Síndromes Mielodisplásicos

Introducción

Los síndromes mielodisplásicos son trastornos clonales de células madre que ocurren predominantemente en personas de edad avanzada.

La fisiopatología es un proceso de múltiples etapas que implica cambios citogenéticos, mutaciones genéticas, o ambos, con una generalizada hipermetilación de genes en estadíos avanzados.

Los síndromes se caracterizan por una hematopoyesis inefectiva que conduce a citopenias de la sangre y con progresión a leucemia mieloide aguda en un tercio de los pacientes.

El diagnóstico de los síndromes mielodisplásicos se basa en el examen de sangre y médula ósea, el cual muestra citopenias de sangre y una médula hipercelular con displasia, con o sin exceso de blastos.

El pronóstico depende principalmente de el porcentaje de blastos en médula, cantidad y extensión de citopenias y alteraciones citogenéticas.

El tratamiento, que va desde sintomático de citopenias, especialmente por transfusiones, a trasplante alogénico de células madre, viene mejorando en los últimos años.

Epidemiología • Adultos con una edad media de 65 a 85 años• Predominio masculino excepto deleción 5q • La incidencia anual es alrededor de cuatro casos por cada 100 000 personas • Poblaciones asiáticas los síndromes tienden a ocurrir a una edad más

temprana

CausasLa causa de los síndromes

mielodisplásicos se conoce en sólo el 15% de los casos.

La predisposición al trastorno es evidente en un tercio de los casos pediátricos, incluyendo en los niños con síndrome de Down, anemia

de Fanconi y neurofibromatosis .

En los adultos, la predisposición hereditaria es menos común, pero debe ser investigada en

adultos jóvenes o en familias con otros casos de mielodisplásia, LMA o anemia aplásica.

Los factores ambientales incluyen el uso previo de quimioterapia, especialmente de

los agentes alquilantes y análogos de purina, radioterapia, tabaco.

Factores ocupacionales reconocidos comprenden la exposición a benceno y sus

derivados.

Estos síndromes mielodisplásicos secundarios, especialmente los casos que ocurren después de la quimioterapia, por lo general no tienen buen

pronóstico como resultado de complejos hallazgos citogenéticos.

Causas

Un cariotipo anormal se demuestra por análisis citogenético en el 40-50% de los casos al diagnostico. En contraste con leucemia mieloide aguda, en la cual las translocaciones son frecuentes, la MDS se caracteriza por la parcial o completa pérdida o ganancia de cromosomas

Métodos genómicos de AR han permitido la identificación de muchos genes mutados de forma recurrente en MDS, que codifican para factores de transcripción (TP53 o ETV6), pero sobre todo para reguladores epigenéticos implicados en la metilación (DNMT3A) o hidroximetilación (TET2, IDH1, IDH2)

Fisiopatología• La hematopoyesis defectuosa es la consecuencia de una serie de interacciones muy

complejas entre los progenitores hematopoyéticos y los multiples factores ambientales que conducen a una apoptosis prematura tanto de los progenitores como de su descendencia. Los progenitores mielodisplásicos de la médula osea muestran una capacidad deficiente para generar células madre pluripotente, se diferencian y maduran más lentamente y responden de manera inadecuada a los factores de crecimiento

• Adicionalmente, la regulación de los progenitores hematopoyéticos está parcialmente modulada por el factor de necrosis tumoral (TNF-a) y otras citocinas inflamatorias como p.ej la interleukina-1b. En la médula ósea de los pacientes con síndromes mielodisplásicos se observa una superproducción de estas citocinas, citocinas que promueven la apoptosis. En consecuencia, se produce la muerte de los progenitores mielobásticos incapaces de diferenciarse, con la correspondiente citopenia.

Fisiopatología

La Eritropoyesis es un mecanismo homeostático en el que la reducción del número de eritrocitos produce un efecto retroalimentador sobre la

producción de blastos. Se produce entonces un superproducción de blastos: parte de ellos se acumulan en la médula ósea, parte de ellos experimentan

apoptosis antes de diferenciarse a eritrocitos y parte de ellos migran y pasan a la sangre. De esta manera, se produce aspecto característico paradójico de los

frotis de medula ósea y de sangre

Clínica• Los síndromes mielodisplásicos (MDS)

causan bajos recuentos sanguíneos que pueden ser detectados en análisis de sangre, algunas veces incluso antes de que surjan los síntomas. La escasez de uno o más tipos de células sanguíneas causa muchos de los síntomas del síndrome mielodisplásico:

• Al momento del diagnóstico la anemia se puede observar en la gran mayoría de los casos (60-100 %), la neutropenia en el 50 %-60 % y la trombocitopenia en el 40% -60%. La esplenomegalia ha sido descrita en el 10-20 % de los casos y la hepatomegalia en 5-25 %.

• La escasez de glóbulos rojos (anemia) puede causar cansancio excesivo, dificultad al respirar y la palidez de la piel.

• La falta de suficientes glóbulos blancos normales (leucopenia) puede causar infecciones frecuentes o graves; a menudo el neutrófilo es el tipo de glóbulo blanco que escasea (neutropenia).

• La escasez de plaquetas (trombocitopenia) puede causar la formación de moretones y sangrado fácilmente. Algunas personas notan sangrado nasal o sangrado de las encías frecuente o grave.

Diagnóstico

Diagnóstico• 90% de los pacientes tienen anemia que es típicamente, pero no siempre, macrocítica

y no regenerativa. • La neutropenia y la trombocitopenia están en aproximadamente un tercio de los

pacientes, y rara vez sin anemia. • Un pequeño número de blastos circulantes se pueden encontrar, raramente superior

al 5%; con o sin bastones de Auer• La médula ósea es generalmente hipercelular y muestra características displásicas en

una o varias series mieloide, generalmente diferentes de las observadas en la deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico.

• Sideroblastos anulares (eritroblastos con localización anormal de hierro en las mitocondrias alrededor del núcleo) se cuentan después de la tinción con azul de Prusia.

• Neutrófilos pueden mostrar un citoplasma hipogranulado y una segmentación nuclear anormal. A veces son bilobulares con núcleos seudo Pelger-Huet

• Plaquetas gigantes, granulares y agranulares

Diagnóstico

Clasificación• Los síndromes mielodisplásicos fueron originalmente clasificados hace más de 20

años en una conferencia internacional a la que concurrieron, principalmente, médicos de Francia, Estados Unidos y Gran Bretaña. Este sistema se conocía como la clasificación francesa-americana-británica (FAB).

• El sistema que se utiliza hoy día es la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (WHO). Este sistema parece ser más útil que la clasificación FAB en predecir el pronóstico. El sistema de la WHO reconoce 7 tipos de MDS

WHO Criteria 2008

Pronóstico: Score IPPS

Tratamiento• Los tipos principales de tratamiento para MDS son:

• Terapia de apoyo • Factores de crecimiento • Quimioterapia (incluyendo agentes hipometilantes) • Trasplante de células madre.

• El objetivo principal del tratamiento es prevenir los problemas causados por las citopenias. Los pacientes con anemia se benefician al recibir transfusiones de glóbulos rojos si la eritropoyetina no los está ayudando. Estas pueden causar demasiada acumulación de hierro en el organismo que se puede depositar en el hígado y el corazón. Los medicamentos llamados agentes quelantes puede usarse en pacientes que desarrollan exceso de hierro debido a las transfusiones (Desferoxamina).

• Los pacientes que presentan problemas de sangrado pueden beneficiarse con las transfusiones de plaquetas.

• Los pacientes con niveles bajos de glóbulos blancos son muy susceptibles a las infecciones. Se puede usar un factor de crecimiento de glóbulos blancos.

• El uso de factores de crecimiento puede ayudar a que los recuentos sanguíneos sean más normales. Los factores de crecimiento factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, Neupogen®, o filgrastim) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, Leukine® o sargramostim) pueden mejorar la producción de glóbulos blancos. Un medicamento llamado oprelvekin (Neumega®, interleukin-11 o IL-11) puede ser usado para estimular la producción de plaquetas después de la quimioterapia

Terapia de apoyo

Factores de crecimiento

• Son una forma de quimioterapia que afecta la manera que los genes son controlados. Ayudan al reducir los genes que promueven el crecimiento de las células. Además, destruyen las células que se dividen rápidamente: azacitidina (Vidaza®) y decitabina (Dacogen®). En algunos pacientes con MDS, estos medicamentos mejoran los recuentos sanguíneos, reducen la probabilidad de padecer leucemia e incluso prolongan la vida. Puede que los recuentos de glóbulos rojos mejoren lo suficiente como para suspender las transfusiones.

• Debido a que el MDS puede convertirse en leucemia mieloide aguda (AML), es posible que los pacientes con MDS reciban el mismo tratamiento que los pacientes con AML. El medicamento de quimioterapia citarabina (ara-C) es el que se administra con más frecuencia para MDS. Otra opción consiste en administrar la misma quimioterapia que se emplea en pacientes más jóvenes que padecen AML. Esto significa administrar citarabina a una mayor dosis junto con otros medicamentos de quimioterapia. Esto se emplea con más frecuencia en MDS avanzados (como anemia refractaria con exceso de blastos). Para el tratamiento de MDS, los medicamentos de quimioterapia que más frecuentemente se combinan con citarabina son: Idarubicina, Topotecán, Fludarabina.

Quimioterapia

Agentes Hipometilantes

• El único tratamiento que puede curar el síndrome mielodisplásico (MDS) es el trasplante de células madre. El alotrasplante de células madre puede ocasionar graves efectos secundarios por lo que rara vez se utiliza en pacientes de edad muy avanzada. Un tipo especial de alotrasplante, llamado alotrasplante de células madre no mieloablativo, pudiera ser una opción éstos. Para esta clase de trasplante, las dosis de quimioterapia y/o radiación que se administran son más bajas que las usadas para un alotrasplante convencional.

• Medicamentos para la modulación inmune: Los medicamentos talidomida y lenalidomida (Revlimid®) parecen funcionar bien con MDS de bajo grado, y elimina la necesidad de transfusiones en alrededor de la mitad de los pacientes tratados. El medicamento parece funcionar de la mejor manera en las personas cuyas células de MDS presentan del(5q) y está aprobado por la FDA para tratar estos pacientes.

Inmunosupresión

Trasplante de células madre

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