SÍNTESIS DE HETEROCICLOS
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SÍNTESIS DE HETEROCICLOSSÍNTESIS DE HETEROCICLOS
Departamento de Química OrgánicaDepartamento de Química Orgánica
Síntesis de HeterociclosSíntesis de HeterociclosHexagonalesHexagonales
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
O O
HHH
:NH3
O
H
OHNH2
HH
N
HOH OH
HH H
N
HOH
HHH
N
HOH
HH
N
H
HH
N
H
H
N
..
..
..
+
+
H+ H+ -OH-
-H+
-OH--H+[O]
-H2
DihidropiridinaDihidropiridinaPiridinaPiridina
1,5-DICARBONILO + NH1,5-DICARBONILO + NH33 (o AMINA)(o AMINA)
O O
:NH3
N
+
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
Retrosíntesis de PiridinasRetrosíntesis de Piridinas
N N
H
H
N
H
HH
OH
HH
N OH H
HH
N O
HH
N OOH
H
HH
O
H
OH
HH
O
H
O
-NH2
:NH3-
++
..- + ..
H2
..
H2
..+
< > < >IGFIGF
IGFIGF
IGFIGF< > < >
< > < >
AmoníacoAmoníacoAmoníacoAmoníaco
1,5-Dicarbonilo1,5-Dicarbonilo1,5-Dicarbonilo1,5-Dicarbonilo
Se puede evitar el paso de la oxidación usando hidroxilamina; así, por pérdida de Se puede evitar el paso de la oxidación usando hidroxilamina; así, por pérdida de agua se obtiene la piridina. Ejemplo:agua se obtiene la piridina. Ejemplo:
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
HNOHNO33
60%60%
O
N
Me
MeMe
O
H
O
N
Me
Me HMe
-O O O
Me
NH3
NMe
H
O CH2
O-O
NH2-OH
NMe
OH
H H
NMe
- H2O
+
+
+
170ºC
+
80%80%
NHNH22OHOHNHNH22OHOH
SÍNTESIS DE HANTZSCHSÍNTESIS DE HANTZSCH
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
Se obtienen piridinas simétricas por oxidación de las dihidropiridinasSe obtienen piridinas simétricas por oxidación de las dihidropiridinas correspondientescorrespondientes
El mecanismo que conduce a la dihidropiridina no se conoce conEl mecanismo que conduce a la dihidropiridina no se conoce con seguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas:seguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas:
- condensación aldólica entre el 1,3-dicarbonilo y el aldehído- condensación aldólica entre el 1,3-dicarbonilo y el aldehído- adición de Michael- adición de Michael- ciclación- ciclación
Dos posibles variantes mecanísticasDos posibles variantes mecanísticas
NR2
R2
R3
R1
OO
R1
NR2
R2
R1
OO
R1
H
H R3
R2
O
R1
O R2
R1
O
O
O
R3
H
NH3
IGFIGF
Adición de Michael del enolato del 1,3-dicarbonilo para dar lugarAdición de Michael del enolato del 1,3-dicarbonilo para dar lugaral 1,5-dicarbonilo que por reacción con NHal 1,5-dicarbonilo que por reacción con NH33 conduce a la dihidropiridina conduce a la dihidropiridina
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
NR2
R2
R1
OO
R1
H
H R3
R2
R1
O
-O
O
R3
H
:NH3
R2
O
R1
O
H
H
R2
O
R1
O-
R2
O
R1
O
OH
R3
H
H
R2
O
R1
O
H
R3
BH+
R2
O
R1
O
H
R3
O-
OR
2R2
O
R1
R1
OH R3
O OR
2R2
O
R1
R1
OH R3
BH+
:B :B
N R
R'
R''
R'
R N R
R'R'
R
H
R'' H R'' HHR'
OR
HR'
RO
:NH3
R'' HH
R'
RO
HR'
OR
R'
ORR
O
R'H
R''
RO
R'' H
R'H
OH
RO
R'H
R'' H
OH
RO
R' O
HR''
-
-
+
+
-
+
-+..+-
. . . . .
< > < >
IGFIGF
IGFIGF < > < >
< >< >
AmoníacoAmoníacoAmoníacoAmoníaco
1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo
Retrosíntesis de PiridinasRetrosíntesis de Piridinas
1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo
AldehídoAldehídoAldehídoAldehído
Ejemplos:Ejemplos:
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
Dos dihidropiridinas antagonistas del CaDos dihidropiridinas antagonistas del Ca2+2+::
N CH3CH3
H
Cl
Cl
CO2EtEtO2C
N CH3CH3
H
Cl
Cl
CO2EtEtO2C
FelodipinoFelodipino
N CH3CH3
H
CO2EtEtO2C
NO2
N CH3CH3
H
CO2EtEtO2C
NO2
NifedipinoNifedipino
NCH3 CH3
CH3
OO
CH3
H
CH3
CH3
O
CH3
O O H
CH3 NH3
NCH3 CH3
CH3
OO
CH3
CH3
NaNO2
AcOH2 +4 días t.a.pH=8.5
t.a.
83%83%
Adición de Michael de la enaminocetona, generada por reacciónAdición de Michael de la enaminocetona, generada por reacciónentre el 1,3-dicarbonilo y el NHentre el 1,3-dicarbonilo y el NH3 3 , conduce a la dihidropiridina, conduce a la dihidropiridina
R2
R1
O
NH2R2
O
R1
O
H
R3
OH NH
R2R
2
O
R1
R1
OH R3
O NH
R2R
2
O
R1
R1
OH R3
H
NH
R2
R2
R1
OO
R1
H R3
H
OH
NH
R2
R2
R1
OO
R1
H R3
R2
R1
O
O
NH3
..
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
Retrosíntesis de PiridinasRetrosíntesis de Piridinas
N R
R'
R''
R'
R N R
R'R'
R
H
R'' H R'' HHR'
OR
HR'
RN
R'
NHR R
O
R'H
R''
N
R'
R
H
R'' HR'
H
OHR
HH
R'' HHR'
OR
HR'
RNH2
R'' HHR'
OR
HR'
RNH
HR'
RNH
R'' HHR'
OR
R'
NH2
R
R''
H O
R'
OR
R'
OHR
H
H2N
R'
OR
:NH3
- +..
+-
..
. . . .
< >< >
< >< >
IGFIGF IGFIGF
IGFIGF
1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-DicarboniloAldehídoAldehídoAldehídoAldehído
1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo AmoníacoAmoníacoAmoníacoAmoníaco
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
Se pueden obtener dihidropiridinas asimétricas generando por separado la enamina Se pueden obtener dihidropiridinas asimétricas generando por separado la enamina y el sustrato de Michael. Ejemplo:y el sustrato de Michael. Ejemplo:
N(EtO)2HC CH3
O(CH2)2OEt
OO
H
NO2
EtO
O H
NO2
NH3
(EtO)2HC
O
O
EtO
CH3
O
O(CH2)2OEt
O
CH3
O
O(CH2)2OEt
O
H
NO2
(EtO)2HC
O
NH2
EtO+ 110ºC
+
53%53%
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
1,3-DIELECTRÓFILO + 1,3-DINUCLEÓFILO1,3-DIELECTRÓFILO + 1,3-DINUCLEÓFILO
Combinaciones de reactivos:Combinaciones de reactivos:
1,3-dicarbonilo + 3-aminoenona1,3-dicarbonilo + 3-aminoenona 3-aminoacrilato 3-aminoacrilato
R1
R1
O
O NH2
R2(OR
2)
O
-cetonitrilo + 3-aminoenona-cetonitrilo + 3-aminoenona 3-aminoacrilato3-aminoacrilato
C
R1
O
NNH2
R2(OR
2)
O
1,3-dicarbonilo + cianoacetamida1,3-dicarbonilo + cianoacetamida
R1
R1
O
O NH2
CN
O
N
R1
R1
R2
O R1
R1
N
R2
O
+
+ -+
-
N
R
O
N
R
OOH
H
N
R
OOH
H
N
O
R
O
N
H
O
R
O
OHN
O
RO
OH
HO
O
H
NH
O
R
NH2
O
R-
-
+
+ -+
.. +
-
..
Retrosíntesis de PiridinasRetrosíntesis de Piridinas
< > < >< >< >
IGFIGF
IGFIGF
1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo
3-Aminoenona ó 3-aminoacrilato3-Aminoenona ó 3-aminoacrilato3-Aminoenona ó 3-aminoacrilato3-Aminoenona ó 3-aminoacrilato
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
1,3-DICARBONILO + ENAMINA 1,3-DICARBONILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato)(3-aminoenona o 3-aminoacrilato)
El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:
O
O
H
NH2
O
R
O NH
OHH
O
RH
NH
OHH
OH
R
O
O NH2
OHH
O
R
H
OH
R
O
NH
NH
R
O
OHN
R
O
HN
R
O
:.. ..
+..
+
H+ H+ H+
-OH-
-H+-H+ -OH-
iminaimina enaminaenamina
Esta es la síntesis más versátil: permite el acceso a piridinas no simétricas a Esta es la síntesis más versátil: permite el acceso a piridinas no simétricas a partir de precursores relativamente sencillospartir de precursores relativamente sencillos
El 1,3-dicarbonilo más sencillo, el propanodial (malonaldehído) es demasiado El 1,3-dicarbonilo más sencillo, el propanodial (malonaldehído) es demasiado inestable pero se genera a partir de su presursor, el dietilacetal-enoléter:inestable pero se genera a partir de su presursor, el dietilacetal-enoléter:
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
OEt
OEtEtOC
C
O
OH
H
MeNH2
CO2Et
N Me
CO2Et
30%30%
1,3-DICARBONILO + CIANOACETAMIDA1,3-DICARBONILO + CIANOACETAMIDA
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
Se obtienen 3-CIANO-2-PIRIDONAS, es la síntesis de Guareschi:Se obtienen 3-CIANO-2-PIRIDONAS, es la síntesis de Guareschi:
R
O
R ONH2 O
CN
O NH2
OR
R OHCN
NH2 O
CN
NH
O
OHR
OHR
H
CN
NH
OOH
R
R
CN
N O
R
CN
R
H
HNH
O
R
CN
R
R
O
R O
..
-
B -
HB B -
..
H-B
+
B --
-OH-
-H+
-H2O
H+
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
H
H O
O
N
NH2 O
CN
NH
N
O
CNNHO
NH
N
O
CNH2
O
NH
N
O
NH2
(morfolina)
Br2, NaOH
+
H2SO4(90%)100ºC
AMRINONAAMRINONAcardiotónicocardiotónico
60%60% 86%86%
70%70%
-CETONITRILO + ENAMINA-CETONITRILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato)(3-aminoenona o 3-aminoacrilato)
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
Se obtienen 2-AMINOPIRIDINAS:Se obtienen 2-AMINOPIRIDINAS:
C
R
O
N
H
NH2
R'
O
CNH
R OH O
R'H
N
HC
NH2
R OH O
R'H
N
NH
HR'
O
NH
R OH
NH
R'
O
NH2
R OH
N
R'
O
NH2
R
N
R'
O
NH2
R
H
.. ..
..+
iminaimina enaminaenamina
enaminaenamina iminaimina
Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividadCuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividadse obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que sese obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que seforma por reacción entre el C=O más reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino-forma por reacción entre el C=O más reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino-enona o el 3-aminoacrilato)enona o el 3-aminoacrilato)
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
Me
CMe O
H C
O
OEt
O-Na
+
Me O
O
Me O
H
NH2 O
CNH
NH2 O
CN
CH3O- Na
+CH3OH
NH
Me O
CN
+
-
60%60%
Aldehído más Aldehído más reactivo que cetonareactivo que cetona
8484%%
Me
CMe O
O-Na
+
Me O
CO2Et
O
Me O
CO2Et
NH2 O
CNH
NH2 O
CN
EtO- Na
+EtOH
NH
Me O
CN
CO2Et
O
O
OEt
EtO
K2CO3
Me2CO
+
-
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
El C=O más reactivoEl C=O más reactivoes el que se encuentraes el que se encuentra
junto al COjunto al CO22EtEt
Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividadCuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividadse obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que sese obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que seforma por reacción entre el C=O más reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino-forma por reacción entre el C=O más reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino-enona o el 3-aminoacrilato)enona o el 3-aminoacrilato)
NMe Cl
CH2OEt
CNO2NPOCl3PCl5
NMe H
CH2OEt
NH2
NH2
NH
Me O
CN
CH2OEt
O2N
NMe
CH2OH
OHOH
HNO3Ac2O
NaNO2
150ºC
H2
Pd / Pt AcOH
OºC
90ºCHCl
HBr(48%)
AgCl
H2O
3232%%
4040%%
PIRIDOXINAPIRIDOXINAVitamina BVitamina B66
8181%%
CH2OEt
Me O
O
NH2 O
CNH
NH
Me O
CN
CH2OEt
NH
EtOH,EtOH,
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
Un método de preparación de la PIRIDOXINA (vitamina BUn método de preparación de la PIRIDOXINA (vitamina B66) construye el anillo de piridona) construye el anillo de piridonapor síntesis de Guareschi: por síntesis de Guareschi:
N
H
Me
O
CN
NMe
CN
H
OH
N
OH
MeN
O
Me
CN
AcOH(ac.) 95ºC
N
O
Me
Me
COOH
N
H
Me
O
COOH
Me
NMe
Me
OH
HOOC H
N
Me
Me
COOH
Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas
CICLOADICIONESCICLOADICIONES Reacciones de adición electrocíclicas y eliminación de una moléculaReacciones de adición electrocíclicas y eliminación de una molécula pequeña conducen a piridinas. pequeña conducen a piridinas.
Ejemplos de adición de dienófilos al oxazol:Ejemplos de adición de dienófilos al oxazol:
-HCN-HCN
-H-H22OO
Síntesis de QuinolinasSíntesis de Quinolinas
Síntesis de QuinolinasSíntesis de Quinolinas
1,3-DINUCLEÓFILO + 1,3-DIELECTRÓFILO1,3-DINUCLEÓFILO + 1,3-DIELECTRÓFILO
N
R4
R3
R2
N
R4
R3
R2
-
-+
+
+
1,4- + 1,2- ELECTRÓFILO-NUCLEÓFILO1,4- + 1,2- ELECTRÓFILO-NUCLEÓFILO
N
R4
R3
R2
N
R4
R3
R2-
+
+-
+
CombesCombes Conrad-Limpach-KnorrConrad-Limpach-Knorr SkraupSkraup
FriedländerFriedländer
N N
OHH
N
HO
H
N
O
H
N
O
H
H
OHN
H
OH
OH
-NH2
O
O
H-
+
+
..
..-+
+
-
< >
< >
< > < >
< >
< >
CombesCombes Conrad-Limpach-Knorr (Quinolonas)Conrad-Limpach-Knorr (Quinolonas)
AnilinaAnilinaAnilinaAnilina1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo
IGFIGF
IGFIGF
Retrosíntesis de QuinolinasRetrosíntesis de Quinolinas
Síntesis de QuinolinasSíntesis de Quinolinas
La condensación de un 1,3-DICARBONILO con una ARILAMINALa condensación de un 1,3-DICARBONILO con una ARILAMINAconduce a una conduce a una -AMINOENONA que posteriormente cicla en medio-AMINOENONA que posteriormente cicla en medio
ácido concentrado a la correspondiente QUINOLINAácido concentrado a la correspondiente QUINOLINA
SÍNTESIS DE COMBESSÍNTESIS DE COMBES
NH
MeO
MeO
Me
HO
Me
MeO
N
MeO
Me OH
Me
H
- H+
- H2O
+
..
NH2
MeO
MeO
Me
O
O Me NH
MeO
MeO
Me
O
Me
MeO
N
MeO
Me
Me
H2SO4 c.c.
95ºC..
ArilaminaArilamina
1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo
-Aminoenona-Aminoenona
El paso de ciclación es una SEl paso de ciclación es una SEE aromática seguido de una pérdida de agua aromática seguido de una pérdida de agua
Síntesis de QuinolinasSíntesis de Quinolinas
Utiliza un Utiliza un -CETOÉSTER como 1,3-dicarbonilo y como 1,3-dinucleófilo-CETOÉSTER como 1,3-dicarbonilo y como 1,3-dinucleófilouna ARILAMINA y origina QUINOLONASuna ARILAMINA y origina QUINOLONAS
A A altas temperaturasaltas temperaturas, se forma, el producto de , se forma, el producto de control termodinámicocontrol termodinámico,,la la amidaamida (más estable) que por calefacción conduce a la (más estable) que por calefacción conduce a la 2-quinolona2-quinolona::
A A bajas temperaturasbajas temperaturas, se obtiene el producto de , se obtiene el producto de control cinéticocontrol cinético, el , el -aminoacrilato-aminoacrilato, por reacción entre el -NH, por reacción entre el -NH22 y el carbonilo cetónico (el y el carbonilo cetónico (el más reactivo). Su ciclación a alta temperatura conduce a la más reactivo). Su ciclación a alta temperatura conduce a la 4-quinolona4-quinolona::
NH2 O Me
O
OEt
NH
O
Me
OEt
NH
Me
O
- H2O - EtOH
t. amb.5 días 250ºC
.. ..7070%%-Aminoacrilato-Aminoacrilato
NH2 O
O
Me
OEt NH
O
O
Me
NH
O
Me
- H2O- EtOH250ºC140ºC
.. ..5050%%AmidaAmida
SÍNTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORRSÍNTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORR
NH H
NH
OHH
HNH
HO
H
HNH
O
H
H
N
H
OH
H
NH2
O
H
-
-+
+
N
.. +
-
-+
SkraupSkraup
< >
< >
< >
< >
AnilinaAnilinaAnilinaAnilina
CarboniloCarbonilo-no saturado-no saturado
CarboniloCarbonilo-no saturado-no saturado
< >< >IGFIGF
IGFIGF
Retrosíntesis de QuinolinasRetrosíntesis de Quinolinas
IGFIGF
Síntesis de QuinolinasSíntesis de Quinolinas
Por calefacción de anilina, glicerina, ácido sulfúrico concentrado y un Por calefacción de anilina, glicerina, ácido sulfúrico concentrado y un oxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINAoxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINA
La glicerina se deshidrata y genera “La glicerina se deshidrata y genera “in situin situ”” ACROLEINA ACROLEINA (1,3-dielectrófilo): (1,3-dielectrófilo):
HO-CH2-CH-CH2-OH
OH
HO-CH2-CH-CH2-OH
OH2
HO-CH2-CH-C-OH
H
H
H+
HO-CH2-CH=CH-OHHO-CH2-CH2-CHOH2O-CH2-CH2-CHO
-H+
- H2O
- H2O
CH2-C-CHO
H
H
H+
- H+
CH2=CH-CHO
+
+
+
+
SÍNTESIS DE SKRAUPSÍNTESIS DE SKRAUP
Síntesis de QuinolinasSíntesis de Quinolinas
Entre la anilina y la acroleina se produce una adición de Michael, catalizada por el Entre la anilina y la acroleina se produce una adición de Michael, catalizada por el ácido, que conduce la ácido, que conduce la 1,2-DIHIDROQUINOLINA1,2-DIHIDROQUINOLINA::
NH2
HO
H
NH2
OH
H
- H2ONH2
O
H
NH
HO
H
NH
HH OH
- H+
NH
H OH
H+
+
++
+
+
t. amb.5 días
..
..
NH
H OH2
NH
H
H
- H+
NH
+
+
..
Síntesis de QuinolinasSíntesis de Quinolinas
Finalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida aFinalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida a QUINOLINA QUINOLINA con el nitrobenceno:con el nitrobenceno:
NH
Ph-NO2
N
8585%%
El uso de compuestos carbonílicos sustituidos pone de manifiesto que la reacción El uso de compuestos carbonílicos sustituidos pone de manifiesto que la reacción transcurre por el mecanismo anterior (adición de la anilina al Ctranscurre por el mecanismo anterior (adición de la anilina al C de la acroleina) de la acroleina) yy no por adición al carbonilo:no por adición al carbonilo:
NH2
MeO
Me
NH
O
Me
Me
N
Me
MeZnCl2 /FeCl3EtOH /
[O]
6565%% La reacción de Skraup es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar La reacción de Skraup es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar
cuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimientos y un mayorcuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimientos y un mayor control de la reacción preparando en primer lugar el aducto de Michael y/o control de la reacción preparando en primer lugar el aducto de Michael y/o utilizando otros oxidantes. utilizando otros oxidantes.
Síntesis de QuinolinasSíntesis de Quinolinas
NH2
MeO
NO2
N
MeO
NO2
H2SO4 c.c.
Glicerina
100-120ºC
AsAs22OO33**
*Oxidante suave*Oxidante suave
7676%%
Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentesEste procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentessensibles a los medios ácidos, pero dejando aparte esta limitación, sensibles a los medios ácidos, pero dejando aparte esta limitación,
es el mejor método para preparar quinolinas no sustituidases el mejor método para preparar quinolinas no sustituidasen el anillo heteroaromáticoen el anillo heteroaromático
Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentesEste procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentessensibles a los medios ácidos, pero dejando aparte esta limitación, sensibles a los medios ácidos, pero dejando aparte esta limitación,
es el mejor método para preparar quinolinas no sustituidases el mejor método para preparar quinolinas no sustituidasen el anillo heteroaromáticoen el anillo heteroaromático
Las anilinas sustituidas en meta-, pueden dar lugar a quinolinas sustituidas enLas anilinas sustituidas en meta-, pueden dar lugar a quinolinas sustituidas en 5-5- yy enen 7-7-::
NH2R NR R N
+
Los Los sustituyentes electrodonadoressustituyentes electrodonadores dirigen la ciclación mayoritariamente a ladirigen la ciclación mayoritariamente a laposición posición para-para- dando lugar dando lugar alal isómero sustituido en la posición 7-isómero sustituido en la posición 7- y losy los que sonque sonelectroatractores electroatractores conducen mayoritariamente a laconducen mayoritariamente a la quinolina 5-sustituidaquinolina 5-sustituida..
N N
OHH
N
H
H
OH
OH
OH
NH2
O
O
H
N
HOH
NH
O
NH
O
-
+
-+
..
..
+
-
+-
FriedländerFriedländer
ortoorto-Acilanilina-Acilanilinaortoorto-Acilanilina-Acilanilina Carbonilo enolizableCarbonilo enolizableCarbonilo enolizableCarbonilo enolizable
< >
< > <
><
>
< > < >IGFIGF
IGFIGF
Retrosíntesis de QuinolinasRetrosíntesis de Quinolinas
Síntesis de QuinolinasSíntesis de Quinolinas
Se utiliza una Se utiliza una ortoorto-ACILANILINA como 1,4-electrófilo-nucleófilo y un -ACILANILINA como 1,4-electrófilo-nucleófilo y un CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2-electrófilo-nucleófiloCARBONILO ENOLIZABLE como 1,2-electrófilo-nucleófilo
En En medio básicomedio básico a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre más rápidamente más rápidamente por el enolato menos impedidopor el enolato menos impedido estéricamente: estéricamente:
NH2
O
Ph CH3
O CH2-CH3 N Et
Ph
+KOH ac.
EtOH / 0ºC7171%%
H más ácidosH más ácidos
ENOLATO MENOS IMPEDIDOENOLATO MENOS IMPEDIDO
SÍNTESIS DE FRIEDLÄNDERSÍNTESIS DE FRIEDLÄNDER
La orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo dependeLa orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo dependede las condiciones utilizadasde las condiciones utilizadas
CH3
O CH-CH3
CH3
O CH-CH3
B -
- -
CH2
O CH2-CH3
CH2
O CH2-CH3
B -
-
-CH3
O CH2-CH3
NH2
O
Ph
N
OH
OH
Et
Ph
H
CH2
O EtNH2
EtO
OPh
NH2
EtO
OHPh
HB
N
OHPh
Et
H
B -
B -
N
Ph
Et
-
-
..
Síntesis de QuinolinasSíntesis de Quinolinas
Síntesis de QuinolinasSíntesis de Quinolinas
En En medio ácidomedio ácido a altas temperaturas (control termodinámico) la reacción tiene a altas temperaturas (control termodinámico) la reacción tiene lugar a través del lugar a través del enol más estableenol más estable::
NH2
O
Ph CH3
O CH2-CH3 N Me
Ph
MeH2SO4 c.c. (cat.)
+ AcOH / calorbase
8888%%
O CH3
CH3H
+H
+
OH CH2
CH3
OH CH3
CH3
ENOL MÁS SUSTITUIDOENOL MÁS SUSTITUIDO(más estable)(más estable)
NH2
MeO
Ph OHMe
NH2
OH
Ph
N
OH
OH
Me
Ph
Me
OH CH3
CH3
H
+
+ +
N
OHPhMe
H
MeH
NH
OHPh
Me
Me
N
Ph
Me
Me
H
base
N
Ph
Me
Me
NH
OH
OH2
Me
Ph
MeH
+
NH
OH2Ph
Me
Me
-H2O -H+
-H2O
+
+
+
+
H2....
..
.. ..
..
Síntesis de QuinolinasSíntesis de Quinolinas
Síntesis de IsoquinolinasSíntesis de Isoquinolinas
Síntesis de IsoquinolinasSíntesis de Isoquinolinas
Pomeranz-FritschPomeranz-Fritsch
Bischler-NapieralskiBischler-Napieralski Pictet-GamsPictet-Gams
Pictet-SpenglerPictet-Spengler
+
N
R
N
R
NH
R
NH R-
IGF IGF +-
N
R
N
R
N
R
H
O+
< >-
R
N
H
O +
++--
RN
H
O+
++
-
-
Retrosíntesis de IsoquinolinasRetrosíntesis de Isoquinolinas
Pomeranz-FritschPomeranz-Fritsch
N
OH
H
R
N
H
OH
R
-
+-
+
N
R
N
H
O
R
NH
H
O
H OH
H
OH
NH
H
O
H
O
NH2
H
O
H
.. +
-
+
-
..
< >
< >
< > < >
IGFIGF
IGFIGF
< >
< >
R=HR=H
Aldehído aromáticoAldehído aromáticoAldehído aromáticoAldehído aromático
-Aminoaldehído-Aminoaldehído-Aminoaldehído-Aminoaldehído
La síntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimientoLa síntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimientotiene lugar en dos pasostiene lugar en dos pasos
En primer lugar, se condensa el En primer lugar, se condensa el BENZALDEHÍDOBENZALDEHÍDO (1,3-electrófilo-nucleófilo) con (1,3-electrófilo-nucleófilo) con el el DIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHÍDODIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHÍDO (1,3-electrófilo-nucleófilo, (1,3-electrófilo-nucleófilo, comercial) para formar una comercial) para formar una ALDIMINAALDIMINA aislable: aislable:
Síntesis de IsoquinolinasSíntesis de Isoquinolinas
SÍNTESIS DE POMERANZ-FRITSHSÍNTESIS DE POMERANZ-FRITSH
Los rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suavesLos rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suaves
O
HNH2
OEtEtO
N
OEt
EtO
H OHH
N
OEt
EtO- H2O
100ºC..
AldiminaAldimina
A continuación, la A continuación, la aldiminaaldimina cicla con ácido fuerte a una cicla con ácido fuerte a una IMINAIMINA que por eliminación que por eliminación de etanol conduce a de etanol conduce a ISOQUINOLINAISOQUINOLINA
Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrólisis de la Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrólisis de la iminaimina
Síntesis de IsoquinolinasSíntesis de Isoquinolinas
N
OEtEtO
H2SO4 c.c.
N
OEtEtO
N
OEt
H+
N
OEtH
H
H
- H+
-EtOHN
H
+
+
- EtOH100ºC
4545%%
IminaImina
Este segundo paso es una SEste segundo paso es una SEEAr y esto explica el hecho de que la reacción Ar y esto explica el hecho de que la reacción vaya mejor con sustituyentes electrodonadores y peor con electroatractores, vaya mejor con sustituyentes electrodonadores y peor con electroatractores, a pesar dea pesar deello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinas con R ello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinas con R electroatractores enelectroatractores enel anillo carboaromático:el anillo carboaromático:
Síntesis de IsoquinolinasSíntesis de Isoquinolinas
O
HBrNH2
OEtEtO
Br
N
H2SO4 c.c.
P2O5 /N
Br
OEtEtO
95ºC 160ºC
8989%%
3030%%
Los Los grupos electrodonadores engrupos electrodonadores en posición posición mm- respecto al grupo formilo- respecto al grupo formilo son los son los que más que más aceleran la reacciónaceleran la reacción (deslocalizan carga en las dos posiciones orto- (deslocalizan carga en las dos posiciones orto- al –CHO) al –CHO) dirigiendo la ciclación a la posición dirigiendo la ciclación a la posición p-p- con respecto a ellos dando lugar a con respecto a ellos dando lugar a isoquinolinas isoquinolinas 7-sustituidas7-sustituidas::
Posición Posición reactivareactivaPosiciónPosición
impedidaimpedida O
H
R RN
R = electrodonadorR = electrodonador
Este método de síntesis no permite acceder fácilmente a isoquinolinasEste método de síntesis no permite acceder fácilmente a isoquinolinassustituidas en C-1 pues el primer paso implicaría formar una cetenimina a sustituidas en C-1 pues el primer paso implicaría formar una cetenimina a
partir del dietilacetal del aminoacetaldehído y una cetona, y este proceso nopartir del dietilacetal del aminoacetaldehído y una cetona, y este proceso noestá favorecido (el C=O cetónico es menos Eestá favorecido (el C=O cetónico es menos E++ y está más impedido) y está más impedido)
Este método de síntesis no permite acceder fácilmente a isoquinolinasEste método de síntesis no permite acceder fácilmente a isoquinolinassustituidas en C-1 pues el primer paso implicaría formar una cetenimina a sustituidas en C-1 pues el primer paso implicaría formar una cetenimina a
partir del dietilacetal del aminoacetaldehído y una cetona, y este proceso nopartir del dietilacetal del aminoacetaldehído y una cetona, y este proceso noestá favorecido (el C=O cetónico es menos Eestá favorecido (el C=O cetónico es menos E++ y está más impedido) y está más impedido)
Retrosíntesis de IsoquinolinasRetrosíntesis de Isoquinolinas
Pomeranz-Fritsch Pomeranz-Fritsch (variante para R (variante para R H en C-1) H en C-1)
N
OH
H
R
N
H
OH
R
-
+
-
+
N
R
N
H
O
R
N
O
H R
N
O
R H
H
OH
N
R H
H
O
OHNH2
R H
O
OH
H
.. +
-
+-
..
< > < >
IGFIGF IGFIGFRRHH
BencilaminaBencilaminaBencilaminaBencilamina GlioxalGlioxalGlioxalGlioxal
< > < >
Síntesis de IsoquinolinasSíntesis de Isoquinolinas
Ni el método de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinasNi el método de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinassustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son métodos útiles parasustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son métodos útiles para
sintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromáticosintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromático
Ni el método de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinasNi el método de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinassustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son métodos útiles parasustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son métodos útiles para
sintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromáticosintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromático
H2SO4
NH2
Me
MeO O H
EtO OEt
MeO
Me
NH
OH
EtO
H
OEt
- H2O
MeO
Me
N
EtO OEt
- H+
MeO
Me
N
OEt
MeO
Me
N
EtO OEt
H+
MeON
OEt
H Me
H
- H+
MeON
Me
+ +
- EtOH- EtOH
(72%)140ºC10ºC
H
..
7575%%
IminaImina
5050%%
Se pueden preparar isoquinolinas sustituidas en C-1 con una variante que Se pueden preparar isoquinolinas sustituidas en C-1 con una variante que utiliza unautiliza una BENCILAMINA adecuadamente sustituida BENCILAMINA adecuadamente sustituida como 1,4-dinucleófilocomo 1,4-dinucleófiloy el DIETILACETAL DEL GLIOXAL y el DIETILACETAL DEL GLIOXAL como 1,2-dielectrófilocomo 1,2-dielectrófilo::
Retrosíntesis de IsoquinolinasRetrosíntesis de Isoquinolinas
Bischler-NapieralskiBischler-Napieralski
N
R
--+
N
R
NH
R OH
NH
R OH
NH
R O
NHO
R
NH2
O
R
Cl
.. +
-
+
-< > < >
IGFIGFIGFIGF
FenetilaminaFenetilaminaFenetilaminaFenetilamina
Cloruro de ácidoCloruro de ácidoCloruro de ácidoCloruro de ácido
< >< >
< >< >
IGFIGF
Síntesis de IsoquinolinasSíntesis de Isoquinolinas
Este procedimiento implica la reacción de una FENETILAMINAEste procedimiento implica la reacción de una FENETILAMINA(1,5-dinucleófilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE ÁCIDO (1,5-dinucleófilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE ÁCIDO
(electrófilo) para formar una AMIDA cuya ciclación con(electrófilo) para formar una AMIDA cuya ciclación conpérdida de agua conduce a una 3,4-DIHIDROISOQUINOLINApérdida de agua conduce a una 3,4-DIHIDROISOQUINOLINAque se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINAque se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINAcorrespondiente con paladio, azufre o disulfuro de difenilocorrespondiente con paladio, azufre o disulfuro de difenilo
SÍNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKISÍNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI
NH2
CH3COCl
NH
O
CH3
P4O10
N
CH3
N
CH3
TetralinaPd / C190ºC
9595%%
8383%%
9393%%
Los agentes de ciclación más comúnmente utilizados son:Los agentes de ciclación más comúnmente utilizados son:PP22OO55 (pentóxido de fósforo) (pentóxido de fósforo)POClPOCl33 (oxicloruro de fósforo) y (oxicloruro de fósforo) y SOClSOCl22 (cloruro de tionilo) (cloruro de tionilo)
Síntesis de IsoquinolinasSíntesis de Isoquinolinas
El paso de El paso de ciclaciónciclación es una S es una SEEAr y por tanto se verá Ar y por tanto se verá favorecido por sustituyentesfavorecido por sustituyentes
electrodonadores en el anillo aromático de la fenetilaminaelectrodonadores en el anillo aromático de la fenetilamina. Las . Las fenetilaminas fenetilaminas mm- sustituidas- sustituidas conducen exclusivamente a conducen exclusivamente a isoquinolinas sustituidas en C-6isoquinolinas sustituidas en C-6 pues la ciclación ocurre en pues la ciclación ocurre en p-p- del grupo activante: del grupo activante: Posición másPosición más
impedidaimpedida
NH
O
MeO
Ph
POCl3MeO
N
Ph
100ºC
8888%%
Es una modificación de la síntesis de Bischler-Napieralski, se utilizanEs una modificación de la síntesis de Bischler-Napieralski, se utilizanFENETILAMINAS potencialmente insaturadas obteniéndose así el HETEROCICLOFENETILAMINAS potencialmente insaturadas obteniéndose así el HETEROCICLOtotalmente AROMÁTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidación:totalmente AROMÁTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidación:
SÍNTESIS DE PICTET-GAMSSÍNTESIS DE PICTET-GAMS
NH2
OH
CH3CH3O
CH3ON
HO
CH3O
CH3
OH
CH3
CH3O
POCl3CH3O
N
CH3
CH3
CH3OCHCl3
CH3COCl
7777%%
Retrosíntesis de IsoquinolinasRetrosíntesis de Isoquinolinas
Pictet-SpenglerPictet-Spengler
-- +
NH
R H
NH
R H
N
R H
NH
ROHH
NH OH
R
HNH2
O
R
H
+-
+
-
..
< > < > IGFIGF
FenetilaminaFenetilaminaFenetilaminaFenetilaminaAldehídoAldehídoAldehídoAldehído
< > < >
Síntesis de IsoquinolinasSíntesis de Isoquinolinas
SÍNTESIS DE PICTET-SPENGLERSÍNTESIS DE PICTET-SPENGLER
Las FENETILAMINAS también pueden reaccionar con ALDEHÍDOS Las FENETILAMINAS también pueden reaccionar con ALDEHÍDOS fácilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que puedenfácilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que pueden
ciclar en medio ácido a 1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINASciclar en medio ácido a 1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINAS
NH2
CH3O CH3O
N
OH
H
CH3O
NH
H C
H
OOH2
- H2OCH3O
N
H
CH3O
NH
H
CH3O
NH
HH
HCl (20%)
+
+
..
..
..
8080%%
De nuevo la ciclación es una SDe nuevo la ciclación es una SEEAr y se verá favorecida por sustituyentesAr y se verá favorecida por sustituyentes electrodonadoreselectrodonadores
Síntesis de IsoquinolinasSíntesis de Isoquinolinas
La ciclación precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, esLa ciclación precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, esdecir, activando las posiciones decir, activando las posiciones orto-orto- al grupo aminoetilo al grupo aminoetilo
Cuando el anillo aromático está muy activado con sustituyentes hidroxílicos, elCuando el anillo aromático está muy activado con sustituyentes hidroxílicos, el cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves (“fisiológicas”):cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves (“fisiológicas”):
NH2
OH
OH
OO
CHO
OO
NH
OH
OH
pH 6-7+ t. amb.
8484%%
El cierre del anillo siempre sucede en El cierre del anillo siempre sucede en para-para- respecto al grupo activante respecto al grupo activante
Síntesis de DiazinasSíntesis de Diazinas
Síntesis de Diazinas: PiridazinasSíntesis de Diazinas: Piridazinas
El método más común de síntesis de PIRIDAZINAS consiste en la El método más común de síntesis de PIRIDAZINAS consiste en la reacción de un 1,4-DICARBONILO con HIDRAZINA y elreacción de un 1,4-DICARBONILO con HIDRAZINA y el
tratamiento con un oxidante para completar la aromatizacióntratamiento con un oxidante para completar la aromatización
O
O
R
R
H2N-NH2
ON
R
R
NH2
NN
R
R
NN
R
R
+[O]..
:
La reacción se lleva a cabo en un disolvente prótico con la catálisis básica de la La reacción se lleva a cabo en un disolvente prótico con la catálisis básica de la hidrazinahidrazina
NN N
N OO NH2NH2
+
-+
-< >
Retrosíntesis de PiridazinasRetrosíntesis de Piridazinas
--
+
NN
R
R NN
R
R NNH
R
OHR
NNH
R
OH
R
NNH2R
O
R
NH
NH2R
O
ROHO
OH
R
R'HN
NH2OO
R
R'NH2
NH2+
.. +
-
+
-..
< > < >
< > < >
IGFIGF IGFIGF
IGFIGF
1,4-Dicarbonilo1,4-Dicarbonilo1,4-Dicarbonilo1,4-Dicarbonilo HidrazinaHidrazinaHidrazinaHidrazina
Síntesis de Diazinas: PiridazinasSíntesis de Diazinas: Piridazinas
Este procedimiento es muy útil para preparar 3-piridazinonas a partirEste procedimiento es muy útil para preparar 3-piridazinonas a partir de 4-cetoésteres:de 4-cetoésteres:
H3C OO
OEtCH3
H3C O
OBr
OEt
H2N-NH2
NNH
H3C
OBase
+
9090%%
Por reacción del anhídrido maléico, como 1,4-dicarbonilo, con hidrazina se obtiene Por reacción del anhídrido maléico, como 1,4-dicarbonilo, con hidrazina se obtiene directamente la hidroxipiridazinona que se transforma facilmente en piridazina:directamente la hidroxipiridazinona que se transforma facilmente en piridazina:
O
O
O
H2N-NH2
NH
N
OH
O
POCl3
N
N
Cl
Cl
H2 / Pd-C
NH3 ac.CH3OH
N
N
8585%%
8787%%
6767%%
Br2 / AcOH
NNH
H3C
OH
Br Br
N
NHH3C
O
Br
Et3N:
Ag2O/H2ON
NHH3C
O
NEt3
H
HHO
-
NNH
H3C
O
+
Síntesis de Diazinas: PiridazinasSíntesis de Diazinas: Piridazinas
Sustituyentes electroatractores en la tetrazina favorecen el proceso y el alquinoSustituyentes electroatractores en la tetrazina favorecen el proceso y el alquinopuede tener sustituyentes muy diversos:puede tener sustituyentes muy diversos:
Las piridazinas también se pueden obtener por CILCLOADICIÓN deLas piridazinas también se pueden obtener por CILCLOADICIÓN deuna 1,2,4,5-TETRAZINA CON UN ALQUINO (o su equivalente)una 1,2,4,5-TETRAZINA CON UN ALQUINO (o su equivalente)
El producto de cicloadición pierde NEl producto de cicloadición pierde N22 y conduce a la correspondiente piridazina y conduce a la correspondiente piridazina
La adición de enolatos de cetonas o de aldehídos a las 1,2,4,5-tetrazinas, aunqueLa adición de enolatos de cetonas o de aldehídos a las 1,2,4,5-tetrazinas, aunqueno es un proceso concertado, transcurre por un intermedio similar:no es un proceso concertado, transcurre por un intermedio similar:
N
NN
N Ph
Ph
Me
O
H
NN
NN
OH
Ph
Ph
Me H
N
NN
N Ph
Ph
C
H
OMe
C
H
OMe
- N2
- H2O NN
Me
Ph
Ph-
KOH
THF t.a.
-
8181%%
N
NN
N C
NN
C
NN
NN
-N-N22
Síntesis de Diazinas: PirimidinasSíntesis de Diazinas: Pirimidinas
Las síntesis más generales de SISTEMAS CON UN ANILLO DE Las síntesis más generales de SISTEMAS CON UN ANILLO DE PIRIMIDINA suponen la combinación de un 1,3-DICARBONILOPIRIMIDINA suponen la combinación de un 1,3-DICARBONILO
con un FRAGMENTO N-C-Ncon un FRAGMENTO N-C-N
N
N
R'R
OH
R
H
N
N
R OH
R'R
OHH
R
R O
O NH
NH2 R'
N
O R NH
R'
OHRH
N
N
R'
R
R
....
N
N
N
N O
O NH2
NH
+
-+
-< >
Retrosíntesis de PirimidinasRetrosíntesis de Pirimidinas
-
-
+
N
N
+
NH
N
OH
N
O NH H
N
O NH2
N
O NH2
H
OH
O
H
OH
N
NH2
O
H O NH
NH2
..
+
-
+
-..
1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-DicarboniloN-C-NN-C-NN-C-NN-C-N
< > < >IGFIGF IGFIGF
AMIDINAAMIDINAUREAUREATIOUREATIOUREAGUANIDINAGUANIDINA
según la sustitución que se quiera en el C-2según la sustitución que se quiera en el C-2El fragmento N-C-NEl fragmento N-C-N
puede ser puede ser
AmidinaAmidina PirimidinaPirimidina
R
R O
O NH
NH2 R'
N
N
R
R R'
+
UreaUrea 2-Pirimidona2-Pirimidona
R
R O
O NH2
NH2 O
NH
N
R
R O
+
TioureaTiourea 2-Pirimidotiona2-Pirimidotiona
R
R O
O NH2
NH2 S
NH
N
R
R S
+
GuanidinaGuanidina 2-Aminopirimidina2-Aminopirimidina
R
R O
O NH2
NH2 NH
N
N
R
R NH2
+
Síntesis de Diazinas: PirimidinasSíntesis de Diazinas: Pirimidinas
Síntesis de Diazinas: PirimidinasSíntesis de Diazinas: Pirimidinas
El 1,3-dicarbonilo puede obtenerse por condensación de Claisen, también puede serEl 1,3-dicarbonilo puede obtenerse por condensación de Claisen, también puede sergenerado “generado “in situin situ” como por ejemplo el ácido formilacético calentando el ácido málico:” como por ejemplo el ácido formilacético calentando el ácido málico:
Las amidinas se obtienen por tratamiento de los nitrilos con amoníco en presencia Las amidinas se obtienen por tratamiento de los nitrilos con amoníco en presencia de un catalizador ácido:de un catalizador ácido:
OH
H O
O
NH2
NH2 O NH
NH
O
O
- H2O, - CO
H2SO4c.c.
OH
OH
O
OH
OÁcido málicoÁcido málico 5555
%%Ácido formilacéticoÁcido formilacético
Otro ejemplo:Otro ejemplo:
C NR C NHR:NH3H
+
R C
NH3
NH:NH3 R C
NH2
NH+
+
NH2
NH2 S
NH
N S
CHO
CHO
CH(OMe)2
CH(OMe)2
EtOH
HCl+ 6666%%
Un nitrilo también puede servir como equivalente de un carbonilo:Un nitrilo también puede servir como equivalente de un carbonilo:
Otro ejemplo:Otro ejemplo:
Las pirimidinas también se pueden obtener por CICLOADICIÓN entre Las pirimidinas también se pueden obtener por CICLOADICIÓN entre una 1,3,5-TRIAZINA y un ALQUINOuna 1,3,5-TRIAZINA y un ALQUINO
N N
N
N
N
NN
N
-HCN-HCN
C
O
N
OEt
NH
NH2 CH3
NH
N
O
NH2 CH3
MeONa / MeOH+
8787%%
O
OEt
OEtO
NH2 Cl -
NH2 H
N
NH
OH
O
+EtONa / EtOH
t.a.+ 8080%%
Síntesis de Diazinas: PirimidinasSíntesis de Diazinas: Pirimidinas
Síntesis de Diazinas: PirazinasSíntesis de Diazinas: Pirazinas
N
N
N
N
NH2
O
X
O
NH3
+ -
< >+-
+22
Las PIRAZINAS SIMÉTRICAS se pueden obtener por condensación deLas PIRAZINAS SIMÉTRICAS se pueden obtener por condensación dedos equivalentes de dos equivalentes de -AMINOCARBONILO y posterior oxidación-AMINOCARBONILO y posterior oxidación
Las dihidropirazinas se aromatizan fácilmente, a veces simplemente porLas dihidropirazinas se aromatizan fácilmente, a veces simplemente porla acción del calor al ser destiladasla acción del calor al ser destiladas
R
O
NH2
R
O
NH2 N
N
R
R
N
N
R
R
base....
DihidropirazinaDihidropirazina
-
-+
N
N
+
H
N
NH
HN
NH H
H
OH
N
NOH H
HN
NH2O H
H
N
NH2O H
OHHH
N
O
HH
NH2 H
OHNH2
O
H
NH2 H
O ..
+
-
..
+
-
-Aminocarbonilo-Aminocarbonilo-Aminocarbonilo-Aminocarbonilo
< > < >IGFIGF
IGFIGF
Retrosíntesis de PirazinasRetrosíntesis de Pirazinas
< > < >IGFIGF
Síntesis de Diazinas: PirazinasSíntesis de Diazinas: Pirazinas
Los Los -aminoésteres son más estables que las -aminoésteres son más estables que las -aminocetonas y condensan dando-aminocetonas y condensan dandolugar a 2,5-dicetopiperazinas que son resistentes a la oxidación pero que permitenlugar a 2,5-dicetopiperazinas que son resistentes a la oxidación pero que permitenobtener pirazinas transformándolas previamente en dicloro- ó dialcoxi-dihidro-obtener pirazinas transformándolas previamente en dicloro- ó dialcoxi-dihidro-pirazinas:pirazinas:
O
NH2
EtO
Ph
O
NH2
OEt
Ph
NH
NH
Ph
Ph
O
O
Et3O+BF4
- N
N
Ph
Ph
EtO
OEt
N
N
Ph
Ph
EtO
OEt
MeOH / NH3 DDQbenceno
+
..
..
4545%%
6666%%
Los compuestos Los compuestos -aminocarbonilos solo son estables en forma de sales y a veces-aminocarbonilos solo son estables en forma de sales y a vecesse preparan se preparan “in situ”“in situ” por reducción de otros compuestos, por ejemplo de diazo- por reducción de otros compuestos, por ejemplo de diazo-cetonas:cetonas:
Cl
O
PhCH2N2
CH=N=N
O
Ph
O
Ph
NH2 O
Ph
NH2
N
N
Ph
Ph
t.a.H2
+ -
Síntesis de Diazinas: PirazinasSíntesis de Diazinas: Pirazinas
N
N N
N O
O NH2
NH2
+ -
< >+ -
+
Los compuestos 1,2-DICARBONÍLICOS condensan con 1,2-DIAMINASLos compuestos 1,2-DICARBONÍLICOS condensan con 1,2-DIAMINASpara dar lugar a DIHIDROPIRAZINAS cuya oxidaciónconduce a PIRAZINASpara dar lugar a DIHIDROPIRAZINAS cuya oxidaciónconduce a PIRAZINAS
Es un método adecuado para obtener pirazinas simétricasEs un método adecuado para obtener pirazinas simétricasCuando la dicetona y/o la diamina no son simétricas se forman dos pirazinasCuando la dicetona y/o la diamina no son simétricas se forman dos pirazinas
Es un método adecuado para obtener pirazinas simétricasEs un método adecuado para obtener pirazinas simétricasCuando la dicetona y/o la diamina no son simétricas se forman dos pirazinasCuando la dicetona y/o la diamina no son simétricas se forman dos pirazinas
OMe
Et O
NH2
NH2
Et2ON
NMe
Et N
NMe
Et
300ºC0ºC+ cromito de cobre 9090%%
6060%%
Se pueden usar otros componentes nitrogenados para preparar pirazinas:Se pueden usar otros componentes nitrogenados para preparar pirazinas:
O
O
Ph
Ph NH2
NH2 CN
CN
N
N CN
CNPh
PhEtOH
HCl c.c.+ 6565%%
-
-
+
N
N
+
N
NH
H
N
NH2O H
H
N
NH
H
OH
N
NH
H
OH
N
NH2O H
HH
OH
O
OH
NH2
HNH
H
O
O
NH2
NH2 H
H
.
+ -..
+ - ..
Retrosíntesis de PirazinasRetrosíntesis de Pirazinas
IGFIGF IGFIGF
IGFIGF
< >< >
< >< >
< >< >
1,2-Dicarbonilo1,2-Dicarbonilo1,2-Dicarbonilo1,2-Dicarbonilo1,2-Diamina1,2-Diamina1,2-Diamina1,2-Diamina
Síntesis de HeterociclosSíntesis de HeterociclosPentagonalesPentagonales
PIRROLESPIRROLESPIRROLESPIRROLES
Retrosíntesis de PirrolesRetrosíntesis de Pirroles
N
R
N
H
OH
R
N OH
H
R
H
ONH
R
NH
HH
OHO
R
HH
OH O
NH
R
HH
OO
NH2
R
-
+ +
..
+
-
-+
..
IGFIGF
1,4-Dicarbonilo1,4-Dicarbonilo1,4-Dicarbonilo1,4-Dicarbonilo
IGFIGF
Amina 1Amina 1ariaaria ó NH ó NH33Amina 1Amina 1ariaaria ó NH ó NH33
< > < >
< > < >
Síntesis de PirrolesSíntesis de Pirroles
N
RO O
NH2
R
-+ ++
SÍNTESIS DE PAAL-KNORRSÍNTESIS DE PAAL-KNORR
Por reacción entre un 1,4-DICARBONILO y una AMINA 1Por reacción entre un 1,4-DICARBONILO y una AMINA 1ariaaria o NH o NH33
CH3
O O
CH3 CH3
O NH2
CH3
OH N CH3CH3
OHOH
H
NCH3
OHCH3
H
NCH3
OHCH3
H
N CH3CH3
H
NH
CH3CH3
:NH3
:..
.. ..
BencenoBenceno
90%90%
-H-H22OO
-H-H22OO HH++ HH++
El dialdehído succinico es inestable, como precursores se utilizan:El dialdehído succinico es inestable, como precursores se utilizan:2,5-dimetoxitetrahidrofurano2,5-dimetoxitetrahidrofurano1,4-dicloro-1,4-dimetoxibutano1,4-dicloro-1,4-dimetoxibutano
O OMeMeONH2Ph
N
Ph
+Piridina / HPiridina / H22OO
AcOH, AcOH,
100%100%
Así se obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anilloAsí se obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anilloAsí se obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anilloAsí se obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anillo
Síntesis de PirrolesSíntesis de Pirroles
N
R G*
R
N
R GH
OH
R
N OH
R GH
R
R GH
ONH
R
NH
GH
HOR
HO
R
NHH
R
OH
R GH
O
NHH
R
O
R G
O
-++
-
..
+-
-+
..
IGFIGF
-Aminocarbonilo-Aminocarbonilo-Aminocarbonilo-Aminocarbonilo
IGFIGF
Cetona activadaCetona activadacon G electroatractorcon G electroatractor
Cetona activadaCetona activadacon G electroatractorcon G electroatractor
< > < ><
>< >
G* electroatractorG* electroatractor
Retrosíntesis de PirrolesRetrosíntesis de Pirroles
SÍNTESIS DE KNORRSÍNTESIS DE KNORR
Por reacción entre: Por reacción entre: -AMINOCARBONILO, -AMINOCARBONILO, mejor mejor -aminocetonas-aminocetonas
(R (R H) H) para evitar autocondensación para evitar autocondensación CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor)CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor)
Ejemplo y mecanismo más probableEjemplo y mecanismo más probable
1º.- Formación del enlace N-C2 por ataque nucleófilo del N al C=O más 1º.- Formación del enlace N-C2 por ataque nucleófilo del N al C=O más electrofílico del otro componenteelectrofílico del otro componente
O Me
CO2Et
NH2
Me
H
O
N
OMe
Me
OH
CO2Et
H
+..
..KOHKOH
Síntesis de PirrolesSíntesis de Pirroles
NH
R G-
NH2
RO
O
G
-
++
+
2º.- Formación del enlace C3-C4 por ataque de la enamina como nucleófilo2º.- Formación del enlace C3-C4 por ataque de la enamina como nucleófilo sobre el C=O más electrofílicosobre el C=O más electrofílico
Síntesis de PirrolesSíntesis de Pirroles
Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en C-3 Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en C-3 y sustituidos en los carbonos C-2 y C-4y sustituidos en los carbonos C-2 y C-4
Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en C-3 Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en C-3 y sustituidos en los carbonos C-2 y C-4y sustituidos en los carbonos C-2 y C-4
N
OMe CO2Et
Me
H
N
OMe CO2Et
Me
HN Me
H
Me
OH
CO2Et
N Me
Me
OH CO2Et
H
N Me
CO2EtMe
H NH
Me
CO2EtMe
..
..-H-H22OO HH++ HH++
iminaimina enaminaenamina
Síntesis de PirrolesSíntesis de Pirroles
Para evitar las dificultades en el manejo de los Para evitar las dificultades en el manejo de los -aminocarbonilos se suelen-aminocarbonilos se suelen utilizar como precursores de los mismos:utilizar como precursores de los mismos:
Fenilhidrazonas Fenilhidrazonas
OximasOximas
O Me
CO2Et
N
Me
H
O
OH
O Me
CO2Et
NH2
Me
H
O
NH
Me
Me
CO2Et
+NaNa22SS22OO44 ac. ac.**
*Ditionito sódico (reductor)*Ditionito sódico (reductor)
t.a.t.a.
75%75%
N
Me
BnO2C
O
NPh
NH
BnO2C
NHMe
Me CO2Bn
O
O
+Zn/AcOH-AcOZn/AcOH-AcO--NaNa++
115ºC115ºC
35%35%
22
Retrosíntesis de PirrolesRetrosíntesis de Pirroles
NH
G*
RR' NH
R'
GH
ROH N OH
RR'
GH
H
RR'
GH
ONH2
NH2
R
GH
OHR'
O
H
R
GH
O
R'
OH
H
R
GH
O
R'
O
R'
O
R
GH
O
R'
O
XR
G
O
NH2
NH3
-
+-++
..
+
-
-+
..
+-
-
IGFIGF
-Halocarbonilo-Halocarbonilo-Halocarbonilo-Halocarbonilo
IGFIGF
Cetona activadaCetona activadacon G electroatractorcon G electroatractor
Cetona activadaCetona activadacon G electroatractorcon G electroatractor
< > < >
G* electroatractorG* electroatractor
< >< >
NHNH3 3 ó Amina 1ó Amina 1ariaaria NHNH3 3 ó Amina 1ó Amina 1ariaaria
< > < >< > < >
SÍNTESIS DE HANTZSCHSÍNTESIS DE HANTZSCH
NH
R'
G
R
-
OR'
X
O
G
R- :NH3
++
+++
Por reacción entre: Por reacción entre: -HALOCARBONILO-HALOCARBONILO CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor,CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor,
generalmente un generalmente un -cetoéster)-cetoéster)AMONIACO (o amina primaria)AMONIACO (o amina primaria)
Ejemplo y mecanismo más probableEjemplo y mecanismo más probable
1º.- Interacción del NH1º.- Interacción del NH33 (o de la amina 1 (o de la amina 1ariaaria) con el ) con el -cetoéster para dar-cetoéster para dar un un -aminocrotonato -aminocrotonato
Síntesis de PirrolesSíntesis de Pirroles
O Me
CO2Et
MeOHNH2
HCO2Et
:NH3
CO2Et
NH2
Me+
-H-H22OO
2º.- Ataque nucleófilo del 2º.- Ataque nucleófilo del -aminocrotonato al centro más electrofílico-aminocrotonato al centro más electrofílico de la de la -halocetona (o del -halocetona (o del -haloaldehído) -haloaldehído)
Así se obtienen pirroles no sustituidos en el carbono C-4Así se obtienen pirroles no sustituidos en el carbono C-4Así se obtienen pirroles no sustituidos en el carbono C-4Así se obtienen pirroles no sustituidos en el carbono C-4
Síntesis de PirrolesSíntesis de Pirroles
N Me
CO2Et
OH
Me
H
N Me
CO2Et
Me
H
NH
Me
CO2Et
Me
CO2Et
NH2
MeMe
O
ClMe
O NH
MeH
CO2Et
Me
O
CO2Et
:NH2
Me..
..
41%41%
-H-H22OO
HH++
HH++
-HCl-HCl
Retrosíntesis de PirrolesRetrosíntesis de Pirroles
NH
CO2R NH
CO2R
H
OH NOHCO2R
H
CO2R
H
O NH2H
CO2R
H
O NH2
OH
H
H
O
OH
CO2RNH2
H
O
O
NH2 CO2R-+
+ -
..
+
-
-+
..
IGFIGF
1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo
IGFIGF
Éster de GlicinaÉster de GlicinaÉster de GlicinaÉster de Glicina
< > < >
< >< >
Síntesis de PirrolesSíntesis de Pirroles
SÍNTESIS DE 2-PIRROL ÉSTERESSÍNTESIS DE 2-PIRROL ÉSTERES
Por reacción entre: Por reacción entre: ÉSTER DE GLICINA yÉSTER DE GLICINA y
1,3-DI1,3-DICARBONILOCARBONILO
Ejemplo y mecanismo más probableEjemplo y mecanismo más probable
Parece transcurrir a través de una ENAMINOCETONA intermedia y Parece transcurrir a través de una ENAMINOCETONA intermedia y que en un segundo paso se produce la ciclaciónque en un segundo paso se produce la ciclación
Menos reactivoMenos reactivo
OH
O
H3N CO2Et
OH
O
NH2 CO2EtCl
+ ..
-
EtEt33N:N:
EtOH, t.a.EtOH, t.a.
Más reactivoMás reactivo
NH
CO2R-
O
ONH2 CO2R
-+
+ +
Síntesis de PirrolesSíntesis de Pirroles
CONDENSACIÓNCONDENSACIÓNALDÓLICAALDÓLICA
Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en el carbono C-2Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en el carbono C-2Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en el carbono C-2Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en el carbono C-2
ENAMINOCETONAENAMINOCETONA
O
N
H
OH
CO2EtH
O
N
CO2Et
HO
N
CO2EtH
O
N
CO2EtHNa
NH
O
CO2EtNH
OH
CO2EtH
NH
CO2Et
Na
+-- +
85%85%
EtOEtO--NaNa++/EtOH/EtOH
-H-H22OO HH++
-H-H22OO
Síntesis de HeterociclosSíntesis de HeterociclosPentagonalesPentagonales
TIOFENOSTIOFENOSTIOFENOSTIOFENOS
< > < >S S
H
OH S OH
H H
OSH
SH
HH
OHO
HH
OH O
HH
OO
+ +
SH
..
+
-
-+
..
IGFIGF
1,4-Dicarbonilo1,4-Dicarbonilo1,4-Dicarbonilo1,4-Dicarbonilo
IGFIGF
Fuente de AzufreFuente de AzufreFuente de AzufreFuente de Azufre
< > < >
Retrosíntesis de TiofenosRetrosíntesis de Tiofenos
Síntesis de TiofenosSíntesis de Tiofenos
S O O
-S+ ++
2
Por reacción entre: 1,4-DICARBONILOPor reacción entre: 1,4-DICARBONILO FUENTE DE AZUFREFUENTE DE AZUFRE • Sulfuros de fósforo PSulfuros de fósforo P22SS1010
• Reactivo Lawesson’s (LR)Reactivo Lawesson’s (LR)
PS
PS S
S
OMeMeO
Ejemplo y mecanismo más probableEjemplo y mecanismo más probable
Parece transcurrir a través de una Parece transcurrir a través de una bis-bis-TIOCETONATIOCETONA
O O
MePh
SH S
MePh
S
H
Me
SHPh
S S
MePh
S MePh
..
LRLRToluenoTolueno
80%80%
-H-H22SS
Retrosíntesis de PirrolesRetrosíntesis de Pirroles
S
R
O O
R
+
S
R
O O
R
OH
H
S
R
O O
R
HO
S
R
O O
R
O
S
R
O O
R
OOH
H
S
R
O O
R
O O
+
S
R
O O
R
OOH
--
..
+
-
-
+
..
IGFIGF
1,2-Dicarbonilo1,2-Dicarbonilo1,2-Dicarbonilo1,2-Dicarbonilo
IGFIGF
Tiodiacetatos (R=OR’) óTiodiacetatos (R=OR’) óTiobis(metiléncetonas)Tiobis(metiléncetonas)
Tiodiacetatos (R=OR’) óTiodiacetatos (R=OR’) óTiobis(metiléncetonas)Tiobis(metiléncetonas)
< >< >
< >< >
Síntesis de TiofenosSíntesis de Tiofenos
Por reacción entre:Por reacción entre: 1,2-DICARBONILO1,2-DICARBONILOTIODIACETATOS (R’ = OR’’) oTIODIACETATOS (R’ = OR’’) oTIOBIS(METILÉNCETONAS)TIOBIS(METILÉNCETONAS)
SÍNTESIS DE HINSBERGSÍNTESIS DE HINSBERG
Ejemplo y mecanismo más probableEjemplo y mecanismo más probable
El proceso implica dos condensaciones aldólicas consecutivas y se lleva a El proceso implica dos condensaciones aldólicas consecutivas y se lleva a cabo con cabo con ttBuOBuO--KK++ como base: como base:
S CO2EtEtO2C S CO2EtEtO2C
O
RR
O O
RR
S CO2EtEtO2C
OH-KK++ ttBuOBuO--
ttBuOHBuOH
SR'OC
R
COR'
R
- -SR'OC COR'
RR
O O
++ +
Síntesis de TiofenosSíntesis de Tiofenos
S
RR
OHOHCO2EtEtO2C
H
O
RR
S CO2EtEtO2C
OH
S
R
OHCO2Et
R
EtO2C H S
R
EtO2C
R
CO2Et
O
RR
S CO2EtEtO2C
OH-
Así se obtienen tiofenos con grupos electroatractores en los carbono C-2 y C-5Así se obtienen tiofenos con grupos electroatractores en los carbono C-2 y C-5Así se obtienen tiofenos con grupos electroatractores en los carbono C-2 y C-5Así se obtienen tiofenos con grupos electroatractores en los carbono C-2 y C-5
KK++ ttBuOBuO--
ttBuOHBuOH
-H-H22OO
-H-H22OO
Retrosíntesis de PirrolesRetrosíntesis de Pirroles
S CO2R
+
+
--
S CO2R
H
OH SCO2R
H
HO
SHCO2R
H
OSHCO2R
H
O
OH
H
SHCO2RH
H
O
OH
O
O
SH CO2R
..
+
-
+
..
-
IGFIGF
1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo
IGFIGF
TioglicolatoTioglicolatoTioglicolatoTioglicolato
< >< >
< >< >
Síntesis de TiofenosSíntesis de Tiofenos
Por reacción entre:Por reacción entre: 1,3-DICARBONILO1,3-DICARBONILOTIOGLICOLATOTIOGLICOLATO
Ejemplo y mecanismo más probable en medio básico:Ejemplo y mecanismo más probable en medio básico:
SR
R
COR'
R''
--
S COR'R
RR''
OO
+
+ +
SH CO2Et S CO2Et
O
Me Me
O
Me Me
S O
CO2Et
OH
Me Me
S O
CO2Et
OH
--
NaNa++ EtO EtO--
EtOHEtOH
NaNa++ EtO EtO--
EtOHEtOH
S
Me
OHCO2EtOH
Me HSOHMe
Me
CO2Et
H
S
Me
CO2EtMe ..80%80%
-H-H22OO -H-H22OO
H
O
O
S
O
CO2MeS CO2Me
SH CO2Me
H2SO4 (cat.)
Na+ CH3O
-
CH3OH
H+
S
O
CO2Me
H
OH
H+
S
O
CO2Me
H
S
O
CO2Me
t.a.
t.a.
.... +
.. .. -
30%30%
Estos procesos también transcurren en medio ácido y se puede utilizar comoEstos procesos también transcurren en medio ácido y se puede utilizar como compuestos dicarbonílicos cetoaldehídos; la reacción se completa con uncompuestos dicarbonílicos cetoaldehídos; la reacción se completa con un tratamiento final en medio básico:tratamiento final en medio básico:
Síntesis de TiofenosSíntesis de Tiofenos
Síntesis de HeterociclosSíntesis de HeterociclosPentagonalesPentagonales
FURANOSFURANOSFURANOSFURANOS
O O
H
OH O OH
H H
OOH
-
+
H
OO
H
.. -+
IGFIGF
1,4-Dicarbonilo1,4-Dicarbonilo1,4-Dicarbonilo1,4-Dicarbonilo
< > < >
Retrosíntesis de FuranosRetrosíntesis de Furanos
Síntesis de Furanos Síntesis de Furanos
O O OH-
O O+
SÍNTESIS DE PAAL-KNORRSÍNTESIS DE PAAL-KNORR
A partir de compuestos 1,4-DICARBONÍLICOSA partir de compuestos 1,4-DICARBONÍLICOS Es un proceso de ciclación con deshidratación catalizado por ácidos Es un proceso de ciclación con deshidratación catalizado por ácidos
en condiciones no acuosas para facilitar la pérdida de agua.en condiciones no acuosas para facilitar la pérdida de agua. El proceso implica la adición del oxígeno del enol de un grupo C=O alEl proceso implica la adición del oxígeno del enol de un grupo C=O al
otro grupo carbonilo y una posterior eliminación de aguaotro grupo carbonilo y una posterior eliminación de agua
OtBu
OHtBu
H
tBu
O O
tBu t
Bu
OH O
tBu
O
H
tBu
tBu O
tBu
tBu
H
+....
+
..
..
+80%80%
TsOH(cat.)TsOH(cat.)
BencenoBenceno
HH++-H-H22OO
Retrosíntesis de FuranosRetrosíntesis de Furanos
O
R
O
H
OOH
RO
+-
O OH
H
RO
O
H
RO
OH
H
OO
RO
O
H
O
RO
O
X
O
RO
++
+
-
+ -
- +..
IGFIGF
-Halocarbonilo-Halocarbonilo-Halocarbonilo-Halocarbonilo
1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo
< > < >
< >< >
Síntesis de Furanos Síntesis de Furanos
O
R
O
-
X
O
O
R
O
+
+++
Por reacción entre:Por reacción entre: 1,3-DICARBONILO1,3-DICARBONILO-HALOCARBONILO-HALOCARBONILO
Cuando el proceso se lleva a cabo Cuando el proceso se lleva a cabo con un con un -haloaldehído-haloaldehído se produce una se produce una condensación aldólica entre el dicarbonilo y el C=O aldehídicocondensación aldólica entre el dicarbonilo y el C=O aldehídico y una posterior y una posteriorciclación con desplazamiento de haluro (Síntesis de Feist-Benary) ciclación con desplazamiento de haluro (Síntesis de Feist-Benary)
2º2º
1º1º
Cl
HO
O CH3
CO2Et
Cl
HO
O CH3
CO2EtH
OH
O
CH3Cl
CO2EtH
HOH
O
CH3Cl
CO2Et
O CH3
HOH CO2Et
HO CH3
CO2Et
-
-
NaNa++ EtO EtO--
EtOHEtOH
--OEtOEt
-H-H22OO
aislableaislable
Síntesis de Furanos Síntesis de Furanos
Cuando el 1,3-dicarbonilo reacciona Cuando el 1,3-dicarbonilo reacciona con una con una -halocetona-halocetona se obtiene un se obtiene un1,4-dicarbonilo por 1,4-dicarbonilo por alquilación con desplazamiento de haluro,alquilación con desplazamiento de haluro, que por calefacción que por calefacciónen medio ácido puede conducir a un furano:en medio ácido puede conducir a un furano:
2º2º
1º1º
CH3
Cl
O O CH3
CO2EtNa
O
CH3CH3
O
CO2Et
O CH3CH3
CO2Et+
- HOOC-COOHHOOC-COOHKI (Cat.)KI (Cat.)
AcetonaAcetona
La diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactividadLa diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactividadde los aldehídos en relación con las cetonasde los aldehídos en relación con las cetonas
La diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactividadLa diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactividadde los aldehídos en relación con las cetonasde los aldehídos en relación con las cetonas
Síntesis de HeterociclosSíntesis de HeterociclosPentagonalesPentagonales
INDOLESINDOLESINDOLESINDOLES
Síntesis de Indoles Síntesis de Indoles
Generalmente se preparan por reacciones de ciclación sobre compuestosGeneralmente se preparan por reacciones de ciclación sobre compuestos bencénicos adecuadamente sustituidosbencénicos adecuadamente sustituidos
También se pueden preparar:También se pueden preparar:a partir de pirroles construyendo el anillo homocíclico aromático ya partir de pirroles construyendo el anillo homocíclico aromático ypor deshidrogenación de indolinas por deshidrogenación de indolinas
Debido al interés de los indoles en la síntesis de productos naturales y enDebido al interés de los indoles en la síntesis de productos naturales y enQuímica Farmacéutica, se han desarrollado un granQuímica Farmacéutica, se han desarrollado un gran
número de métodos de preparación para estos compuestosnúmero de métodos de preparación para estos compuestos
Debido al interés de los indoles en la síntesis de productos naturales y enDebido al interés de los indoles en la síntesis de productos naturales y enQuímica Farmacéutica, se han desarrollado un granQuímica Farmacéutica, se han desarrollado un gran
número de métodos de preparación para estos compuestosnúmero de métodos de preparación para estos compuestos
Síntesis de Indoles Síntesis de Indoles
SÍNTESIS DE FISCHERSÍNTESIS DE FISCHER
NH
R'
R
NH
N
R'H
RNH
NH2 O
R'
R+
Se utilizó por primera vez en 1883 y sigue siendo muy empleada Se utilizó por primera vez en 1883 y sigue siendo muy empleada
Las fenilhidrazonas se preparan con fenilhidrazina yLas fenilhidrazonas se preparan con fenilhidrazina ycompuestos carbonílicoscompuestos carbonílicos
Consiste en:Consiste en:Una TRANSPOSICIÓN, catalizada por ácidos, de una Una TRANSPOSICIÓN, catalizada por ácidos, de una FENILHIDRAZONA con eliminación de aguaFENILHIDRAZONA con eliminación de agua
TT
Síntesis de Indoles Síntesis de Indoles
En muchos casos la síntesis se lleva a cabo calentando juntos: el compuestoEn muchos casos la síntesis se lleva a cabo calentando juntos: el compuesto carbonílico y la fenilhidrazina sin aislar la hidrazona intermediacarbonílico y la fenilhidrazina sin aislar la hidrazona intermedia
Se puede utilizar una amplia variedad de catalizadores ácidos: PClSe puede utilizar una amplia variedad de catalizadores ácidos: PCl33, ZnCl, ZnCl22, ácido, ácido pp-toluensulfónico o resinas de intercambio catiónico-toluensulfónico o resinas de intercambio catiónico
En algunos casos el proceso transcurre a temperatura ambiente o incluso inferiorEn algunos casos el proceso transcurre a temperatura ambiente o incluso inferior
Los grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores laLos grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultandificultan
NH
N
CH3
Ph NH
Ph
76%76%
ZnClZnCl22
170 ºC170 ºC
Síntesis de Indoles Síntesis de Indoles
El mecanismo no se conoce con seguridad pero existen evidencias que avalan elEl mecanismo no se conoce con seguridad pero existen evidencias que avalan el que se propone a continuación:que se propone a continuación:
El paso en que se forma el enlace C-C es electrocíclico y análogo a la transposiciónEl paso en que se forma el enlace C-C es electrocíclico y análogo a la transposiciónde Claisen de alilfeniléteresde Claisen de alilfeniléteres
NH
N
R'
R
HH
NH
NH
R'
R
H
NH
N
R'
R
H
H2
H
NH
H R'H
NH2
R
H
NH2
R
NH2
H R'
NH
R
NH3
H R'
NH
R'
R
H
+
+
+
+ +..
+..
+
-H-H++
-NH-NH33
Síntesis de Indoles Síntesis de Indoles
Con cetonas asimétricas, la ciclación de la hidrazona puede conducir a dos indolesCon cetonas asimétricas, la ciclación de la hidrazona puede conducir a dos indoles isómeros en distintas proporciones según las condiciones utilizadas, en mediosisómeros en distintas proporciones según las condiciones utilizadas, en medios fuertemente ácidos parece predominar el indol menos sustituido:fuertemente ácidos parece predominar el indol menos sustituido:
Cuando existen sustituyentes en Cuando existen sustituyentes en meta-meta- al nitrógeno de la hidrazona, al nitrógeno de la hidrazona, la ciclaciónla ciclación puede tener lugar en puede tener lugar en dos posicionesdos posiciones que conducen a dos indoles isómeros: que conducen a dos indoles isómeros:
AcOH 100 : 0AcOH 100 : 0PPA 50 : 50PPA 50 : 50MeSOMeSO33H, PH, P44OO1010 22 : 78 22 : 78
AcOH 100 : 0AcOH 100 : 0PPA 50 : 50PPA 50 : 50MeSOMeSO33H, PH, P44OO1010 22 : 78 22 : 78
NH
N
CH3
G RNH
R
G
GNH
R+
G electroatractor:G electroatractor: los 2 isómeros (4- y 6-) en los 2 isómeros (4- y 6-) en proporciónproporciónG electrodonador:G electrodonador: mayoritario el isómero sustituido en 6-mayoritario el isómero sustituido en 6-
NH
N
CH3
CH3 NH
CH3
CH3
NH
CH3
+** **
**
**
N
R'
R
R''
N
R''
R'
R
O
N
R''
R' OH
H
R N
R''
OH
H
R
R'
+-
N
R''
O
H
R
R'
-+NH
R''
R'
R
O
X
.. +
-
+-
< >
< >
< >
< >
< >
< >
IGFIGF
AnilinaAnilinaAnilinaAnilina
Retrosíntesis de IndolesRetrosíntesis de Indoles
-Halocarbonilo-Halocarbonilo-Halocarbonilo-Halocarbonilo
SÍNTESIS DE BISCHLERSÍNTESIS DE BISCHLER
Consiste en:Consiste en:Una CICLACIÓN, catalizada por ácidos, de una Una CICLACIÓN, catalizada por ácidos, de una -ARILAMINOCETONA que se prepara a partir-ARILAMINOCETONA que se prepara a partirde una ANILINA y un de una ANILINA y un -HALOCARBONILO-HALOCARBONILO
Mecanismo más probable:Mecanismo más probable:
N
R'
R
R''
NH
R''X
R'
R
O-- +
++
Síntesis de Indoles Síntesis de Indoles
H
NH
R''
X R
OR'
N R
OR'
R''
N
H
R''
R
R' OH+
+.. ..
-XH-XH
Utilizando Utilizando -arilaminocetonas -arilaminocetonas NN-aciladas la ciclación es más controlable y permite-aciladas la ciclación es más controlable y permite obtener indoles sustituidos en el anillo heterocíclicoobtener indoles sustituidos en el anillo heterocíclico
N
O CF3
MeO
NH
Me
64%64%KOHKOH PPAPPA
120 ºC120 ºC
Síntesis de Indoles Síntesis de Indoles
N
R''
R
R' OHH
N
R''
R'
H
R N
R''
R'
R..
+
+..
-H-H++ -H-H++-H-H22OO
NR
R''
NR
R''
-
+
R
NH
R''
< >< >
orto-orto-alquinilanilinasalquinilanilinasorto-orto-alquinilanilinasalquinilanilinas
N
R'
R
R''
N
R''
R' H
OH
R
+
-N
R''
R' H
OH
R
R'
R
NH
R''
O
..
< >< >
orto-orto-(2-oxoalquil)anilinas(2-oxoalquil)anilinasorto-orto-(2-oxoalquil)anilinas(2-oxoalquil)anilinas
IGFIGF
-+
N
R''
OH
R
H
N
R''
OH
R
H
NR
R''N
R''
R
OCH3..
< >< >
orto-orto-alquiltoluididasalquiltoluididasorto-orto-alquiltoluididasalquiltoluididas
IGFIGF
Retrosíntesis de IndolesRetrosíntesis de Indoles
Síntesis de 1,3-AzolesSíntesis de 1,3-Azoles Los métodos sintéticos utilizados son similaresLos métodos sintéticos utilizados son similares para los tres sistemaspara los tres sistemas heterociclos: imidazol, tiazol y oxazolheterociclos: imidazol, tiazol y oxazol
Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLESHeterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES
Retrosíntesis de 1,3-Retrosíntesis de 1,3-AzolesAzoles
Y
N
RR'
R''
Y
N
R' R
OH
H
R''
Y
N
R' R
HO
H
R''
Y
NH
R' RH
OR''
Y
NH
RR'H
OR'' OR''
R' Cl
NH
HY R
NH2
Y R
-+..
-+
IGFIGF
-Halocarbonilo-Halocarbonilo-Halocarbonilo-Halocarbonilo
< > < >
Y = S, NHY = S, NHY = S, NHY = S, NH
< > < >
Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLESHeterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES
Por reacción entre:Por reacción entre:1,2-DIELECTRÓFILO1,2-DIELECTRÓFILO -halocarbonilo -halocarbonilo (ó equivalente)(ó equivalente) 1,3-DINUCLEÓFILO1,3-DINUCLEÓFILO (Tioamida,Tiourea o Amidina) (Tioamida,Tiourea o Amidina)
SÍNTESIS DE HANTZSCH (Y=S)SÍNTESIS DE HANTZSCH (Y=S)
Fundamentalmente para tiazolesFundamentalmente para tiazoles
Y
N
R' R
R''
-XR'
R''O
Y
NH2
R
-+
++
1,2-Dielectrófilo 1,3-Dinucleófilo1,2-Dielectrófilo 1,3-Dinucleófilo
S
N
CH3
OHCH3
H
Cl
CH3O
S
NH2
CH3
CH3O
SCH3
NH2
CH3O
SCH3
NH2
S
N
CH3H
OHCH3
S
N
CH3
CH3
..
+....
+
..+
..
+
Ejemplo y posible mecanismo:Ejemplo y posible mecanismo:
TioacetamidaTioacetamida
43%43%43%43%
Otros ejemplos:Otros ejemplos:
Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLESHeterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES
80%80%80%80%Cl
ClOEt
S
NH2
NH2S
N
NH2Cl
HO
+H2O
100ºC
1,2-Dicloroetil etil éter1,2-Dicloroetil etil éter(equivalente sintético(equivalente sintético
del cloroetanal)del cloroetanal)
Cl
NH2O
R S
NH2
NH2S
N
NH2
NH2
R+
TioureaTioureaHaloamidasHaloamidas 2,4-Diaminotiazoles2,4-Diaminotiazoles
NH2
NH2
NCOCH3
O
BrNH
N
NHCOCH3
DMF
Acetonitrilo t.a.
+ 39%39%39%39%
N-AcetilguanidinaN-Acetilguanidina
O
NEtO2C
EtO2C
O
OH
EtO2C
EtO2C O
NH2
H 120ºC+ 60%60%60%60%
FormamidaFormamida2-Hidroxi-3-oxo2-Hidroxi-3-oxosuccinato de dietilosuccinato de dietilo
O
N
O
N
OH
HNH
O OH
NH
OOH
NH
OO
H
.. -+
IGFIGF
-Acilaminocarbonilo-Acilaminocarbonilo-Acilaminocarbonilo-Acilaminocarbonilo
< > < >
Retrosíntesis de 1,3-Retrosíntesis de 1,3-AzolesAzoles
Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLESHeterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES
O
NH
OH
PhPh
N
OO
H
PhPhH2SO4 c.
H+
O
N
OH
PhPh
HO
N
PhPh
H
O
N
PhPh
+
+ .... +..
t.a.
Ejemplo y posible mecanismo:Ejemplo y posible mecanismo:
-H-H22OO BaseBase
72%72%72%72%
O
N NH
O O -+
Para oxazoles, similar a la síntesis de furanos a partir de compuestosPara oxazoles, similar a la síntesis de furanos a partir de compuestos1,4-dicarbonílicos.1,4-dicarbonílicos.Por ciclación de: Por ciclación de: -ACILAMINOCARBONILOS en medio ÁCIDO-ACILAMINOCARBONILOS en medio ÁCIDO
SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIELSÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL
1,5-Nucleófilo-Electrófilo1,5-Nucleófilo-Electrófilo
Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLESHeterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES
O
SH
CH3CH3
Br
ON
S
CH3CH3
Et3N: S
CH3
O O
CH3
NH4+AcO
_
AcOH+
Con Con -aciltiocetonas y amoníaco se obtienen tiazoles:-aciltiocetonas y amoníaco se obtienen tiazoles:
72%72%72%72%
Con aminomaloCon aminomalonononitrilo y un ácido carboxílico se obtienen 5-aminooxazoles:nitrilo y un ácido carboxílico se obtienen 5-aminooxazoles:
NH3N
CN
TsO_
O
ClNH2N
CN
NH
N O
NC
N
HN O
NC
O
N
NH
N
H
O
N
NH2
N
++ Piridina
t.a... +
68%68%68%68%
Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLESHeterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES
Síntesis de 1,2-AzolesSíntesis de 1,2-Azoles
Retrosíntesis de AzolesRetrosíntesis de Azoles
YNR'
R'' R
YNHR'
R'' OHR
YNHR'
R'' OHR
YNH2R'
R''
R
O
YNH2R'
R
O
HO:
R''H
YNH2
R
OR''
H
R'OH HY
NH2
R''H
R'O
O
R
-
+
-
+
..
IGFIGF
1,31,3-Dicarbonilo-Dicarbonilo1,31,3-Dicarbonilo-Dicarbonilo
< > < >
Y = O, NHY = O, NHY = O, NHY = O, NH
< > < >IGFIGF
Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLESHeterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES
Ejemplo y posible mecanismo:Ejemplo y posible mecanismo:
O
CH3
CH3
O NH2NH2
CH3
O
NH
CH3OH
:NH2NH
NOH
CH3
CH3OH
H NN
OH
CH3
CH3
H
NN
CH3
CH3
H
NH
N
CH3
CH3
..
75%75%75%75%
NaOH acNaOH ac
t.a.t.a.
-H-H22OO
-H-H22OO ~ ~ HH
Por reacción entre: Por reacción entre: 1,3-DIELECTRÓFILO1,3-DIELECTRÓFILO 1,3-dicarbonilo1,3-dicarbonilo
1,2-DINUCLEÓFILO1,2-DINUCLEÓFILO Hidrazina, Y=NH óHidrazina, Y=NH ó Hidroxilamina, Y=O Hidroxilamina, Y=O
Para Para pirazolespirazoles e e isoxazolesisoxazoles
YNR'
R'' R
--
R'
R'' R
OO
HYNH2
+
++
1,3-Dielectrófilo 1,2-Dinucleófilo1,3-Dielectrófilo 1,2-Dinucleófilo
Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLESHeterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES
Con Con -cetoésteres se obtienen pirazolonas o isoxazolonas:-cetoésteres se obtienen pirazolonas o isoxazolonas:
Eto
O
O
Me
NH NH2Ph
NNO
Me
Ph
1º1º 1º1º2º2º
2º2º
Con Con -cetonitrilos e hidrazinas se obtienen aminopirazoles:-cetonitrilos e hidrazinas se obtienen aminopirazoles:
C O
Me
N
NH2 NH2
NH
NNH2
Me
Con 1,3-dicarbonilos e hidrazinas asimétricos se obtienen mezclas:Con 1,3-dicarbonilos e hidrazinas asimétricos se obtienen mezclas:
O
Me
OMe
MeONH NH2CH2Ph
NN
Me
CH2-Ph
NN
Me
CH2-PhEtOH ac. /
H2SO4+ 78%78%78%78%
1.6 : 11.6 : 1
OEt
OEt
EtO
OEt
OH NH2.HCl
ON
H2O / calor84%84%84%84%
Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLESHeterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES
SNR'
R'' R
R'
R'' R
NH2
S
Por ciclación de una Por ciclación de una -aminotioenona generada a partir de un isoxazol-aminotioenona generada a partir de un isoxazol
Para Para isotiazolesisotiazoles
ON
Me
Ph
O
MeO
ONH2
Me
Ph
O
MeO
SNH2
Me
Ph
O
MeOP4S10
SNH
Me
Ph
O
MeO
SN
Me
Ph
O
MeO
H2 / Ni MeOH
cloranilo
Tolueno
53%53%53%53%
Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLESHeterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES
Para Para pirazolespirazoles e e isoxazolesisoxazoles
CICLOADICIONES DIPOLARESCICLOADICIONES DIPOLARES
C N+
R NH
C N+
R O
R'R'
NHNR
R'R'
ONR
R'R'
R Cl
O
NH2 YH R NH
O
YH C N+
R Y
R'R'
R N
Cl
YH
NHN
R
ON
R
SOCl2 Et3N
+
+
Oxido de nitriloOxido de nitrilo
NitriliminaNitrilimina
Y=O, NHY=O, NH
YNR'
R'' R
N
C
Y
RC
C
R''
R'
+-
+
1,3-Dipolo Dipolarófilo1,3-Dipolo Dipolarófilo
Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLESHeterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES
Con alquinos monosustituidos con grupos alquilo o arilo se obtinen 1,2-azolesCon alquinos monosustituidos con grupos alquilo o arilo se obtinen 1,2-azoles sustituidos en C-5. Con otros alquinos monosustituidos se obtienen mezclas:sustituidos en C-5. Con otros alquinos monosustituidos se obtienen mezclas:
ON
Ph
Ph
ON
Ph
MeO2C ON
PhMeO2C
OHN
CPh
Cl
N
C
O
Ph
Et3N
Et2O / t.a.
CH
C
Ph
CH
C
MeO2C
76%76%76%76%
7 : 37 : 37 : 37 : 3
++
Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLESHeterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES
Las adiciones de oxidos de nitrilo a alquenos conducen a dihidroisoxazoles.Las adiciones de oxidos de nitrilo a alquenos conducen a dihidroisoxazoles. Cuando estas isoxazolinas tienen grupos fácilmente eliminables se obtienenCuando estas isoxazolinas tienen grupos fácilmente eliminables se obtienen isoxazoles y en otros casos pueden deshidrogenarse posteriormente alisoxazoles y en otros casos pueden deshidrogenarse posteriormente al sistema aromático.sistema aromático.
ON
Et
Me
EtO2C
MeC
CEtO2C
N N
C
O
EtEt3N
ON
Et
Me
EtO2C
N
H
NH
t.a.++
70%70%70%70%