Síndrome Mielodisplásico y su manejo

SINDROMESSINDROMESMIELODISPLASICOS MIELODISPLASICOS

Y SU MANEJOY SU MANEJO

VIRGILIO SALINAS RODRIGUEZVIRGILIO SALINAS RODRIGUEZ

NEO

PLA

SIA

S

NEO

PLA

SIA

S

HEM

ATO

LOG

ICA

SH

EM

ATO

LOG

ICA

S

HOSPITAL VICTOR LAZARTE ECHEGARAYHOSPITAL VICTOR LAZARTE ECHEGARAYTRUJILLO - PERU - 1 OCTUBRE 2009TRUJILLO - PERU - 1 OCTUBRE 2009

Generalidades.Generalidades.• La médula ósea es La médula ósea es normo- o hipercelularnormo- o hipercelular, con desorden , con desorden

clonal multilinaje cuyos progenitores presentan cambios clonal multilinaje cuyos progenitores presentan cambios

displásicos con displásicos con hematopoyesis inefectivahematopoyesis inefectiva junto con junto con

citopenias.citopenias.

• Anormalidades citogenéticasAnormalidades citogenéticas..

• La historia natural final de SMD es La historia natural final de SMD es la muertela muerte por por

infección, sangrado o leucemia mieloide aguda.infección, sangrado o leucemia mieloide aguda.

• SMD pueden ser de SMD pueden ser de novonovo o o secundariosecundario a quimioterapia a quimioterapia

o radioterapia. o radioterapia.

• La terapia curativa solo es La terapia curativa solo es TMO alogénicoTMO alogénico. .

Síndromes de Falla de Médula óseaSíndromes de Falla de Médula ósea

Normal vs. abnormalNormal vs. abnormal

4

Dis- eritro-Dis- eritro- mielo- mielo- megacario- poiesismegacario- poiesis

EpidemiologíaEpidemiología

• 20 - 35,000 casos nuevos/año en USA+UE20 - 35,000 casos nuevos/año en USA+UE• Más común que LMAMás común que LMA

• 65% bajo riesgo y 35% alto riesgo al diagnóstico 65% bajo riesgo y 35% alto riesgo al diagnóstico

• Predominante en adultos mayoresPredominante en adultos mayores• Edad Media > 60 (jóvenes in Asia?)Edad Media > 60 (jóvenes in Asia?)• Más frecuente en varonesMás frecuente en varones• Incidencia (10Incidencia (1055 por año) por año)

• Población General: 3,6 (rango 2-12)Población General: 3,6 (rango 2-12)• Edad >60:Edad >60: 30 (rango 20–50) 30 (rango 20–50) • Edad >70:Edad >70: 50 50

• Factores de riesgo: Factores de riesgo: • Quimioterapia, radiación, benceno, solventes orgánicos, pesticidas, Quimioterapia, radiación, benceno, solventes orgánicos, pesticidas,

diesel (?)diesel (?)• FumarFumar• InmunosupresiónInmunosupresión

Kurzrock R. Semin Hematol. 2002; Steensma Leuk Res. 2003American Cancer Society and the Aplastic Anemia and MDS International Foundation

Incidencia de SMD relacionada a la edadIncidencia de SMD relacionada a la edad

Age

Age-specific incidence rates (per 100,000)

Less than 50 0.5

50-59 5.3

60-69 15

70-79 49

80 and over 89

0 0 2 1 2 2 49

16

26

52

59 61

34

10

10

10

20

30

40

50

60

70

20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85- 90- 95-

Williamson Br J Haematol. 1994;87:743-745.

Síntomas de SMDSíntomas de SMD

• La mayoría de pacientes no presentan síntomas y son La mayoría de pacientes no presentan síntomas y son diagnosticados después de exámenes de rutina. diagnosticados después de exámenes de rutina.

• Fatiga es el síntomas más común en SMD.Fatiga es el síntomas más común en SMD.• Síntomas tempranos incluyen: Síntomas tempranos incluyen:

• EquimosisEquimosis• Sangrado Sangrado • RashRash• CansancioCansancio• Rápida insuficiencia cardiacaRápida insuficiencia cardiaca• Perdida de pesoPerdida de peso• FiebreFiebre• Perdida de apetitoPerdida de apetito

• Ningún síntoma es específico y pueden ser atribuido a otras Ningún síntoma es específico y pueden ser atribuido a otras condiciones como anemia, exposición a toxinas o infección.condiciones como anemia, exposición a toxinas o infección.

Clasificación Clasificación de SMDde SMD

• French American British (FAB)French American British (FAB)

• World Health Organization (WHO)World Health Organization (WHO)

• International Prognostic Scoring System (IPSS)International Prognostic Scoring System (IPSS)

• World International Scoring System (WISS)World International Scoring System (WISS)

Bennett J, et al. Br J Haematol. 1982;51:189-199.Harris N, et al. Ann Oncol. 1999;10:1419-1432.Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-2088.Malcovati et al J C Oncol 205: 23: 7594-7603.

Sistema de Clasificación Franco-Sistema de Clasificación Franco-Americano-Británico (FAB)Americano-Británico (FAB)

RARA RARSRARS RAEBRAEB RAEB-tRAEB-t CMMLCMML

Frecuencia (%)Frecuencia (%) 10–4010–40 10–2010–20 25–3025–30 10–3010–30 10–2010–20

Blastos Médula (%)Blastos Médula (%) <5<5 <5<5 5–205–20 21–2921–29 2020

Blastos Sangre (%)Blastos Sangre (%) 11 11 <5<5 55 <5<5

Transformación a Transformación a LMA (%)LMA (%)

10–2010–20 1010 40–5040–50 50–6050–60 2020

Sobrevida (meses)Sobrevida (meses) 19-6419-64 21-7621-76 7-157-15 5-125-12 8-608-60

Bennett J, et al. Br J Haematol. 1982;51:189-199.

Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-2088.

Valor de Valor de cuenta de blastoscuenta de blastos en el pronóstico en SMD en el pronóstico en SMD

Clasificación Clasificación WHOWHO

SangreSangre Médula óseaMédula ósea

Anemia Anemia refractariarefractaria

Citopenias (sin o raro Citopenias (sin o raro blastos ni Auer, < 1000 blastos ni Auer, < 1000 monocitos / mmmonocitos / mm33

Displasia eritroideDisplasia eritroide,, < 5% de < 5% de blastos, sin sideroblastosblastos, sin sideroblastos

Anemia Anemia refractaria con refractaria con sideroblastossideroblastos

Anemia sin blastosAnemia sin blastos Displasia eritroideDisplasia eritroide, < 5 % , < 5 % blastos, > 15 % blastos, > 15 % sideroblastossideroblastos

Citopenia Citopenia refractaria con refractaria con displasia displasia múltiple con múltiple con sideroblastossideroblastos

Citopenias. Sin o raro Citopenias. Sin o raro blastos, no Auer, blastos, no Auer,

<1,000 monocitos/mm<1,000 monocitos/mm33

Displasia múltipleDisplasia múltiple, < 5 % , < 5 % blastos, sin cuerpo de Auer, > blastos, sin cuerpo de Auer, > 15 % sideroblastos 15 % sideroblastos

Citopenia Citopenia refractaria con refractaria con displasia displasia múltiplemúltiple

Citopenias (sin o raro Citopenias (sin o raro blastos, ni Auer, < 1,000 blastos, ni Auer, < 1,000 monocitos / mmmonocitos / mm33

Displasia en > 10% de células Displasia en > 10% de células de dos líneasde dos líneas, < 5 % blastos, , < 5 % blastos, no Auer, < 15 % de no Auer, < 15 % de sideroblastos.sideroblastos.

Anemia Anemia refractaria con refractaria con exceso blastos-1exceso blastos-1

Citopenias, < 5% Citopenias, < 5% blastos, No Auer, < blastos, No Auer, < 1,000 monocitos / mm1,000 monocitos / mm33

Displasia uni o múltiple, Displasia uni o múltiple, 5 a 9 5 a 9 %% de blastos de blastos, ni cuerpos de , ni cuerpos de Auer.Auer.

Anemia Anemia refractaria con refractaria con exceso blastos-2exceso blastos-2

Citopenias, 5-19% Citopenias, 5-19% blastos, Auer, < 1,000 blastos, Auer, < 1,000 monocitos por mmmonocitos por mm33

Displasia uni o múltiple, Displasia uni o múltiple, 10 a 10 a 19 %19 % blastos, con o sin blastos, con o sin cuerpos de Auer.cuerpos de Auer.

Síndrome 5 q-Síndrome 5 q- Anemia, < 5 % blastos, Anemia, < 5 % blastos, plaquetas normal o plaquetas normal o aumentadaaumentada

Normal o incremento de Normal o incremento de megas, < 5 % blastos, sin megas, < 5 % blastos, sin Auer, Auer, con deleción 5q-con deleción 5q-

Mielodisplasia Mielodisplasia no clasificableno clasificable

Citopenias, raro blastos Citopenias, raro blastos sin cuerpos de Auersin cuerpos de Auer

Displasia en serie Displasia en serie granulocítico o granulocítico o megacariocíticomegacariocítico, < 5% , < 5% blastos. blastos.

Harris N, et al. Ann Oncol. 1999;10:1419-1432.

FAB vs. WHOFAB vs. WHO

Clasificación WHO se diferencia del sistema FABClasificación WHO se diferencia del sistema FAB

1.1. El nivel para definir LMA cae de 30% a 20% El nivel para definir LMA cae de 30% a 20% eliminando la categoría RAEB-t eliminando la categoría RAEB-t

2.2. División de RA y RARS en 5 categoríasDivisión de RA y RARS en 5 categoríasdependiendo si hay displasia simple o dependiendo si hay displasia simple o multilinaje multilinaje

3.3. Síndrome of 5q- como entidad.Síndrome of 5q- como entidad.

4.4. Subdivisión de RAEB en 2 categoríasSubdivisión de RAEB en 2 categoríasbasado en el numero de blastosbasado en el numero de blastos

5.5. Remoción de CMML de clasificación SMDRemoción de CMML de clasificación SMD

Faderl S In: De Vita 2005 List AF Hematology 2004

Valor de la Valor de la displasia múltiple displasia múltiple en el pronóstico en en el pronóstico en Síndromes Mielodisplásicos.Síndromes Mielodisplásicos.

Valor de Valor de RAEB-tRAEB-t en el Tratamiento de SMD en el Tratamiento de SMD

Leucemia Mielo-monocítica CrónicaLeucemia Mielo-monocítica Crónica

• Cuadro clínico• Más en mujeres• Anemia severa• Macrocitosis• Plaquetas

incrementada o normal.

• Neutrófilos disminuido o normal

• Rara transformación a leucemia aguda.

• Médula ósea• Displasia

megacariocítica• No exceso de blastos

(<5%)• Citogenética: Deleción

5q-

Síndrome 5q-Síndrome 5q-

International Prognostic Scoring SystemInternational Prognostic Scoring System (IPSS)(IPSS)

• Los pacientes son estratificados en 4 grupos Los pacientes son estratificados en 4 grupos de riesgo bien definidos que se relaciona con de riesgo bien definidos que se relaciona con sobrevida y transformación a LMA. sobrevida y transformación a LMA.

• El sistema considera tres factores:El sistema considera tres factores:• % de blastos en médula ósea% de blastos en médula ósea• Cariotipo Cariotipo • CitopeniasCitopenias

• Excluido: CMML proliferativo (>12,000 WBC)Excluido: CMML proliferativo (>12,000 WBC)

Greenberg P, et al. Blood. 1997:89(6):2079-88. Greenberg P, et al. Blood. 1997;89(6):2079-88.

IPSS para SMDIPSS para SMDValor PronosticoValor Pronostico 00 0.50.5

Valor Score Valor Score 11 1.51.5 2.02.0

Blastos Médula (%)Blastos Médula (%) <5<5 5–105–10 –– 11–2011–20 21–3021–30

Cariotipo*Cariotipo* BuenoBueno IntermedioIntermedio PobrePobre

Citopenias Citopenias †† 0/10/1 2/32/3

Score CombinadoScore CombinadoGrupo Grupo riesgo riesgo IPSS IPSS

Tiempo de Tiempo de evolución evolución LMA (%)LMA (%)

Años Años promedio a promedio a

LMALMA

Sobrevida Sobrevida media (años)media (años)

00 BajoBajo 1919 9.49.4 5.75.7

0.5–1.00.5–1.0 Int-1Int-1 3030 3.33.3 3.53.5

1.5–2.01.5–2.0 Int-2Int-2 3333 1.11.1 1.21.2

>2>2 AltoAlto 4545 0.20.2 0.40.4**BuenoBueno, diploide, -Y, del(5q), del(20q); , diploide, -Y, del(5q), del(20q); pobrepobre, complejo, anormalidad cromosoma 7; , complejo, anormalidad cromosoma 7; intermediointermedio, otros. , otros. † † Hemoglobina <10 g. / dL., Neutrófilos <1.5 x 10Hemoglobina <10 g. / dL., Neutrófilos <1.5 x 1099/L, plaquetas <100 x 10/L, plaquetas <100 x 1099/L. /L.

Int, intermedio.Int, intermedio.


IPSS for MDSIPSS for MDS

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Pe

rce

nt

Pe

rce

nt

1817161514131211109876543210

Bajo

Int-1

Int-2

Alto

Evolución LMA

18

00

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

17161514131211109876543210

Bajo

Int-1

Int-2

Alto

Sobrevida

1


Supervivencia IPSS y EdadSupervivencia IPSS y Edad


Cheson et al JCO 2000

Definición de Beneficio Clínico

IWG criterios de respuesta para SMDAlteración de Historia Remisión Completa natural Remisión parcial

Progresión de enfermedadTransformación a LMASobrevida libre de progresiónSobrevida total

Respuesta Citogenética Remisión de anormalidad cromosoma

Respuesta Hematological Respuesta Eritroide Respuesta PlaquetariaRespuesta mieloide

Calidad de vida físico, funcional, emocional, social, espiritual

IWG 2000IWG 2000 IWG 2006IWG 2006RC Médula ósea <5% Blastos, maduración normal

No displasia

<5% Blastos, maduración normal

Displasia persistente

Periférico Valor Absoluto >2 meses

Hb11 g/dl (no transfusión, no EPO)

CNA 1,500/mm3 (no GCSF o GMCSF)

Plaquetas 100’000 mmm3 (no TPO)

Blastos 0%

No displasia

Respuesta se mantiene por 4 semanas

Hb11 g/dl (no transfusión, no EPO)

CNA 1000mm3 (no GCSF o GMCSF)

Plaquetas 100’000 mmm3 (no TPO)

Blastos 0%

RP Médula ósea Decrece 50% de blastos

Menor avance clasificación FAB

Celularidad y morfología no relevante

Decrece of 50% blastos pero más de >5%

Celularidad y morfología no relevante

Periférica Idem RC Idem RC

Transformación a LMA

incremento 30% blastos incremento 20% blastos

Respuesta Citogenética

(20 metafases)

MAYOR: no detectable anormalidad citogenética

MENOR: decrece 50% metafases anormales

COMPLETA: no detectable anormalidad citogenética

PARCIAL: decrece 50% metafases anormales

Respuesta completa en médula ósea

<5% blastos, maduración normal y decrece 50% con respecto al valor previo a tratamiento

Mielosupresión intermitente atribuido a la terapia no interrumpe definición de respuesta durable

IWG 2OOOIWG 2OOO IWG 2006IWG 2006Respuesta como mínimo a la 8º semanaRespuesta como mínimo a la 8º semana

Respuesta de Respuesta de hematíeshematíes

MayorMayor independencia de independencia de transfusionestransfusiones incremento incremento 2g/dl. 2g/dl.

MenorMenor decrece 50% las decrece 50% las transfusionestransfusiones incremento1-2g/dl. incremento1-2g/dl.

Incremento Incremento 1.5g/dl. 1.5g/dl.

Reducción de transfusiones Reducción de transfusiones (absoluto (absoluto 4) comparado con 4) comparado con PRE-tratamiento (transfusiones PRE-tratamiento (transfusiones para Hemoglobina para Hemoglobina 9g/dl.)9g/dl.)

Respuesta de Respuesta de plaquetas plaquetas

MayorMayor independencia de independencia de transfusionestransfusionesincremento incremento 30,000/mm 30,000/mm33

MenorMenor incremento incremento 50% 50% (10 a 30,000/mm(10 a 30,000/mm33) )

Incremento Incremento 30,000/mm 30,000/mm33

(basal >20,000/mm(basal >20,000/mm33))

Incremento <20,000/mmIncremento <20,000/mm33 a a >20,000/mm>20,000/mm33 y como mínimo y como mínimo 100%100%

Respuesta de Respuesta de neutrófilosneutrófilos

MayorMayor incremento incremento 100% 100%(( 500/mm 500/mm33))

MenorMenor incremento incremento 100% 100% (pero < 500/mm(pero < 500/mm33))

Como mínimo 100% de Como mínimo 100% de incremento e incremento incremento e incremento absoluto absoluto 500/mm 500/mm33

Clasificación WISS 2007Clasificación WISS 2007VariableVariable 00 11 22 33

WHOWHORA, RA,

RARS, RARS,

5q-5q-

RCMD,RCMD,

RCMD-RSRCMD-RSAREB-1AREB-1 AREB-2AREB-2

Cariotipo* Cariotipo* IPSSIPSS BuenoBueno IntermediIntermedi

ooPobrePobre

DependenciaDependencia

transfusionaltransfusional nono RegularRegularRiesgoRiesgo ScoreScore SupervivenciaSupervivencia Evolución Evolución

LMALMA

Muy bajoMuy bajo 00 11.3 años11.3 años 7% a 10 años7% a 10 años

BajoBajo 11 5.35.3

Intermedio Intermedio 22 3.73.7

AltoAlto 3 – 43 – 4 1.61.6

Muy AltoMuy Alto 5 - 65 - 6 0.80.8 50% a 8 50% a 8 mesesmeses

** Bueno: diploide, -Y, del(5q), del(20q). Bueno: diploide, -Y, del(5q), del(20q). Pobre: complejo, anormalidad cromosoma 7.Pobre: complejo, anormalidad cromosoma 7.Intermedio: otros.Intermedio: otros. Malvocati et al J C Oncol 2005:23: 7594-7603

WHO vs. WISSWHO vs. WISS

Malvocati et al J C Oncol 2007

c. stem clonalc. stem clonal

Ventaja proliferativaVentaja proliferativa ProliferaciónProliferación

ApoptosisApoptosis

Linfocito TLinfocito T

Micro medio ambienteMicro medio ambiente

VEGFVEGFCitocinas. Pro - inflamatoriasCitocinas. Pro - inflamatorias

Hematopoyesis Hematopoyesis ineficazineficaz

Cambios citogenéticos Cambios citogenéticos y molecularesy moleculares

ApoptosisApoptosis

Hipermetilado p15Hipermetilado p15

PROGRESIÓNPROGRESIÓN

Fisiopatología de los SMDFisiopatología de los SMD

FCHsFCHs

Deleción Duplicación Inversión PuntualDeleción Duplicación Inversión Puntual

ALTERACIONES GENETICASALTERACIONES GENETICAS

ALTERACIONES GENETICASALTERACIONES GENETICAS

MUTACIONESMUTACIONES CLASE ICLASE I CLASE IICLASE II

Mutaciones Mutaciones puntualespuntuales

FLT 3FLT 3 AML 1AML 1

JAK-STATJAK-STAT p53p53

R-RASR-RAS EVI-1EVI-1

Aberraciones Aberraciones cromosómicascromosómicas

Monosomía 7 Monosomía 7 o deleción 7q-o deleción 7q-

Deleción 5q-Deleción 5q-Deleción 20q-Deleción 20q-

Cambios Cambios epigenéticosepigenéticos

Alteración Alteración angiogénicaangiogénica

Alteración Alteración inmuneinmune

DELECION 5q-DELECION 5q-

GENESGENES FUNCIONFUNCION RESULTADORESULTADO

EGP1EGP1RESPUESTA A RESPUESTA A FACTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTOCRECIMIENTO

REDUCE REDUCE PROLIFERACIONPROLIFERACION

REDUCE REDUCE DIFERENCIACIONDIFERENCIACION

AUMENTA AUMENTA ANGIOGENESIS y ANGIOGENESIS y ADHESION ADHESION CELULARCELULAR

RSP 14RSP 14 PERMITE PERMITE DIFERENCIACIONDIFERENCIACION

SPARCSPARC

PERMITE PERMITE PROLIFERACION Y PROLIFERACION Y REDUCE REDUCE ANGIOGENESISANGIOGENESIS

Haematologica 2008 93: 967-972 Haematologica 2008 93: 967-972

MONOSOMIA O DELECION 7q-MONOSOMIA O DELECION 7q-


OSBP 3OSBP 3 BLOQUEA BLOQUEA PROLIFERACIONPROLIFERACION

AUMENTA AUMENTA PROLIFERACION PROLIFERACION

REDUCE REDUCE DIFERENCIACIONDIFERENCIACION

HOMEOBOX HOMEOBOX (HOX A9)(HOX A9)

PARTICIPA EN PARTICIPA EN DIFERENCIACIONDIFERENCIACION


AsociacionesAsociaciones Mecanismos patológicosMecanismos patológicos

Mutación n-RASMutación n-RAS Aumenta proliferación y angiogénesisAumenta proliferación y angiogénesis

p15 hipermetiladop15 hipermetiladoDaño epigenético Daño epigenético

reduce eficacia de quimioterapia.reduce eficacia de quimioterapia.

DELECION 20 q-DELECION 20 q-


E2F1E2F1

CODIFICA CODIFICA FACTORES DE FACTORES DE TRANSCRIPCION TRANSCRIPCION Y Y REGULA REGULA APOPTOSIS APOPTOSIS MEDIANTE p53MEDIANTE p53

INCREMENTO DE INCREMENTO DE APOPTOSIS APOPTOSIS

REDUCEREDUCE

DIFERENCIACION DIFERENCIACION ERITROIDE Y ERITROIDE Y MEGACARIOCITICAMEGACARIOCITICA


MutaciónMutación AsociaciónAsociación ConsecuenciaConsecuencia

FLT3FLT3 RAEB y RAEB - tRAEB y RAEB - tTransformación a Transformación a

LMALMA FMSFMS LMMC proliferativaLMMC proliferativa RUN X1RUN X1 SMD transformadoSMD transformado RASRAS SMD / SMPSMD / SMP Proliferación Proliferación MLL (MLL (Cr. 11)Cr. 11) SMD Alto riesgo / LMASMD Alto riesgo / LMA RecaídasRecaídas p 53p 53 SMD alto riesgoSMD alto riesgo InmortalidadInmortalidad

AML 1AML 1 Monosomía 7Monosomía 7 Bloqueo de Bloqueo de hematopoyesishematopoyesis

JAK 2 - JAK 2 - v617fv617f RARSRARS Fibrosis Fibrosis TrombocitosisTrombocitosis

HFEHFE MDS bajo riesgoMDS bajo riesgo HemocromatosisHemocromatosis UPDUPD Inestabilidad genética constitucionalInestabilidad genética constitucional

ANGIOGENESIS ALTERADAANGIOGENESIS ALTERADA

t(1;7), t(4;7), t(7;9), t(7;10), t(7;19), t(1;7), t(4;7), t(7;9), t(7;10), t(7;19), t(15;17) en células del mesenquimat(15;17) en células del mesenquima

DNA y DNA y nucleótidosnucleótidos

Definición de EpigenéticaDefinición de Epigenética

• Epigenética se refiere a cambios heredables en Epigenética se refiere a cambios heredables en expresión génica expresión génica no codificadono codificado en la secuencia en la secuencia primaria de ADN.primaria de ADN.

• Los cambios epigenéticos son potencialmente Los cambios epigenéticos son potencialmente reversiblereversible y representan un blanco terapéutico. y representan un blanco terapéutico.

• Tres sistemas son usados en iniciar o silenciar Tres sistemas son usados en iniciar o silenciar genes. genes. • Metilación de ADN Metilación de ADN • Modificación de Histonas Modificación de Histonas • Silencio asociado a micro ARNSilencio asociado a micro ARN

Jones PA, Baylin SB. Nat Rev Genet. 2002;3:415-428.Egger G, Liang G, Aparicio A, Jones PA. Nature. 2004;429:457-463.

GENES BLOQUEADOS::p15INK4bp15INK4bp16INK4a.p16INK4a.H1C1.H1C1.CDH1CDH1Receptor estrógenico.Receptor estrógenico.Calcitonina.Calcitonina.

Hipermetilación es Hipermetilación es reversible con reversible con

hipometilizantes.hipometilizantes.

Metiltransferasa de ADN Metiltransferasa de ADN (DNMT)(DNMT)

• DNMT3a or 3b - DNMT3a or 3b - de novode novo metiltransferasa metiltransferasa (responsable de nuevas (responsable de nuevas metilaciones de metilaciones de secuencias específicas secuencias específicas durante el desarrollo) durante el desarrollo)

• DNMT1 – DNMT1 – metiltransferasa demetiltransferasa de mantenimiento mantenimiento (mantiene el patrón de (mantiene el patrón de metilación de ADN metilación de ADN durante la división durante la división celular)celular)

CGGC

Metilación de novo

CGGC

m

Mantenimientometilación

Replicación de ADN

CGGC

m

m

El bloqueo de El bloqueo de HDACHDAC

origina apertura deorigina apertura deADN y permite ADN y permite acción de otros acción de otros

agentes agentes terapéuticos.terapéuticos.

Metilación de p15 en SMDMetilación de p15 en SMD

• DM ≤ 10% representa no metilación de p15DM ≤ 10% representa no metilación de p15 INK4bINK4b; DM ≥ de 40% ; DM ≥ de 40% representa silencio total de trascripción del gen p15representa silencio total de trascripción del gen p15 INK4bINK4b

• Los datos sugieren que la inactivación del gen p15 coopera en la Los datos sugieren que la inactivación del gen p15 coopera en la leucemogenesisleucemogenesis

Densidad de Metilación (DM) de p15INK4b en 81 Pacientes con t-SMD o t-LMA

Christiansen DH, et al. Leukemia. 2003;17:1813.

0

20

40

60

80

100M

eth

ylat

ion

den

sity

(%

)

T-MDS notclassified

N = 7

M5

N = 5

RA/RARS

N = 29

RAEB/RAEB-tN = 14

MO – M3

N = 15

M4

N = 11

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100 120 140

time (months)

% s

urv

ival

Asociación entre sobrevida y Asociación entre sobrevida y metilación de p15 en SMDmetilación de p15 en SMD

Quesnel, et al. Blood. 1998;91:2985.

Metilado

No metilado

P=0.049

Efecto negativo de hipermetilación de ADN sobre Efecto negativo de hipermetilación de ADN sobre resultados de quimioterapia intensiva en pacientes con resultados de quimioterapia intensiva en pacientes con

LMA y SMD de alto riesgoLMA y SMD de alto riesgo

Pacientes sin hipermetilación de genes P15, CDH e HIC tiene mejor RC Pacientes sin hipermetilación de genes P15, CDH e HIC tiene mejor RC (p=0.03)(p=0.03)Pacientes con metilación de CDH obtiene bajo RC (p=0.008)Pacientes con metilación de CDH obtiene bajo RC (p=0.008)

Grövdal et al. Clin Cancer Res 2007: 13: 7107-12.

Genes comúnmente Genes comúnmente hipermetilados hipermetilados en SMD a LMAen SMD a LMA

Gen Gen FunciónFunción del Gen del Gen SMD(%)SMD(%) LMA(%) LMA(%)HipermetiladoHipermetilado

CalcitoninaCalcitonina Ca++ reabsorción Ca++ reabsorción 40-8040-80 50-90 50-90

E- caderinaE- caderina Ca++-media la adhensión Ca++-media la adhensión celularcelular 32-78 32-78

ER Receptor EstrógenicoER Receptor Estrógenico 70-90 70-90

MyoMyo D D Diferenciación célulaDiferenciación célula muscular muscular 50-80 50-80

p15p15INK4bINK4b Inhibidor Inhibidor ciclina-dependienteciclina-dependiente kinasa kinasa 20-7920-79 30- 30-9090

p16p16INK4aINK4a Inhibidor ciclina dependiente kinasa Inhibidor ciclina dependiente kinasa <10<10 17 17

RARRARββ Receptor de acido retinoico betaReceptor de acido retinoico beta +10+10 >50?>50?

WT-1 WT-1 Proteína supresora tumor Willms -1 Proteína supresora tumor Willms -1 50 50

Claus R. and M. Lubbert. Oncogene. 2003;22:6489-96.

Síndrome DefectoSMD

LMAMonosomía

7/7q-

De FanconiDe Fanconi PancitopeniaPancitopenia 30-40%30-40% +

Diamond Diamond BlackfanBlackfan

AnemiaAnemia 5%5% Variable

Neutropenia Neutropenia congénitacongénita

NeutropeniaNeutropenia 30 %30 % + (50%)

Shwachman Shwachman DiamondDiamond

Neutropenia Neutropenia pancitopeniapancitopenia 30-40%30-40% + (33%)

Trombocitopenia Trombocitopenia amegacariocíticaamegacariocítica TrombocitopeniaTrombocitopenia 10%10% Desconocido

Disqueratosis Disqueratosis congénitacongénita PancitopeniaPancitopenia 5%5% DesconocidoDesconocido

Nature Reviews Cancer 7, 118–129 2007

Transfusiones de hematíesTransfusiones de hematíes

• Transfusiones de hematíesTransfusiones de hematíes• La mayor parte del tiempo tienen HB <10g/dl.La mayor parte del tiempo tienen HB <10g/dl.• Tienen fatiga y decrece calidad de vidaTienen fatiga y decrece calidad de vida

• Transfusiones de hematíes en SMD: Importante marcador de Transfusiones de hematíes en SMD: Importante marcador de calidad de atención médicacalidad de atención médica• 3% de transfusiones es por SMD3% de transfusiones es por SMD• 24% de hospitalizaciones para transfusión es por SMD24% de hospitalizaciones para transfusión es por SMD• SMD necesitan 11 transfusiones en promedio por añoSMD necesitan 11 transfusiones en promedio por año• Costo mensual promedio por transfusiones: 810 eurosCosto mensual promedio por transfusiones: 810 euros

DEPENDENCIA TRANSFUSIONALDEPENDENCIA TRANSFUSIONAL

RIESGO IPSSRIESGO IPSS % DE DEPENDENCIA % DE DEPENDENCIA TRANSFUSIONALTRANSFUSIONAL

BAJO RIESGOBAJO RIESGO 3939

INTERMEDIO 1INTERMEDIO 1 5050

INTERMEDIO 2INTERMEDIO 2 6363

ALTO RIESGOALTO RIESGO 7979

HH22OO22 + Fe + Fe2+2+ = Fe = Fe3+3+ + OH. + OH. (Radical hidroxilo)(Radical hidroxilo)

OO2-2-(anión súper oxido)(anión súper oxido) + Fe + Fe33+ = O = O22 + Fe + Fe2+2+

SUMANDOSUMANDOHH22OO22 + O + O2- = O = O2 2 + + OHOH-- + + OH.OH.

(OXIGENO REACTIVO) = (OXIGENO REACTIVO) = DAÑO TISULARDAÑO TISULAR

SOBRECARGA DE HIERRO

Capacidad de transferrina sérica es

superadaHIERRO CIRCULANTE EN PLASMA NO LIGADO A

TRANSFERINA

Exceso de Hierro

promueve radicales libre de hidroxilo

que causa daño celular.

Complejos insolubles de

Hierro son depositados en tejidos causando

toxicidad.

FALLA CARCIAC

A

CIRROSIS

HEPATICA

DIABETES SACARIN

A

INFERTILIDAD

FALLA EN CRECIMIENT

O

QUELANTESQUELANTES TratadosTratados NO TratadosNO Tratados

PacientesPacientes 2929 2626

Observación (en Observación (en años)años) 2.7 + 1.92.7 + 1.9 2.2 + 1.62.2 + 1.6

Edad mediaEdad media 68.2 + 11.868.2 + 11.8 69.3 + 12.669.3 + 12.6

Riesgo IPSS (%)Riesgo IPSS (%)

Riesgo tempranoRiesgo temprano 48.348.3 38.538.5

Otros estadiosOtros estadios 31.031.0 42.342.3

Criterios clínicosCriterios clínicos

HemoglobinaHemoglobina 9.1 + 1.69.1 + 1.6 9.7 + 1.69.7 + 1.6

Ferritina séricaFerritina sérica 14901490 939939

Transfusiones Transfusiones anualesanuales 25.0 + 19.425.0 + 19.4 23.0 + 23.0 +

13.213.2

Transformación a Transformación a LMALMA 13.813.8 15.415.4

Muerte (%)Muerte (%) 20.720.7 38.538.5

ASCO 2008. Abstract 7098ASCO 2008. Abstract 7098

Cancer Investigation, 26:208–216, 2008

Clasificación WISS 2007Clasificación WISS 2007VariableVariable 00 11 22 33

WHOWHORA, RA,

RARS, RARS,

5q-5q-

RCMD,RCMD,

RCMD-RSRCMD-RSAREB-1AREB-1 AREB-2AREB-2

Cariotipo* Cariotipo* IPSSIPSS BuenoBueno IntermediIntermedi

ooPobrePobre

DependenciaDependencia

transfusionaltransfusional nono RegularRegularRiesgoRiesgo ScoreScore SupervivenciaSupervivencia Evolución Evolución

LMALMA

Muy bajoMuy bajo 00 11.3 años11.3 años 7% a 10 años7% a 10 años

BajoBajo 11 5.35.3

Intermedio Intermedio 22 3.73.7

AltoAlto 3 – 43 – 4 1.61.6

Muy AltoMuy Alto 5 - 65 - 6 0.80.8 50% a 8 50% a 8 mesesmeses

** Bueno: diploide, -Y, del(5q), del(20q). Bueno: diploide, -Y, del(5q), del(20q). Pobre: complejo, anormalidad cromosoma 7.Pobre: complejo, anormalidad cromosoma 7.Intermedio: otros.Intermedio: otros. Malvocati et al J C Oncol 2005:23: 7594-7603

Takatoku, Eur J Haematol 2007; 78:487Takatoku, Eur J Haematol 2007; 78:487

Impacto de la sobrecarga férrica Impacto de la sobrecarga férrica en morbi - mortalidaden morbi - mortalidad

N- N- 292292SMDSMD 152 (52%)152 (52%)AAAA 90 (31%)90 (31%)OtrosOtros 50 (17%)50 (17%)

10 muertes cardiacas ó hepáticas10 muertes cardiacas ó hepáticas

9 SMD 9 SMD IPSS bajo/int1IPSS bajo/int1

Influencia de Dependencia Influencia de Dependencia TransfusionalTransfusional en Supervivencia en Supervivencia según Proporción de según Proporción de BlastosBlastos

MDS sin exceso de blastos(RR = 2,06; p < 0,001)

MDS con exceso de blastos(RR = 1,52; p = 0,08)

*Dependencia de transfusiones de hematíes: ≥ 1 unidad cada 8 semanas x 4 meses.

180

Su

per

vive

nci

a ac

um

ula

tiva Independencia transfusional

Dependencia transfusional *

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Tiempo (meses)

Universidad de Pavia (N = 457)

Malcovati L, et al. Blood. 2005:106:232a.

[n = 222]

[n = 235]

Su

per

vive

nci

a ac

um

ula

tiva

Tiempo (meses)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Supervivencia de acuerdo a ferritinaSupervivencia de acuerdo a ferritina

Malcovati et al. Leukemia Research 2007Malcovati et al. Leukemia Research 2007

Factores Pronósticos en SMDFactores Pronósticos en SMD

• Grupo de riesgo genético según IPSSGrupo de riesgo genético según IPSS• Grupo morfológico según WHOGrupo morfológico según WHO• Dependencia transfusional según WISSDependencia transfusional según WISS

Malcovati y col. J Clin Oncol 2008: 23: 7594-7603Malcovati y col. J Clin Oncol 2008: 23: 7594-7603

OPCIONES OPCIONES TERAPEUTICASTERAPEUTICAS

Objetivos del TratamientoObjetivos del Tratamiento

• Retardo de progresión a LMA Retardo de progresión a LMA

• Prolongar supervivenciaProlongar supervivencia

• Mejorar deficiencias de Mejorar deficiencias de células sanguíneascélulas sanguíneas

• Mejorar calidad de vidaMejorar calidad de vida

Alto Alto riesgoriesgo

Bajo Bajo riesgoriesgo

Problemas Problemas asociadosasociados

• Edad Edad • Co-morbilidadCo-morbilidad

Opciones TerapéuticasOpciones Terapéuticas

SMD de bajo riesgoSMD de bajo riesgo

Evolución de SMD Bajo e Intermedio 1Evolución de SMD Bajo e Intermedio 1

1980-1980-19901990 31 semanas31 semanas

1990-1990-20002000 57 semanas57 semanas

2000-2000-20072007 79 semanas79 semanas p=0.00p=0.00

44

32 % transforman a LMA32 % transforman a LMA

Citogenética 38 % deleción de Citogenética 38 % deleción de cromosoma 5cromosoma 5

1980-1980-19901990 Sepsis - NeumoníaSepsis - Neumonía

1990-1990-20002000

F. Renal – causas F. Renal – causas hematológicashematológicas

p=0.00p=0.0033

2000-2000-20072007

Sepsis - causas Sepsis - causas HematológicasHematológicas

p=0.00p=0.0033

ASCO 2008: Abstract 7096ASCO 2008: Abstract 7096

Anemia

del(5q-)Lenalidomida

respondecontinua

Azacitidina /Decitabina o Lenalidomida

No re

spon

de

Alo

-tran

spla

nte

o p

rueb

as c

línic

as

no responde

<15% sideroblastos Epo < 500

Epo 40,- 60, 1-3 por semana

respondecontinua

no responde

Agregar G-CSF

>15% siderobla

stos

Epo <500

Epo 40,- 60, 1-3 por semana + GCSF

Respondecontinua

resp

on

de

No responde

EPO >500

*Buena probabilidad

Globulina antilinfocitaria + ciclosporina

No responde

Pobre probabilidad

Trombocitopenia/neutropenia

GUIA PARA IPSS BAJO/INTERMEDIO-1GUIA PARA IPSS BAJO/INTERMEDIO-1

**Buena probabilidad: <60 años, médula ósea hipocelular, clona Buena probabilidad: <60 años, médula ósea hipocelular, clona HPN o HLA DR 15HPN o HLA DR 15

Soporte básicoSoporte básico

• Monitoreo clínico.Monitoreo clínico.• Antibióticos para infecciones.Antibióticos para infecciones.• A. tramexámico en sangrado A. tramexámico en sangrado

refractario.refractario.• TransfusionesTransfusiones

• Anemia sintomáticaAnemia sintomática

• Sangrado con Sangrado con trombocitopeniatrombocitopenia

• Radiación a transfusiones en Radiación a transfusiones en candidatos a transplante.candidatos a transplante.

• Transfusiones CMV negativo Transfusiones CMV negativo si es candidato a transplante.si es candidato a transplante.

• CitoquinasCitoquinas• EritropoyetinaEritropoyetina• Factor estimulante de Factor estimulante de

neutrófilosneutrófilos• Quelantes de HierroQuelantes de Hierro

• Cuando >20-30 Cuando >20-30 transfusiones de RBC transfusiones de RBC en especial IPSS bajo en especial IPSS bajo riesgo e Intermedio-1.riesgo e Intermedio-1.

• Ferritina llevar a < 1,000 Ferritina llevar a < 1,000 ng. /ml. ng. /ml.

Política Transfucional en SMDPolítica Transfucional en SMD

• Objetivo: Mejorar calidad de vidaObjetivo: Mejorar calidad de vida• Tratamiento individualizadoTratamiento individualizado• No hay nivel de Hemoglobina aconsejableNo hay nivel de Hemoglobina aconsejable• Factores individualesFactores individuales

• Cuándo quelación?Cuándo quelación?• Pacientes con SMD y ferritina > 2,500 mg/mL Pacientes con SMD y ferritina > 2,500 mg/mL

tuvieron un riesgo de mortalidad 2,6 veces tuvieron un riesgo de mortalidad 2,6 veces superior. superior. Armand P. et al Blood 2006 109: 4586-4588Armand P. et al Blood 2006 109: 4586-4588

Tratamiento quelante y supervivencia en SMDTratamiento quelante y supervivencia en SMD

• SG significativamente mejor para pacientes que recibieron SG significativamente mejor para pacientes que recibieron tratamiento quelantetratamiento quelante

• Resultados consistentes en todos los grupos analizados (según IPSS, Resultados consistentes en todos los grupos analizados (según IPSS, edad, sexo) edad, sexo)

Median survival: 63 months (whole group)115 vs. 51 months (P < .0001)

CT

No CT

Diagnosis to Death Time (Mos)

0 50 100 150 200 2500.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Su

rviv

al D

istr

ibu

tio

n

Fu

nct

ion

Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.

• La quelación adecuada mejor que la quelación a La quelación adecuada mejor que la quelación a bajas dosisbajas dosis

Median survival 120 mos with std chelation vs 69 mos with low-dose chelation (P < .0001)

Standard/high chelation

No chelation

Low chelation

Diagnosis to Death Time (Months)0 50 100 150 200 250

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Su

rviv

al D

istr

ibu

tio

n

Fu

nct

ion

Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.

Tratamiento quelante y supervivencia en SMDTratamiento quelante y supervivencia en SMD

Guía clínica de QuelaciónGuía clínica de Quelación

• Anemia dependiente de transfusiónAnemia dependiente de transfusión• Ferritina sérica > 1000 mcg /L.Ferritina sérica > 1000 mcg /L.• Criterios:Criterios:

• IPSS de bajo riesgo e intermedio 1.IPSS de bajo riesgo e intermedio 1.• WISS de puntuación 0 a 2.WISS de puntuación 0 a 2.• Candidatos a TMO alogénico.Candidatos a TMO alogénico.

Respuesta a EPO alfaRespuesta a EPO alfa

Grupo Italiano, B J Haematol, 1998

RESULTADOSRESULTADOS EPO alfaEPO alfa placeboplacebo pp

parcialparcial 9/389/38 4/374/37

plenaplena 5/385/38 0/370/37

TotalTotal 14/3814/38 4/374/37 0.0070.007

RESPUESTA POR GRUPOS FABRESPUESTA POR GRUPOS FAB

RARA 0.00720.0072

RASRAS 0.60.6

RAEBRAEB 1.01.0RESPUESTA SEGÚN TERAPIA TRANSFUSIONALRESPUESTA SEGÚN TERAPIA TRANSFUSIONAL PREVIAPREVIA

Pre-transfusionalPre-transfusional 0.720.72

No pre-transfusionalNo pre-transfusional 0.00680.0068

Factores crecimiento en SMD-1Factores crecimiento en SMD-1- Estudios realizados: 120; muy pocos randomizados y controladosEstudios realizados: 120; muy pocos randomizados y controlados-40- 50% SMD responden a EPO +/- G-CSF40- 50% SMD responden a EPO +/- G-CSF

Modelo predictivoModelo predictivo

Score:Score:Niveles EPO sérica: < 100: +2Niveles EPO sérica: < 100: +2 >+1>+1 74% resp.74% resp.

100-500: +1100-500: +1 >500: -3>500: -3 = +/-1 23%= +/-1 23%

Necesidad transfus. < 2U/mes: +2Necesidad transfus. < 2U/mes: +2 >= 2U/mes: -2>= 2U/mes: -2 < -1< -1 7%7%

Hellström-Lindberg, B J Haemat 1997 Hellström-Lindberg, B J Haemat 1997

Tratamiento con darbepoetin: 55% respuestas (30M,25m)Tratamiento con darbepoetin: 55% respuestas (30M,25m)

Giraldo P, J Clin Oncol 2006Giraldo P, J Clin Oncol 2006

Respuesta según Clasificación WHORespuesta según Clasificación WHO

RARA RARSRARS RCMDRCMD RCMD-RSRCMD-RS

Respuesta Respuesta CompletaCompleta 22 44 44 11

Respuesta Respuesta ParcialParcial 00 22 22 00

No No respuestarespuesta 11 22 66 1010

RARS vs. RCMD-RS p = 0.0003RARS vs. RCMD-RS p = 0.0003

Howe et al Blood 2004: 103: 3265Howe et al Blood 2004: 103: 3265

Meta-análisis del uso de factores eritropoyéticos

Moyo et al. Ann Hematol, 2008Moyo et al. Ann Hematol, 2008

Meta-análisisMeta-análisis

Moyo et al. Ann Hematol,2008Moyo et al. Ann Hematol,2008

TratamientoTratamiento StandardStandard Altas dosisAltas dosis

EritropoyetinaEritropoyetina 30,-40, semanal30,-40, semanal 60,-80, semanal60,-80, semanal

DarbopoyetinaDarbopoyetina 100,-300, semanal100,-300, semanal 160-300, semanal160-300, semanal

p < 0.001p < 0.001

Eritropoyetina +/-G-CSFEritropoyetina +/-G-CSF

Guías de tratamientoGuías de tratamiento

Recomendación ItalianaRecomendación Italiana::AR + ARS con a. moderada/severa AR + ARS con a. moderada/severa

30.000 U/ w 30.000 U/ wEPO < 200 mU /mlEPO < 200 mU /ml

Recomendación InglesaRecomendación Inglesa::AR + AREB* AR + AREB* 10.000U/d. X 6 semanas 10.000U/d. X 6 semanas EPO < 200 mU /mlEPO < 200 mU /ml

* No susceptible de t. alogénico* No susceptible de t. alogénico

Haematologica 2002; 87:1286Haematologica 2002; 87:1286B J Haematol 2003; 120: 187B J Haematol 2003; 120: 187

Guía Europea de Tratamiento:Guía Europea de Tratamiento:EPO < 500 mU /mlEPO < 500 mU /mlEscasas necesidades transfusionalesEscasas necesidades transfusionales

60.000U/W 60.000U/W 30.000 si respuesta30.000 si respuesta

Opciones MedicamentosasOpciones Medicamentosas

• Transplante alogénico – Modalidad curativaTransplante alogénico – Modalidad curativa• MedicamentosMedicamentos

• InmunosupresoresInmunosupresores

• Lenalidomida/TalidomidaLenalidomida/Talidomida

• Agentes hipometilizantesAgentes hipometilizantes• Nuevos agentes en investigaciónNuevos agentes en investigación

Tratamiento inmunosupresorTratamiento inmunosupresor

AutorAutor nn % respuesta% respuesta DuraciónDuración

Yazji, 2003 Yazji, 2003 3131 16%16% 12-60 m12-60 m

Killik, 2003Killik, 2003 3030 50%50% 15,5 m.15,5 m.

Molldrem 2002Molldrem 2002 616134% IT34% IT

55Gr, 47Pl55Gr, 47Pl36 m.36 m.

Yamada, 2003Yamada, 2003 1818 33%33% 14 m14 m

Steensma, 2003Steensma, 2003 88 NR toxicidadNR toxicidad

Eficacia de globulina antilinfocitaria + ciclosporinaEficacia de globulina antilinfocitaria + ciclosporina

Haematologica 2007;92:397-400

Ensayo fase I-II con lenalidomida

ResultadosResultadosR.mayorR.mayor R. Menor R. Menor TotalTotal

N-43N-43 21 (49%)21 (49%) 3 (7%)3 (7%) 24 (56%)24 (56%)

5q- (n-12)5q- (n-12) 10 (83%)10 (83%)RCCRCC 9 (75%) 9 (75%)

Variables relacionadas con respuesta: pVariables relacionadas con respuesta: p

-Clasificación FABClasificación FAB 0,070,07-Alteración citogenéticaAlteración citogenética 0,0070,007

List et al. NE J Med, 2005

Lenalidomida en 5q-: diseño del estudioLenalidomida en 5q-: diseño del estudio

List et al N E J Med 2006, 355: 1456List et al N E J Med 2006, 355: 1456

N-148N-148FAB:FAB: IPSSIPSSAR: AR: 7777 BajoBajo 5555ARSAARSA 1818 Int-1Int-1 6565AREBAREB 3030 Int2-altoInt2-alto 8 8OtrosOtros 2323 InclasifInclasif icableicable 2020

Lenalidomida: Lenalidomida: 10 mg/d. X 21d. /28 d. (n-46)10 mg/d. X 21d. /28 d. (n-46) 10 mg/d.10 mg/d. (n-102) (n-102)

Lenalidomida en 5q-: duración de Lenalidomida en 5q-: duración de independencia transfusionalindependencia transfusional

List et al N E J Med 2006, 355: 1456List et al N E J Med 2006, 355: 1456

Lenalidomida en NO 5q-: Diseño del estudioLenalidomida en NO 5q-: Diseño del estudio

Raza, Blood 2007Raza, Blood 2007

N-214N-214FAB:FAB: IPSSIPSSAR: AR: 4747 BajoBajo 9292ARSAARSA 8686 Int-1Int-1 7676AREBAREB 2424 Int2-altoInt2-alto 8 8OtrosOtros 3737 InclasifInclasif icableicable 3838

Estudio fase II para analizar uso Lenalidomida en pacientes Estudio fase II para analizar uso Lenalidomida en pacientes con SMD y sin 5q- con SMD y sin 5q-

DosisDosis:: Lenalidomida: 10 mg/d. X 21d. /28 d. (n-114)Lenalidomida: 10 mg/d. X 21d. /28 d. (n-114) 10 mg/d.10 mg/d. (n-100) (n-100)

Lenalidomida en NO 5q-: Respuesta eritroideLenalidomida en NO 5q-: Respuesta eritroide

Raza, Blood 2007 Raza, Blood 2007

Respuesta eritroide (%)Respuesta eritroide (%) n-214n-214

Independencia transfusionalIndependencia transfusional 26%26%>50% reducción>50% reducción 17%17%Total respuestaTotal respuesta 43%43%

Semanas hasta independenciaSemanas hasta independencia 4,8/1-39 4,8/1-39 (mediana /rango)(mediana /rango) Aumento Hb. g/dlAumento Hb. g/dl 3,2/1-9,83,2/1-9,8 (mediana /rango)(mediana /rango)

Lenalidomida en no 5q-: Duración de Lenalidomida en no 5q-: Duración de la independencia transfusionalla independencia transfusional

Raza, Blood 2007Raza, Blood 2007

Lenalidomida en Síndrome 5q-Lenalidomida en Síndrome 5q-

• En Síndrome 5q- lenalidomidaEn Síndrome 5q- lenalidomida logra logra independencia de transfusiones en independencia de transfusiones en 67 %.67 %.

• Respuesta dura unos 2 años.Respuesta dura unos 2 años.• Respuesta citogenética completa en 45 %.Respuesta citogenética completa en 45 %.

• N Engl J Med 2006. 355: 1456-1465N Engl J Med 2006. 355: 1456-1465• Blood 2006: 106 Abstract 251Blood 2006: 106 Abstract 251

• En Mielodisplasias IPSS bajo/intermedio-1 En Mielodisplasias IPSS bajo/intermedio-1 reduce dependencia de transfusiones. reduce dependencia de transfusiones.

• Combinado con Epo y G-CSF.Combinado con Epo y G-CSF.• Blood 2008: 111: 86-93Blood 2008: 111: 86-93

• Inhibición de crecimientoInhibición de crecimiento

• Anti- angiogénicoAnti- angiogénico

• InmunomoduladorInmunomodulador

• Sobre citocinas Sobre citocinas • pro-inflamatoriaspro-inflamatorias

c. stem clonalc. stem clonal

ProliferaciónProliferación

ApoptosisApoptosis

Linfocito TLinfocito T

Micro medio ambienteMicro medio ambiente

VEGFVEGFCitocinas pro - inflamatoriasCitocinas pro - inflamatorias

Hematopoyesis Hematopoyesis ineficazineficaz

Cambios Cambios citogenéticos citogenéticos y molecularesy moleculares

ApoptosisApoptosis

p15 metiladop15 metilado

PROGRESIÓNPROGRESIÓN

FCHsFCHs

Efectos de la lenalidomida en SMDEfectos de la lenalidomida en SMD

Lenalidomida, IMiDLenalidomida, IMiDVentajas de su empleoVentajas de su empleo• OralOral• Empleado en USA para síndrome 5q- Empleado en USA para síndrome 5q- • EMEA aún no apruebaEMEA aún no aprueba• Durable respuesta citogenética en Síndrome 5 q- Durable respuesta citogenética en Síndrome 5 q- • Activo / eficaz en varias neoplasias hematológicasActivo / eficaz en varias neoplasias hematológicas• Moderada a severa toxicidad no hematológica.Moderada a severa toxicidad no hematológica.

Efectos colateralesEfectos colateralesMielosupresión, trombosis, potencial efecto teratogenico Mielosupresión, trombosis, potencial efecto teratogenico

Actividad Futura Actividad Futura 33ndnd generación IMiD generación IMiD

Opciones TerapéuticasOpciones Terapéuticas

SMD de alto riesgoSMD de alto riesgo

Intermedio-2

o Alto riesgo

Terapia intensiva*

Do

nan

te

Si Alo transplante

NoQuimioterapia o Azacitidina/ decitabina

No terapia intensiva

Azacitidina/Decitabina o

Soporte Básico o

Pruebas Clínicas

* Menor de 60 años, buen estado clínico, sin comorbilidad.

GUIA PARA IPSS INTERMEDIO-2/ALTOGUIA PARA IPSS INTERMEDIO-2/ALTO

Transplante alogénicoTransplante alogénico

• Resultados de Resultados de transplantetransplante

• SLE : 23-63 %SLE : 23-63 %• Mortalidad no Mortalidad no

relacionada: 20-68%relacionada: 20-68%• Recaída: 24-58%Recaída: 24-58%• Beneficiados: 5%Beneficiados: 5%

• Transplante no ablativo Transplante no ablativo reduce blastos pero no reduce blastos pero no recaídas.recaídas.

60483624120

Prop

ortio

n

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

Before 1993

1993–1996

After 1996

P = .02

Sierra J, et al. Blood. 2002;100:1997-2004.Blood 2007: 110: Abstract 2462Blood 2007: 110: Abstract 2462

¿A quién trasplantar?¿A quién trasplantar?

1.1. EdadEdad2.2. Riesgo de la enfermedadRiesgo de la enfermedad3.3. Co - morbilidadCo - morbilidad

Low 267 pts

Int-1 314 pts

Int-2 179 pts

High 56 pts

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

A

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718

years

pe

rce

nt

Survival

MDS, HLA-id.sib transplanted > 1995, standard conditioning, Good Risk

EFS Age classes

MONTHS

60483624120

1.00

.80

.60

.40

.20

0.00

< 30 yrs (N=71)

31-50 yrs (N=188)

> 50 yrs (N=61)

p=0.04

EBMTEBMT

Sorror, Blood 2005Sorror, Blood 2005

¿Cuándo trasplantar ?¿Cuándo trasplantar ?

TransplanteTransplante

InmediatoInmediato

TransplanteTransplante en 2 en 2 añosaños

Transplante Transplante ProgresiónProgresión

LowLow 6.516.51 6.866.86 7.217.21

Int-1Int-1 4.614.61 4.744.74 5.165.16

Int-2Int-2 4.934.93 3.213.21 2.842.84

HighHigh 3.203.20 2.752.75 2.752.75From Cutler C, et al. A Decision Analysis of Allogenetic Bone Marrow Transplantation for Myelodysplastic Syndromes: Delayed Transplantation for Low Risk Myelodysplasia is Associated with Improved Outcome. Blood 2004- 1st Ed Publication. Prepublished online March 23, 2004; D01.1182/Blood-2004-01-0338.Copyright American Society of Hematology, used with Permission.

¿Quimioterapia previa?¿Quimioterapia previa?

¿Cómo trasplantar?¿Cómo trasplantar?

1.1. En alto riesgo QT. Previa ¿Sí ó No?:En alto riesgo QT. Previa ¿Sí ó No?:

No estudios prospectivos: No puede No estudios prospectivos: No puede

hacerse recomendaciónhacerse recomendación

2.2. ¿Qué fuente celular, SP ó MO?¿Qué fuente celular, SP ó MO?

Del Cañizo et al. BMT 2003Del Cañizo et al. BMT 2003

Martino R, Blood 2006Martino R, Blood 2006

¿Mini ó Convencional?

Validez de citometría Validez de citometría de flujo como de flujo como pronóstico de pronóstico de

pacientes con SMD pacientes con SMD transplantadostransplantados

Blood 2008, 112, 2681-86.Blood 2008, 112, 2681-86.

Quimioterapia de inducción intensivaQuimioterapia de inducción intensiva

• Quimioterapia intensiva tipo LMA (7+3)Quimioterapia intensiva tipo LMA (7+3)• Para pacientes < 65 añosPara pacientes < 65 años• Combinación citarabina - antracíclicosCombinación citarabina - antracíclicos• 50 a 60% de Remisión Completa50 a 60% de Remisión Completa• Pancitopenia prolongada, significativa morbilidadPancitopenia prolongada, significativa morbilidad• Significativa mortalidadSignificativa mortalidad• Duración promedio de RC 10 -12 mesesDuración promedio de RC 10 -12 meses• Muy pocos sobreviven a largo plazoMuy pocos sobreviven a largo plazo

• ¿Cómo podemos mejorar esto?¿Cómo podemos mejorar esto?• Nuevas drogas (Topotecan, Fludarabina, Clofarabine, Nuevas drogas (Topotecan, Fludarabina, Clofarabine,

Cloretazine)Cloretazine)• Agentes que revierten expresión mdr?Agentes que revierten expresión mdr?• Transplante Autólogo?Transplante Autólogo?

• 5-aza-2´-deoxycitidina (DACOGEN) – Kantarjian et al

• 5- azacitidina (VIDAZA) – CALGB 9221

• Inhibidores de deacetilación de Histones (SMD de bajo riesgo)

• Estrategias combinadas – Estudios en curso

Terapia epigenética

Sobrevida Global: Azacitidina vs. CCRSobrevida Global: Azacitidina vs. CCR

Log-Rank p=0.0001Log-Rank p=0.0001HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77]HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Deaths: AZA = 82, CCR = 113 Deaths: AZA = 82, CCR = 113

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Time (months) from RandomizationTime (months) from Randomization

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

gP

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

CCRCCRAZAAZA

Difference: 9.4 monthsDifference: 9.4 months

24.4 months24.4 months

15 months15 months

50.8%50.8%

26.2%26.2%

Decitabina vs. Quimioterapia intensiva

Decitabina vs. Quimioterapia intensivaDecitabina vs. Quimioterapia intensiva

TotalTotal Quimioterapia Quimioterapia intensivaintensiva

DecitabinaDecitabina

(100 mg/m²/ciclo)(100 mg/m²/ciclo)pp

Numero de pacientesNumero de pacientes 115115 115115

Remisión completaRemisión completa 45%45% 37%37% 0.690.69

Remisión parcialRemisión parcial 00 8%8%

Supervivencia MediaSupervivencia Media 12 mo12 mo 22 mo22 mo 0.0010.001

Supervivencia a 2 añosSupervivencia a 2 años 24%24% 47%47% 0.0010.001

Muerte dentro de:Muerte dentro de:

6 semanas6 semanas 12%12% 3%3% 0.0060.006

3 meses3 meses 22%22% 7%7% 0.0010.001

Kantarjian (Cancer 2007).

RibonucleotinReductasa

Fosfatasa

DNARNA

5-aza-CTP

5-aza-CDP

5-aza-CMP

5-aza-CR

Uridine – Citidinaquinasa

5-aza-dCTP

5-aza-dCDP

5-aza-dCMP

decitabine

Fosfatasa

Azacitidina Decitabina

Agentes hipometilizantesAgentes hipometilizantes

Momparler RL. Pharmac Ther. 1985;30:287-299.Kuykendall JR. Ann Pharmacother. 2005;39:1700-1709.

Deoxicitidinquinasa

Daskalakis, M. et al. Blood. 2002;100:2957-2964.

Uso racional de agentes Uso racional de agentes hipometilizantes en SMD y LMAhipometilizantes en SMD y LMA

0

10

20

30

40

50

60

Antes Después Recaída

Tramiento con Decitabina

p15

met

ilac

ión

(%

)

1 ciclo de decitabine

2 ciclos de decitabine

3 ciclos de decitabine

4 – 6 ciclos de decitabine

Agentes hipometilizantes vs. Soporte básicoAgentes hipometilizantes vs. Soporte básico

Kumar et al – 952 pac. 14 Congress EHA 2009 Abstract 661

A Favor deAgentes hipometilizantes A favor de Soporte básico

Supervivencia global de SMD Supervivencia global de SMD empleando hipometilizantesempleando hipometilizantes

Gurion et al 14 Congress EHA 2009 Abstract 261

A Favor de hipometilizantes A favor de Soporte básico

Criterios de respuesta: Decitabina y AzacitidinaCriterios de respuesta: Decitabina y Azacitidina

D-007 (Decitabina)D-007 (Decitabina) CALGB 9221 (5-Aza)CALGB 9221 (5-Aza)

R. CompletaR. Completa Seguimiento por 8 semanasSeguimiento por 8 semanas Seguimiento por 4 semanasSeguimiento por 4 semanas

PeriféricaPeriférica CH normal sin Blastos ni displasia, CH normal sin Blastos ni displasia, sin transfusiones ni empleo de EPO sin transfusiones ni empleo de EPO or G-CSF or G-CSF

CH normal + no BlastosCH normal + no Blastos

Médula Médula <5% Blastos con normal <5% Blastos con normal maduracimaduracióón de todas las ln de todas las lííneas y neas y sin evidencia de displasia.sin evidencia de displasia.

< 5% Blastos< 5% Blastos

R. ParcialR. Parcial Seguimiento por 8 semanasSeguimiento por 8 semanas Seguimiento por 4 semanasSeguimiento por 4 semanas

PeriféricaPeriférica CH normal, sin transfusiones ni CH normal, sin transfusiones ni empleo de EPO o G-CSF empleo de EPO o G-CSF

>>50% de restauraci50% de restauracióón en el dn en el dééficit ficit de Hb, WBC y plaquetas basales. de Hb, WBC y plaquetas basales. No Blastos. No Blastos.

MédulaMédula >>50% decrece Blastos con 50% decrece Blastos con respecto a pretratamiento, o se respecto a pretratamiento, o se detiene avance FAB en el detiene avance FAB en el pretratamientopretratamiento

>>50% decrece Blastos con 50% decrece Blastos con respecto al basal para RAEB, respecto al basal para RAEB, RAEB-T, CMML y mejora de RAEB-T, CMML y mejora de displasia medular (no criterio para displasia medular (no criterio para RA y RARS)RA y RARS)

Silverman LR et al J Clin Oncol 2002: 20: 2440Cheson BD Blood 2000: 96: 3671-3674

Respuesta a Decitabina después de falla a Azacitidina

0

2

4

6

8

10

12

14

1-Oct Nov-04 Feb-05 Aug-05 Sep-05 Oct-05 Nov-05 Dec-05

Hg

b (

g/d

L),

A

NC

(x

10

+9

/L)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Plt

(x

10

+9

/L)

Hgb ANC Plt

Azacytidine Decitabine

Blasts 7 1 15 7 1

0

2

4

6

8

10

12

14

1-Oct Nov-04 Feb-05 Aug-05 Sep-05 Oct-05 Nov-05 Dec-05

Hg

b (

g/d

L),

A

NC

(x

10

+9

/L)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Plt

(x

10

+9

/L)

Hgb ANC Plt

Azacytidine Decitabine

Blasts 7 1 15 7 1

Borthakur G, et al. Borthakur G, et al. Blood,Blood, 2006;108:157a Abstract 518. 2006;108:157a Abstract 518.

Azacitidina vs. DecitabinaAzacitidina vs. Decitabina

A Favor de Azacitidina A Favor de Decitabina

Kumar et al 14 Congress EHA 2009 Abstract 661

Hipometilizantes vs. Bajas dosis de CitarabinaHipometilizantes vs. Bajas dosis de Citarabina

Nachtkamp et al ASH 2008 Abstract 2657

Ensayo ADOPT con Decitabina in SMD

99 pacientes con SMD de alto riesgo; edad media de 72 años. IPSS: int-1 53%; int-2 23%; alto 23% Duración media de SMD: 5.5 meses Radiación previa en 30% Decitabina 20 mg/m2 IV diario x5 días cada 4 semanas Número medio de cursos 5; 38% reciben ≥ 8 cursos; 15

pacientes no evaluables ( reciben solo un curso)

RC 20%, Respuesta total 61% (pacientes evaluables)

Steensma. Blood 110:abst 1450, 2007

Problemas con agentes hipometilizantes

• La mielosupresión generalmente se refiere a la pérdida de la hematopoyesis normal.

• En SMD (y LMA/LMMC) muchas de las células circulantes son parte de la clona (no son células normales)

• La mielosupresión en SMD/LMA es parte de la reducción clonal y obtención de respuesta.

• Una medida más precisa de la mielosupresión puede verse en pacientes tratados en remisión completa.

Mielosupresión: ¿Retrazo, reducción de dosis o continuar?

• Sugerencias: – Soporte al paciente – ejemplo: Profilaxis de antibióticos,

transfusiones– Guías de práctica clínica NCCN & ASCO

• Consideraciones: – Continuar con igual dosis vs. reducción de dosis vs. retrazar

dosis vs. discontinuar terapia.

• Sugerencias: – En los primeros tres meses, continuar con dosis completa –

en especial cuando aumentan plaquetas con respecto al basal.

– En caso de duda, evaluación de médula ósea, continuar si sigue igual o mejora. Retrazo si hay hipocelularidad.

– Para los pacientes en remisión (> 3 ciclos), considerar reducción de dosis a (o día por medio) si hay mielosupresión severa

Combinaciones (Fase I-II)Combinaciones (Fase I-II)

• Silverman combina Silverman combina agentes agentes hipometilizanteshipometilizantes con con inhibidores de inhibidores de desacetilasadesacetilasa (VORINOSTAT) en IPSS (VORINOSTAT) en IPSS ALTO RIESGO en recaída o refractario ALTO RIESGO en recaída o refractario

• ((JCO 2008: Abstract 7000JCO 2008: Abstract 7000))

• Sekeres combina Sekeres combina azacitidina y azacitidina y lenalidomidalenalidomida alcanzando > 50% de alcanzando > 50% de remisión completa. remisión completa.

• ((Blood 2008: 110: Abstract 1458Blood 2008: 110: Abstract 1458))

Terapia en InvestigaciónTerapia en Investigación

• CloferabineCloferabine• En pacientes que fracasan con hipometilizantes. En pacientes que fracasan con hipometilizantes. • Responde 20-40% pero es muy tóxico.Responde 20-40% pero es muy tóxico.

• Blood 2007 110: Abstract 1455Blood 2007 110: Abstract 1455

Bortezomib + vorinostatBortezomib + vorinostat • Útil en pacientes con SMD IPSS alto riesgoÚtil en pacientes con SMD IPSS alto riesgo

• ASCO 2008 Abstract 18022ASCO 2008 Abstract 18022

RomiplostinRomiplostin• En SMD tempranas con En SMD tempranas con trombocitopenia trombocitopenia

severa.severa.• 40% de pacientes responden.40% de pacientes responden.

• Blood 2007: 110: Abstract 250Blood 2007: 110: Abstract 250

Alteraciones citogenéticas y molecularesAlteraciones citogenéticas y moleculares

Mutaciones puntuales Mutaciones puntuales rasras Onida, Blood 2002 ; 99:840Onida, Blood 2002 ; 99:840

Progresión de la enfermedadProgresión de la enfermedad

Acción de Acción de RASRAS

Inhibición de RasInhibición de Ras

Farnesil transferasa

Inhibidores de la Farnesil TransferasaInhibidores de la Farnesil Transferasa

R115777: Tipifarnib, ZarnestraR115777: Tipifarnib, Zarnestra

SCH66336: Lonafarnib; SarasarSCH66336: Lonafarnib; Sarasar

Eficaces en enfermedades mieloidesEficaces en enfermedades mieloidesAdministración oralAdministración oral

Escaso efecto sobre células normalesEscaso efecto sobre células normales

Resultados con IFTs en SMDResultados con IFTs en SMD

R115777: n-28 (10 LMMC) 11% respuestasR115777: n-28 (10 LMMC) 11% respuestas

Tipifarnib Dosis 600mg /12hTipifarnib Dosis 600mg /12h Toxicidad: Toxicidad:

Dosis recomendada 300mg/12h (50% RC en LMA)Dosis recomendada 300mg/12h (50% RC en LMA)

Kurzrock JCO 2004 221287Kurzrock JCO 2004 221287

SCH6636: n-67SCH6636: n-67 32 AREB + AREB-t; 35 LMMC32 AREB + AREB-t; 35 LMMC

LonafarnibLonafarnib Dosis 200-300 mg/12hDosis 200-300 mg/12h

31% respuestas (8 LMMC)31% respuestas (8 LMMC) Feldman, ASH2003Feldman, ASH2003

Toxicidad : Digestiva, rash, mielosupresión.Toxicidad : Digestiva, rash, mielosupresión.Respuestas con incremento en nº plaquetasRespuestas con incremento en nº plaquetas

¡Respuestas en casos de mutaciones en ¡Respuestas en casos de mutaciones en rasras!!

Propuesta de ensayos clínicosPropuesta de ensayos clínicos

• Hipometilizante + inhibidor de Hipometilizante + inhibidor de desacetilasa + desacetilasa + tipifarnib tipifarnib

• Hipometilizante +/- inhibidor de Hipometilizante +/- inhibidor de desacetilasa + desacetilasa + lenalidomidalenalidomida

• Hipometilizante + inhibidor de Hipometilizante + inhibidor de desacetilasa + desacetilasa + ATRAATRA

GRACIASGRACIAS

Síndrome Mielodisplásico y su manejo

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