SÍNDROME DE MICRODELECIÓN 15q11.2 BP1-BP2 (BURNSIDE ...
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[email protected] 1 Servicio de Medicina Genética y Molecular / Instituto Pediátrico de Enfermedades Raras (IPER). 2 Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona. SÍNDROME DE MICRODELECIÓN 15q11.2 BP1-BP2 (BURNSIDE- BUTLER): INCIDENCIA Y ESPECTRO CLÍNICO-MOLECULAR EN UNA COHORTE DE PACIENTES CON ALTERACIONES DEL NEURODESARROLLO Cristina Hernando Davalillo 1 , Patricia Fernández Pareja 1 , Patricia Peral García 1 , Sara Manresa García 1 , Gisela Márquez Zambudio 1 , Antonio Martínez Monseny 1 , Leticia Pías Peleteiro 1-2 , Dídac Casas Alba 1 , Mercedes Serrano Gimaré 2 , Mercè Bolasell Girgas 1 , Mar Borregán Prats 1 , Diana Salinas Chaparro 1 , Francesc Palau Martínez 1 , Adrián Alcalá San Martín 1 INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS La microdeleción recurrente 15q11.2 (BP1-BP2; OMIM #615656) se ha descrito en la literatura con penetrancia incompleta y una expresividad muy variable como la alteración de número de copia más frecuentemente identificada en pacientes con alteraciones del neurodesarrollo y/o neuropsiquiátricas. Dada su reciente reclasificación en abril del 2021 en la base de datos ClinGen (Dosage Sensitivity Map) como variante definitivamente patogénica con efecto neurocognitivo leve, se revisa su impacto en nuestra cohorte. CONCLUSIONES La microdeleción 15q11.2 es la alteración predominante en nuestra serie en concordancia con lo descrito en la literatura, no asocia a un fenotipo distintivo y se trata de una variante mayoritariamente heredada con baja penetrancia, pese a no ser descartables manifestaciones subclínicas o inadvertidas en los progenitores portadores lo que requiere una adecuada valoración por Genética Clínica y Asesoramiento Genético. La realización de estudios complementarios adicionales, idealmente orientados por nuevas manifestaciones clínicas, podría permitir la identificación de variantes adicionales que puedan contribuir al diagnóstico genético de estos pacientes. La implementación del análisis cromosómico mediante microarray ante problemas del neurodesarrollo inespecíficos supone un incremento notable en el rendimiento diagnóstico respecto a las técnicas convencionales 3 y contribuye en la calidad del manejo clínico y del asesoramiento genético de los pacientes y sus familias. BIBLIOGRAFÍA 1 Butler (2019). Int. J. Mol. Sci. 20: 2914. 2 Clinical Genome Resource. https://search.clinicalgenome.org/kb/gene-dosage/region/ISCA-37448 [23/7/2021]. 3 Miller (2010). Am J Hum Genet. 86 :749. MATERIAL Y MÉTODOS Análisis retrospectivo clínico-molecular de pacientes diagnosticados de deleción 15q11.2 mediante microarray de hibridación genómica comparada, en una cohorte de pacientes con alteraciones del neurodesarrollo seguidos en las unidades de Genética Clínica y Neurología de un hospital terciario pediátrico. RESULTADOS ESTUDIOS ADICIONALES: En 3 casos se realizó exoma sin revelar otras variantes candidatas. Las RM craneales disponibles presentaban hallazgos inespecíficos y poco consistentes entre pacientes. C0331 25/2540 pacientes (Frecuencia 0.98%) Características de la deleción recurrente proximal 15q11.2 según ClinGen 2 Efecto leve/subclínico (aunque objetivable) sobre la función neurocognitiva Asociación controvertida a otras manifestaciones clínicas (posible sesgo) Frecuentemente heredada (de progenitores a priori no afectos) Penetrancia reducida (8-10%) Frecuencia en población general: 0.14 - 0.39% Enriquecida en cohortes de pacientes con alteraciones del neurodesarrollo Esquema de la región 15q11-q13 tomado de Butler y col 1 . en el que en el recuadro rojo se puede apreciar la localización del intervalo genómico de copia única alterado en la deleción recurrente proximal 15q11.2, localizado entre los bloques de duplicaciones segmentarias BP1-BP2 y que altera la dosis de diversos genes no improntados. Retraso del desarrollo/Discapacidad intelectual 21/25 (84%) TEA 10/25 (40%) Retraso del lenguaje 7/25 (28%) Dismorfias 9/25 (36%) Otras alteraciones neuropsiquiátricas 4/25 (16%) Epilepsia 4/25 (16%) Malfomaciones congénitas 2/25 (8%) Dificultades de aprendizaje 1/25 (4%) Tabla. Frecuencia de las manifestaciones clínicas observadas en nuestra serie Edad media 8.3 años 17 8 Ratio 1:0.47 Desconocida 28% Paterna 28% Materna 44% Herencia 15/18 progenitores asintomáticos
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1 Servicio de Medicina Genética y Molecular / Instituto Pediátrico de Enfermedades Raras (IPER). 2 Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona.
SÍNDROME DE MICRODELECIÓN 15q11.2 BP1-BP2 (BURNSIDE-BUTLER): INCIDENCIA Y ESPECTRO CLÍNICO-MOLECULAR EN UNA COHORTE DE PACIENTES CON ALTERACIONES DEL NEURODESARROLLO
Cristina Hernando Davalillo1, Patricia Fernández Pareja1, Patricia Peral García1, Sara Manresa García1, Gisela Márquez Zambudio1, Antonio Martínez Monseny1, Leticia Pías Peleteiro1-2, Dídac Casas Alba1, Mercedes Serrano Gimaré2, Mercè Bolasell Girgas1, Mar Borregán Prats1, Diana Salinas Chaparro1, Francesc Palau Martínez1, Adrián Alcalá San Martín1
INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS
La microdeleción recurrente 15q11.2 (BP1-BP2; OMIM #615656) se ha descrito en la literatura con penetrancia incompleta y una expresividad muy variable como la alteración de número de copia más frecuentemente identificada en pacientes con alteraciones del neurodesarrollo y/o neuropsiquiátricas. Dada su reciente reclasificación en abril del 2021 en la base de datos ClinGen (Dosage Sensitivity Map) como variante definitivamente patogénica con efecto neurocognitivo leve, se revisa su impacto en nuestra cohorte.
CONCLUSIONES
La microdeleción 15q11.2 es la alteración predominante en nuestra serie en concordancia con lo descrito en la literatura, no asocia a un fenotipo distintivo y se trata de una variante mayoritariamente heredada con baja penetrancia, pese a no ser descartables manifestaciones subclínicas o inadvertidas en los progenitores portadores lo que requiere una adecuada valoración por Genética Clínica y Asesoramiento Genético.
La realización de estudios complementarios adicionales, idealmente orientados por nuevas manifestaciones clínicas, podría permitir la identificación de variantes adicionales que puedan contribuir al diagnóstico genético de estos pacientes.
La implementación del análisis cromosómico mediante microarray ante problemas del neurodesarrollo inespecíficos supone un incremento notable en el rendimiento diagnóstico respecto a las técnicas convencionales3 y contribuye en la calidad del manejo clínico y del asesoramiento genético de los pacientes y sus familias.
BIBLIOGRAFÍA
1 Butler (2019). Int. J. Mol. Sci. 20: 2914. 2 Clinical Genome Resource. https://search.clinicalgenome.org/kb/gene-dosage/region/ISCA-37448 [23/7/2021]. 3 Miller (2010). Am J Hum Genet. 86 :749.
MATERIAL Y MÉTODOS
Análisis retrospectivo clínico-molecular de pacientes diagnosticados de deleción 15q11.2 mediante microarray de hibridación genómica comparada, en una cohorte de pacientes con alteraciones del neurodesarrollo seguidos en las unidades de Genética Clínica y Neurología de un hospital terciario pediátrico.
RESULTADOS
ESTUDIOS ADICIONALES: En 3 casos se realizó exoma sin revelar otras variantes candidatas.
Las RM craneales disponibles presentaban hallazgos inespecíficos y poco consistentes entre pacientes.
C0331
25/2540 pacientes (Frecuencia 0.98%)
Características de la deleción recurrente proximal 15q11.2 según ClinGen2
Efecto leve/subclínico (aunque objetivable) sobre la función neurocognitiva
Asociación controvertida a otras manifestaciones clínicas (posible sesgo)
Frecuentemente heredada (de progenitores a priori no afectos)
Penetrancia reducida (8-10%)
Frecuencia en población general: 0.14 - 0.39%
Enriquecida en cohortes de pacientes con alteraciones del neurodesarrollo
Esquema de la región 15q11-q13 tomado de Butler y col1. en el que en el recuadro rojo se puede apreciar la localización del intervalo genómico de copia única alterado en la deleción recurrente proximal 15q11.2, localizado entre los bloques de duplicaciones segmentarias BP1-BP2 y que altera la dosis de diversos genes no improntados.
Retraso del desarrollo/Discapacidad intelectual 21/25 (84%)
TEA 10/25 (40%)
Retraso del lenguaje 7/25 (28%)
Dismorfias 9/25 (36%)
Otras alteraciones neuropsiquiátricas 4/25 (16%)
Epilepsia 4/25 (16%)
Malfomaciones congénitas 2/25 (8%)
Dificultades de aprendizaje 1/25 (4%)
Tabla. Frecuencia de las manifestaciones clínicas observadas en nuestra serie
Edad media 8.3 años
17 8 Ratio 1:0.47
Desconocida 28%
Paterna 28%
Materna 44%
Herencia
15/18 progenitores
asintomáticos
