Formación

angiotensina II

(vascularización del

cuerpo lúteo.)

Factores de

crecimiento

insulinérgicos ILGF-

I e ILGF-II promueven

la síntesis de la

aromatasa, la enzima

implicada en la

transformación de los

andrógenos en

estrógenos.

Andrógenos

Precursores de los estrógenos algunos efectos sobre el vello

pubiano y axilar y sobre el desarrollo del clítoris.

Andrógenos a estrógenos tiene lugar en las células intersticiales

del folículo y en la grasa.

Activina

Estimula la secreción hipofisiaria de FSH.

Regulación Neuroendocrina

Hipotálamo

GnRH

hipófisis

Cuerpo Lúteo

Folículo

oocito

Endometrio

FSH LH

E2

Inhibina

E2

E2 P

LH

E2

P

P

E2

C

I

C

L

O

O

V

Á

R

I

C

O

FOLICULAR

LUTEÍNICA

OVULACION

GnRH

FSH

E2

LH

P

CICLO OVÁRICO

Capa de cel.

Epit. planas

Epit. Cilindrico

Material hialino

glucoproteinas

FOLÍCULO PRIMARIO

Cel . se multiplican disponen

en ep. estratificado : CAPA

GRANULOSA

FOLÍCULO TERCIARIO

A

FOLÍCULO SECUNDARIO

E2 –GnRH

LH

E2 (inhiben FSH)

Reinicia1ra Meiotica

liq. folicular

FOLICULA

R

FOLÍCULO

PRIMORDIAL

CICLO OVÁRICO OVULACIÓ

N

VOL LIQ FOLIC. X LH

Estigma

Escapa líquido – trompa

Oocito –ZP-

Corona

radiante

(cumulos

oophurus) Periodicidad

Mittelschmerz

Hemorragia

intercalar.

VARIACIONES HORMONALES

INTRODUCCIÓNFisiopatología

Enfoque diagnósticoCausas de Hiperandrogenismo

• Hiperprolactinemia

• Hiperplasia suprarrenal

• Hipotiroidismo

• Neoplasias productoras de andrógenos

• Síndrome de Cushing

• Acromegalia

• Hirsutismo ideopatico

Enfoque diagnósticoCausas de Hiperandrogenismo

Hiperandrogenismo

AnovulaciónPoliquistosis

Ovarica

Enfoque diagnósticoClasificación Clínica

1‐SOP Típico o severo (46‐71%)

− Oligoanovulación

− Hiperandrogenismo

− Alteraciones ecográficas típicas

− Hiperinsulinismo

2‐ Hiperandrogenismo y anovulación (7‐40%)



− Ovarios ecograficamente normales

− Hiperinsulinismo3‐SOP leve (16%)


− Hiperandrogenismo leve


− Ausencia de hiperinsulinismo

4‐SOP ovulatorio (16%)

− Ciclo regular.



− Hiperinsulinismo

Enfoque diagnósticoOvario Poliquístico por Ecografía

Definido como la presencia de 12 o más folículos de 2‐9 mm en cada ovario

y/o un incremento del volumen ovárico (0,5 x longitud x altura x grosor) de

más de 10 ml, siendo suficiente con que estas características aparezcan en

un solo ovario.

Enfoque diagnóstico

Enfoque diagnósticoClínica

Anovulación

Oligomenorrea

Amenorrea

Sangrado Uterino Disfuncional

Infertilidad

Hiperandrogenismo

Seborrea

Acné – Alopecia

Hirsutismo

Engrosamiento de la voz

Clitoromegalia

Acantosis Pigmentaria

Ovarios poliquisticos


Enfoque diagnósticoConsulta

Antecedentes Heredofamiliares

Antecedentes Personales

Examen Clínico

Ovulación

Obesidad

Distribución vello

Laboratorio

FFT (días 2 a 5)

Perfil Básico FSH-LH- Estradiol-PRL- TSHus

Testosterona sérica

libre

Cortisol plasmático


TRATAMIENTOS

El tratamiento del SOP en la paciente estéril es complejo e

incluye :

Modificaciones en el estilo de vida

Perdida de peso

Inductores de la ovulación

Fármacos insulinosensibilizantes

TRATAMIENTOS

El tratamiento inductor de la ovulación de primera elección.Es un modulador de los

receptoresestrogénicos con efecto antiestrogénicoa nivel hipotalámico, lo que estimula la secreción

de GnRH, con el consiguiente aumento de la liberación de FSH y LH por la hipófisis.

Disminuyen la conversiónde androstendiona a estrógenos en el ovario, por lo que la

Hipoestrogenemiaresultante ejerce un feed‐back positivo sobre el eje hipotálamo‐hipófisis

aumentandola secreción de gonadotropinas.

Se ha usado el letrozol a dosis de 2,5 mg/día

Se basa en la idea clásica y ya demostrada de que la destrucción de tejido ovárico contribuye a

mejorar las tasas de ovulación y de embarazo.

TRATAMIENTOS

Tratamiento recomendado por OPM en pacientes que no responden a CC

En el mercado están presentes:

HMG y HMG‐HP (75 UI FSH

+75 UI LH), FSH urinaria (0.1% de LH) y FSH recombinante (sin acción LH)..

Las pacientes afectas de SOP son pacientes con tendencia a desarrollar más folículos, más ovocitos, más riesgo de SHO y por lo tanto con mayor tasa de cancelaciones.

En aras de evitar riesgos, este tipo de pacientes serían subsidiaria de realizar la estimulación ovárica usando un protocolo de antagonistas ya que disminuyen el riesgo de SHO. Por otro lado este protocolo en casos de riesgo de SHO permitiría desencadenar la ovulación con un bolo de Análogo de la GnRH, realizar la extracción ovocitaria y congelar los embriones. El antagonista se mantendría después de la punción durante 5 días.

La historia de las biguanidas se desplaza hasta los tempranos tiempos

medievales, cuando la leguminosa “Galega Officinalis” fue usada como un

agente hipoglucemiante oral en Europa.

El ingrediente activo de este antecesor del metformín fue la galegina ó

guanidina isoamilina.

Posteriormente ,Si bien su mecanismo de acción no fue bien entendido, el

fenformín se volvió muy popular en los 1960- 70´s, hasta que por los

reportes de acidosis láctica, fue suspendido en los Estados Unidos de

America, Canadá, Escandinavia y Alemania entre 1976 y 1978.

El metfomín, causa de su diferente estructura química, probó ser una

biguanida segura y efectiva que ganó aceptación en el mundo entero,

1995 que fue introducido en el mercado de los Estados Unidos y aprobado

por la FDA.

METFORMINA

TRATAMIENTOS

TRATAMIENTOSMETFORMINA


Dosis Diaria: 500-1000 mg /día por Via oral.

Administrada con los alimentos.

Puede evitar efectos adversos: acidosis lactica, sequedad de boca, nauseas,

malestar general y sensación de debilidad.


EFECTOS

Disminuye la LH, andrógenos y la 17 a-

hidroxiprogesterona.

Disminuye la actividad del citocromo P450c17 ovárica.

Aumenta FSH a la SHBG

Disminuye la insulina

Restablece los ciclos menstruales regulares

Aumenta la fertilidad

TRATAMIENTOSESQUEMAS

Metformina a dosis inicial de 500 mg durante una semana, se

incrementa 500 mg semanal hasta llegar a 1500 mg por día.

VALORACIÓN de insulina sérica.

Combinaciones de Citrato de Clomifeno, 100 mg, del día 3 al día 7 del

ciclo.

Gonadotropina Coriónica, 10,000 UI, o Coriogonadotropina alfa, 250

μg, el día 13 del ciclo;esto es,

Si el folículo o los folículos (por lo menos 3) miden entre 16-20 mm,

promedio de 18 mm; mediante foliculografía seriada los días 3, 8 y 13

del ciclo menstrual.

Progesterona 400 mg diarios, perlas, vía oral, durante dos semanas a

partir del día 15 del ciclo.

Meta-análisis

Procedencia de los Estudios

Meta-análisis

Meta-análisisConclusiones

1 ° La ausencia de datos en la literatura determina que no hay evidencia

para recomendar el tratamiento con metformina en pacientes con SOP

para reducir el riesgo de desarrollar DM, Síndrome Metabólico y

Enfermedad cardiovascular puesto que se desconoce su perfil de eficacia

sobre dichos procesos.

2.º El efecto de metformina sobre el IMC y el perfil lipídico es limitado. El

análisis por subgrupos podría sugerir que el grupo de pacientes con SOP

que más se podrían beneficiar del tratamiento con metformina sería el de

aquellas con IMC>25.

3.º Aunque metformina mejoró el hirsutismo, el resultado ha de

interpretarse con cautela debido a la alta heterogeneidad de los estudios.

4.º Metformina se muestra inferior a los anticonceptivos orales para

mejorar el patrón menstrual y la hiperandrogenemia.

Meta-análisisConclusiones

5.º No hay evidencia suficiente para señalar que metformina combinado

con ACO sea superior al tratamiento con ACO.

6.º La literatura analizada muestra de manera patente los importantes

efectos adversos de índole gastrointestinal secundarios a metformina.

Por tanto, debe insistirse en que la dosis de tratamiento debe iniciarse

gradualmente e individualizarse en función de la tolerabilidad de las

pacientes.

7.º Es ineludible realizar estudios de adecuada calidad metodológica, con

tamaño muestral elevado y periodo de seguimiento prolongado, que

analicen el efecto de metformina sobre el desarrollo de patologías

metabólicas tales como Diabetes Mellitus o Síndrome Metabólico así

como los factores de riesgo cardiovascular en esta población.

8.º Es asimismo necesaria la realización de similares estudios que

comparen la eficacia y seguridad de metformina frente a anticonceptivos

orales.

CONCLUSIONES

Definir prioridades de tratamiento

Equipo médico Seguimiento

Exámenes Auxiliares

Ecografía Laboratorio

Consulta Clínica Integral

Anamnesis Examen Clínico

BIBLIOGRAFIA

1. Fábregues, F. Epidemiología y conceptos generales. En: Checa M.A, Espinós J.J,Matorras R. Síndrome de

Ovario Poliquístico. Panamericana, 2006;13-23.

2. American Society for Reproductive Medicine, Patient’s FactSheet.PolycysticOvarySyndrome, 2005.

3. Warren-Ulanch J, Arslanian S.A. Insulin action and secretion in polycystic ovarysíndrome. Chapter 11. In:

Dunaif A, Chang R.J, Franks S, Legro R.S. Polycystic OvarySyndrome: Current controversies, from the ovary

to the páncreas. Humana Press,2008;159-183.

4. Archivo online de la American SocietyforReproductive Medicine. Agentessensibilizadores a la insulina y

SOP, Revisado 2011. Disponible en:www.reproductivefacts.org

5. Velásquez O, Lara A, Tapia R. Metformina y Síndrome Metabólico: Manual de uso. México: Secretaría de

Salud, 2002;13-19.

6. Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. Edición electrónica 55. Thompson, 2009.

7. Hernández-Valencia M, Hernández-Rosas M, Zarate A.Atención de laResistencia a la Insulina en Síndrome

de Ovarios Poliquísticos.GinecolObstetMex 2010;78(11):612-616.

8. Spandorfer S, Davis O.K, Rosenwaks Z. Síndrome del Ovario Poliquistico. La conexión metabólica con la

resistencia a la insulina. En: Parrilla J.J, Delgado J.L, Abad L. Reproducción Humana. 2da edición. Cap. 20

Mc Graw Hill, 2002;pp:171-174.

9. Velazquez E.M., Acosta A. Menstrual Ciclycity after Methformin Therapy in Polycystic Ovary Syndrome.

ObstetGynecol.1997, 90:392-5.

10. Legro R and cols. Clomiphene, Metformin or both for infertility in the Polycystic Ovary Syndrome. The New

England Journal of Medicine. Volume 356 Number 6.

11. Glueck C.J, Phillips H, CameronD, Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin throughout pregnancy in

women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot

study. Fertility and Sterility. Volume 75, Number 1, January 2001.

12. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group,March 2–3, 2007,

Thessaloniki, Greece. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Fertilityand

Sterility Vol. 89, No. 3, March 2008.

Sindrome de ovarios poliquisticos- metformina. Dr. Igor Pardo Zapata

Health & Medicine

Transcript of Sindrome de ovarios poliquisticos- metformina. Dr. Igor Pardo Zapata