Síntesis química de Inhibidores enzimáticos de la Pared ...
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Síntesis química de Inhibidores enzimáticos de la Pared Celular BLOQUE TEMÁTICO 6.- Inhibidores Enzimáticos de la Pared Celular Daniel Collado Martín Departamento de Química Orgánica Facultad de Ciencias
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Síntesis química de Inhibidores enzimáticos de la Pared Celular
BLOQUE TEMÁTICO 6.- Inhibidores Enzimáticos de la Pared Celular
Daniel Collado MartínDepartamento de Química OrgánicaFacultad de Ciencias
Penicilinas
Las penicilinas son el grupo de antibióticos más usado en laactualidad. Estas se obtienen mediante fuente natural y mediantesíntesis parciales.
Síntesis parcial o semisíntesis
Fermentación
Penicilinas
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Penicilinas
El intermedio en la síntesis de las penicilinas semisintéticas es el ácido6-aminopenicilánico (6-APA) que puede obtenerse a partir de labencilpenicilina o penicilina G natural por hidrólisis enzimática o pormétodos químicos.
Los ésteres silílicos son estables encondiciones no acuosas y se puedendesproteger con alcohol a reflujo. A mayorsustitución en el átomo de silicio mayorestabilidad y por tanto hay que usar medioácido o básico suave para desprotección. Seforman:
1.- Me3SiCl/pyr, CH2Cl2, 30º.2.- MeC(OSiMe3)=NSiMe3, HBr, dioxano.3.- (Me3Si)2NH, CH2Cl2, 30º
En las primeras condiciones se protegentambién alcoholes.
Protección ácido carboxílico
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Activación de ácidos carboxílicos
La labilidad del sistema de β-lactama hace necesario el empleo de condiciones de acilación muy suaves. Así,suelen emplearse directamente ácidos carboxílicos en presencia de agentes de acoplamiento (DCC o similares),así como cloruros de ácidos, acilazidas o anhídridos en presencia de bases y a bajas temperaturas.
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Activación de ácidos carboxílicosEl empleo de reactivos de acoplamiento constituye la estrategia más usual para la formación de enlacespeptídidos. La activación del ácido tiene lugar in situ por la formación de un intermedio activado por la reacciónentre el grupo carboxilo y el agente activante. La N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) es un compuesto orgánicocuyo uso principal es la formación de enlaces amida por lo que se ha usado extensamente en la síntesis depéptidos.
OH
O
R1
N
C
N
+O
O
R1 N
HNN
S
OCO2H
H2N
N
S
OCO2H
HN
O
R1
NH
CNH
O
diciclohexilurea
OH
O
R1 O
O
R1 N
HN
NH
CNH
O
diciclohexilurea
DCC
NNN
HO
O
O
R1N
NN
La DCC puede dar reacciones nodeseadas como reacciones deacilación intramolecular para daruna N-acil-N,N’-diciclohexilurea noreactiva. Esto se evita añadiendoen el medio de reacción 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) comocatalizador del proceso.
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Activación de ácidos carboxílicos
Otros reactivos de acoplamiento que se usan habitualmente son el cabonildiimidazol,
OH
O
R1 O
O
R1 N
O
NN
O
N
NCDI
N
N
O
R1 NO-
O
N
O
R1 N
y el reactivo de Belleau (1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinoleína, EEDQ). En ambos casos, tienelugar la activación del grupo carbonilo en el mediode reacción.
Anhídrido mixto
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Activación de ácidos carboxílicos
Otro método alternativo para la formación deenlaces amidas consiste en el empleo de losdenominados ésteres activados. Dicha activaciónse fundamenta en la presencia de un buen gruposaliente capaz de estabilizar la carga negativa.
OR1
O
O
O
R1
NO2
F
F
F
F
F
ésteres de p-nitrofenilo(pNP)
ésteres de pentafluorofenilo(PFP)
La activación del grupo carboxilo puede llevarse también en forma de acilazidas, mediante alguno de los métodos clásicos.
Las acilazidas son relativamenteinestables y evolucionan fácilmente aisocianatos por medio de latransposición de Curtius, por lo que suuso es escaso.
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Análisis retrosint ético
Síntesis
Penicilinas
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PenicilinasAnálisis retrosint ético
O
SHH
N
ON
OO
NH2
Bacampicilina
O
SHH2N
O
NO
OH
NH
Cl +
GP
PG: grupo protector
O
OOEt
O
SHH
N
ON
OOH
NH
O
OOEt
Cl
PG
+
Síntesis
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De forma similar a las penicilinas donde el intermedio clave es el 6-APA, el intermedio clave en la síntesis de cefalosporinas es el ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA) que se obtiene industrialmente a partirde la cefalosporina C. En este caso no ha encontrado todavía una víaenzimática adecuada para realizar esta transformación a escalaindustrial, por lo que se lleva a cabo por vía química.
N
S
O
HN
CO2H
OAc
OH2N
HO2C
cefalosporina C
NOCl
N
S
O
HN
CO2H
OAc
ON
HO2C
N
N
S
O
N
CO2H
OAcOHO2C
H2O
N
S
O
H2N
CO2H
OAc
7-ACA
HCO2H
lactima
El método químico se basa en la diazotación con cloruro de nitrosilo (ClNO) del grupo a-amino del restode α-aminoadipoilo de la cadena lateral de la cefalosporina C, seguido de desplazamiento intramolecularde la sal de diazonio intermedia por parte del grupo amida para dar una lactima fácilmente hidrolizable.
Cefalosporinas
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Otro método de síntesis de cefalosporinas es a partir depenicilinas. El producto final es un ácido 7-amino-3-desacetoxicefalosporánico (7-ADCA), importante intermedio en lasíntesis parcial de cefalosporinas. Inicialmente, la síntesis del 7-ADCA se llevó a cabo por hidrogenación del ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA), si bien con rendimientosmoderados.
Métodos más modernosimplican una reacción detransposición de Pummerermodificada. La oxidación alcorrepondiente sulfóxido yposterior tratamiento conHBr en caliente proporcionael esqueleto decefalosporina. El curso de lareacción necesita de laprotección del ácidocarboxílico como éstersilílico.
O
SHH
NR
ON
OOH
H2O2
O
S+HH
NR
ON
OOH
O-
O
S+HH
NR
ON
OOSiMe3
OHHH
H
O
S+HH
NR
ON
O
OSiMe3
OH
H
H
H+
O
SHH
NR
ON
O
OSiMe3
H
O
SHH2N
NO
OH
NSiMe3
OSiMe3
O
S+HH
NR
ON
OOSiMe3
O-
HBr
7-ADCA
1. PCl5
2. MeOH3. H2O
Cefalosporinas
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Análisis retrosint ético
Síntesis
N
S
O
HN
CO2H
O
NH2
cefalexina
NH2
CO2Na
O O
OMeHN
CO2Na
CO2Me1. ClCO2Et / NEt3
2. 7-ADCA3. H3O
+
Cefalosporinas
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N
S
O
HN
CO2H
N
O
S
cefaloridina
Análisis retrosint ético
Síntesis
Cefalosporinas
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Cefalosporinas
Análisis retrosint ético
N
S
O
HN
CO2H
O
OH
S
N N
NN
cefamandol
N
S
O
H2N
CO2H
OAc
HS
N N
NN
Cl
O
O GP
+ +
Síntesis
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La cefamida es un producto natural descubierto a partir de cultivos deStreptomyces clavurlegus, estructuralmente está relacionado con lascefalosporinas que posee un grupo metoxi en posición 7α lo que lesconfiere una mayor resistencia a las β-lactamasas.
La introducción del grupometoxilo, aunqueaparentemente difícil, selleva a cabo eficientementepor tratamiento a bajatemperatura de 7-ACApreviamente protegidocomo éster.
N
S
O
H2N
CO2CHPh2
OAcN
S
O
H2N
CO2H
OAcPh2CH-N2
N
S
O
N
CO2CHPh2
OAc
CHO
OH
tButBu
HOtBu
tBu PbO
N
S
O
N
CO2CHPh2
OAc
OtBu
tBuH MeOH
N
S
O
N
CO2CHPh2
OAc
HOtBu
tBu OMe
N
S
O
H2N
CO2CHPh2
OAc
OMe
cara menosimpedida
Me3NCH2CONHNH2
Cl-
Reactivo Girard T
Cefamicinas
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Esta reacción se puede llevar de maneraanáloga con derivados 7-acilamino-3-cefemo con tratamiento con hipoclorito deterc-butilo seguido de metóxido de litio.
Cefamicinas
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CefamicinasAnálisis retrosint ético
Síntesis
