Sociedad Argentina de Genética: 40º Congreso Argentino de ... · 0-10 11-20 21-30 31-40 41-Age at...

Sociedad Argentina de Genética:

40º Congreso Argentino de Genética

Simposio “Genes y cáncer de mama: diagnóstico,

asesoramiento genético y perspectivas futuras”

• Dra. Ángela Solano (Laboratorio de Genotipificación y Cáncer Hereditario. Departamento de Análisis Clínicos, CEMIC). “Análisis Genómico en Cáncer de Mama/Ovario Hereditario en Argentina: BRCA 1, BRCA2 y otros genes”

CONICET-UBA y CEMIC

• Dra. Lina Nuñez (Sección Genética Médica. CEMIC) ”Asesoramiento Genético”.

• Dr. Jorge Dotto (Hospital Austral. Universidad Austral). “Clasificación Molecular: Un Enfoque Práctico”.

• Dra. Laura Vargas Roig(Laboratorio Biología Tumoral. IMBECU - CCT CONICET Mendoza). “Perfil Epigenético”.

Esporadicas

Mutaciones de alta penetrancia

Hereditarias

Dominantes•BRCA1•BRCA2•P53

Recesivas?

Mutaciones de baja penetrancia

•CHEK2 •BARD1•BRIP1•TOPBP1•Otros desconocidos

Genes modificadores

Genes

Ambiente

Hereditary breast cancer

J. Clin Oncol.18:2309,2000; Hum Mol Genet 10: 715, 2001

5-10%

> 20%

Hereditary

Polygenic

Sporadic

BRCA1

BRCA2

Other genesP53, CHEK2, PALB2

BARD1 etc.

BRCA1: Lancet, 343:692, 1994; NEJM 336:1401, 1997; Cancer Res. 60:409, 2000; Eur J Cancer 37:300, 2001BRCA2: Lancet, 343:692-695, 1994; Cancer Res. 60:409-416, 2000; Eur J Cancer 37:300-321, 2001

> 32%

< 26%

> 42%

El cáncer es una enfermedad del genoma.

La mayor base de datos en cáncer fue iniciada en 2004 con 4 genes

Actualmente cuenta con mas de 13000 genes y 140000 mutaciones.

Recientemente se incorpora el conocimiento de los genomas de tumores y todo junto abre un panorama conceptual y práctico de aplicación clínica estratégica.

Utilidad clínica de los estudios genéticos encáncer hereditario

• Definen genéticamente una enfermedad• Pueden tomarse decisiones clínicas con

fundamento biológico• Cuando se detecta la mutación germinal

sustenta la necesidad de controles para otros tumores relacionados

• Permite aplicar medidas de detección precoz y prevención en familiares portadores de la mutación

Resultados posibles en un estudio genético en cáncer hereditario

• Mutación detectada: Descripta o Novel– Mutación deletérea

• Con sentido cambiado (missense)

• Sin sentido (nonsense): codon stop prematuro

• Inserción, deleción: cambio de marco de lectura

– Variante no clasificada (UV)

– Variante en secuencia intrónica (IVS)

– Polimorfismo

• Secuencia normal: o Mutación NO detectada– Concluyente en familias con mutación identificada

– NO informativo en caso índice

MUTACION

• SOMATICA

• presente en el tumor

• responsable de la tumorigenésis

• se expresa en el tumor

• GERMINAL

• presente en todas las células del organismo

• responsable del cáncer hereditario (se heredan)

• se expresa en el/los órgano/s blanco/s

Análisis genético en Cáncer Hereditario

“Mutación detectada”

• Mutación identificada

• Decisiones clínicas

• Estudio genético de familiares

• Se detecta secuencia normal

•No se estudian familiares

•Considerar a todos con riesgo(= en ausencia de estudio genético )

“ Mutación NO detectada” = NO informativo

“Mutación detectada” “Mutación NO detectada”

>Mutación identificada > NO heredó la mutación

>Decisiones clínicas > Riesgo de la población general

> Se evitan controles innecesarios – calidad de vida

Caso IndiceHNPCC: 60-70%FAP: 85-90%BRCA1-2: 60-70%BRCA Ash: 97-99%RET: 98%

HNPCC: 30-40%FAP: 10-15%BRCA1-2: 30-40%BRCA Ash: 1-3%RET: 2%

100% 100%

Detección de predisposición hereditaria a cáncer:

Objetivo clínico del estudio genético en el caso índicees: ” DETECTAR UNA MUTACION”

Depende de:

• Selección del caso indice

• Selección del gen a analizar

• Método de Análisis exhaustivo: secuenciacióndirecta, grandes deleciones, cuantificación alélica

Importante : el resultado ”NO SE DETECTA MUTACIÓN”

en el CASO INDICE = NO INFORMATIVO

Sospechar de un cáncer hereditario:

– 2 o más miembros afectados

– Edad temprana

– Tumores – múltiples

– bilaterales

– Raros

– Evidencia de transmisión mendeliana



Depende de:


• Selección del gena analizar• Método de Análisis exhaustivo: secuenciación

directa, grandes deleciones, cuantificación alélica



Riesgo de cánceres asociados con mutaciones deletéreas en BRCA1-2

Mama

OvarioPróstataPáncreas

MelanomaColon

Geno/fenotipo

Riesgo de otros cánceres asociados con Sindromede Lynch

5-6 %

2-3 %1%

1-2%0.01%

1-3 %

0.6 %

1 %

0.6 %

12%

80-82 %

50-60 %13 %

12 %1-4 %

4 %

4%

3 %

2 %

?

Colorectal

EndometrioGástrico

OvarioIntestino delg.

Vejiga

Cerebro

Riñón

Tracto biliar

Mama

Población GeneralPersonas con HNPCC

Tipo de Cáncer



Depende de:






BRCA 1 y 2

• Ambas proteínas poseen múltiples dominios a lo largo de su secuencia que son importantes para su función.

• Cualquier mutación a lo largo de su secuencia puede alterar la funcionalidad.

• No existen hot spots.

• Es necesaria la secuenciación total de los exones y las uniones exón-intrón.

• Registrados en el BIC (Breast Information Core)-miles de mutaciones (cambios de marco de lectura, pequeñas deleciones e inserciones, mutaciones sin sentido, con cambio de sentido, en el sitio de splicing).

Eficiencia en los Estudios Moleculares

• Secuenciación 95% o m ás-Exones completos y bases adyacentes a los intrones-

• Protein Truncation só lo para codones stop

• Análisis de fragmentos 70% o menos

• Con enzimas de restricción no confiables

Método Eficiencia

Estudio Géneticogenes BRCA1 y BRCA2Muestra de Sangre Periférica

Extracción de ADN genómico

Amplificación por PCR de fragmentos : 24 exones del gen BRCA1 y 27 exones del gen BRCA2 abarcando en ambos casos los bordes exón-intrón (100 fragmentos) .

Secuenciación automática en ambas direcciones utilizando primers específicos.

Análisis de las secuencias obtenidas vs secuencias de referencia BRCA1 y BRCA2

Verificación de variantes encontradas en el Cancer Information Core Internet Website (BIC)

• BRCA 1• 17q21

• 24 exones

• exones: 7000 pb

• Proteína: 1863 aminoácidos

• BRCA2• 13q12-13

• 27 exones

• exones: 11000 pb

• Proteína: 3418 aminoácidos

En total se analizan: 19000- 20000 ntSecuencia total de ADN codificante y uniones intrón-exón (Gen Bank U14680-OMIM 113705 y U43746-OMIM 600185)

Variantes denominadas de acuerdo a la Human GenomeVariation Society y resultados fueron verificados en el CancerInformation Core Internet Website (BIC)

Análisis de Secuencias

delCTAA nt5149-5152CTAA nt5149-5152

C5909 insA 5909

delAG 185

S694S, L771L,P871L(2), E1038G (2),2626_2627delAA 2805delA2847C>T Q910X,

IVS7-34C>TE143X

insC 5382

A>G 330 R71G

G>A1081W321XQ356R

delCTAA 5149-5152Q1811R

k1138R(2)

S1613GIVS16-68A>G

IVS8-58delT

Variantes genéticas detectadas en el gen BRCA1 (DelettieresD, Neuma I y Solano AR)

Q356R,797-798delTT

3627insA ,3758-3759delCT ,k1138R,R1203X, I1275V,1502-1505 delAATT

IVS7-34C>T (2)

S1436S

IVS18+66 G>A

IVS8-58 delT

S1613G

E1038G

IVS4 +68A>C

IVS2-26 A>G

IVS1-26G>A

IVS6+14 C>T

IVS9+65delT

N991D,L1132L(2),V1269V ,H2457H,3036-3039delACAA

S2414S

IVS8 +56C>T(2)

N289H , H372N,S455S

N289H , H372N,S455S

K3326X

IVS24-16 T>CIVS11+80del4

IVS16-14 T>C

Variantes genéticas detectadas en el gen BRCA2(DelettieresD, Neuma I y Solano AR)

IVS4 +68 A>CIVS4-89 T>C

IVS4 +68 A>CIVS4-89 T>C

S2414S ,IVS14+53T>C

I2490T

IVS9 +65delT

IVS8 +56C>T

K2013X D2723H

IVS6+14 C>T

5909insA,6174 delT 6696delTC

Herencia Paterna

• Dads' Genes Often Overlooked in Assessing Breast and Ovarian Cancer Risk

• Clinicians should be careful to inquire about the father's side of the family when assessing a patient's risk for breast and ovarian cancers, according to a comment inLancet Oncology.

• In examining the records from their familial cancer clinic, the authors found that women were five times more likely to be referred with a maternal than paternal family history, despite the fact that men and women are equally likely to pass on the BRCA1and BRCA2genes. The authors fear that clinicians unaware of this fact might offer false reassurance to their patients.

• [Editor's note:Lancet Oncologyhasn't posted this commentary yet, so we link to the journal's online-first page.]

• Lancet Oncology, octubre 2010

Causas de resultado normal en análisis de BRCA 1-2:(mutación No detectada en caso índice)

• La mutación está en zonas no codificantes(ej. regulatorias) o no detectadas por el método utilizado

• La mutación está en un gen aun no identificado

• Es un caso esporádico en una familia con mutación germinal presente

• La manifestación persistente de Ca es una evento de riesgo o probabilidad

T 6174

54

1

56

2 3

67

5

74

4

22

1

26

2 3 4 5 6 7

65

6

60

7

70

8

50

9

50

2

40

1

60

3

40

5

33

4Ca: Breast

Ca: Gastric

Ca: Ovary

Ca: Pancreas

Ca: Prostate

Ca: Leukemia

BRCA2: delT 6174

Unaffected

Solano A. y col., Eur J Human Genetics, 2002, 10:395-397

fragment sequence (nt 5881 to 6359)

Tdel 6174Heterozygous

nt 5972 C>TPolymorphism

tgccaaacgaaaattatggcaggttgttacgaggcattggatgattcagaggatattcttcataactctcagataatgatgaa

tgtagcaCgcattcacataaggtttttgctgacattcagagtgaagaaattttacaacataaccaaaatatgtctggattgga

gaaagtttctaaaatatcaccttgtgatgttagtttggaaacttcagatatatgtaaatgtagtatagggaagcttcataagtca

gtctcatctgcaaatacttgtgggatttttagcacagcaagTggaaaatctgtccaggtatcagatgcttcattacaaaacgc

aagacaagtgttttctgaaatagaagatagtaccaagcaagtcttttccaaagtattgtttaaaagtaacgaacattcagacc

agctcacaagagaagaaaatactgctatacgtactccagaacatttaatatcccaaaaaggc

Solano A. y col., Eur J Human Genetics, 2002, 10:395-397

T

6174

Grandes rearreglos genómicos(LGR)

• Grandes deleciones, duplicaciones, inserciones, inversiones, etc.

• No se pueden detectar con los métodos convencionales de PCR

Grandes deleciones• Los genes BRCA contienen en su secuencia una alta

densidad de secuencias ALU.• Esto hace que presenten zonas hot spot susceptibles

de grandes rearreglos genómicos.• Los grandes rearreglos genómicos no se pueden

detectar con los análisis de PCR convencionales.• En las pacientes que presentan un análisis de

secuencia de BRCA normal, se sugiere realizar un estudio de LGRs.

• El porcentaje de LGRs varía mucho de acuerdo a cuál es la población analizada

Bibliografía:

Algunas de las publicaciones que utilizan el resultado del estudio genético de BRCA1-2 para la toma de decisiones en la práctica clínica:

• Weber Barbara et al. JCO 22:8, 2004

• Rebbeck T. R., J. Natl Cancer Inst. 101, 80–87 (2009)

• Trainer, A. H. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 708–717 (2010)

• Narod, S. A. Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 702–707 (2010)

40

30

20

10

0

0-10 11-20 21-30 31-40 41-

Age at onset

%

Age distribution of tumor sites in TP53 mutation carriers

From:Li-Fraumeni and Related Syndromes: Correlation betweenTumor Type, Family Structure, and TP53 Genotype1Olivier et al, CancerResearch, 2003

40

30

20

10

0

0-10 11-20 21-30 31-40 41-

Age at onset

%

Age distribution of tumor sites in TP53 mutation carriers

BREAST

Implicancias de la Genotipificación en Cáncer Hereditario

• Asesoramiento a los portadores de mutación y sus familiares. Énfasis en los análisis presintomáticos o de alta predisposición.

• Comunicación a los familiares con riesgo

• Efecto clínico, psíquico y social de la detección temprana y prevención, en especial en niños

• Confidencialidad: cobertura de salud, discriminación laboral


Depende de:




y del apoyo institucional y profesional en forjar la experiencia local

CONCLUSIONES (a)a) el alto número de variantes detectadas sustancia el análisis

por secuenciacióntotal de los genes BRCA1-2 para obtener un resultado genético-clínico informativo

b) el porcentaje (55%) de mutación deletérea en pacientes con antecedentes familiares está dentro del reportado en la bibliografía

c) el porcentaje (24%) de mutaciones deletéreas del estudio de BRCA1-2 en pacientes con CMO menores de 45 años aun sin antecedentes familiares refleja la importancia y necesidad de estudio genético en mujeres con CMO jóvenes. Este porcentaje está en el rango del reportado en la literatura con metodología gold-standard (15-31%)

d) el panel de mutaciones de la población ashkenazi no fue detectado en ninguna de las mujeres no judías

e) se detectó una mutación no ashkenazi en BRCA2 en una mujer judía ashkenazi

CONCLUSIONES (b)

1) El informe de un estudio genético de BRCA1-2 es necesario que esté basado en la SECUENCIACION completa de ambos genes para evitar falsos normales (cada falso normal es una familia sin diagnóstico)

2) Nuestros resultados sustentan al menos dos indicaciones para el estudio genético de BRCA1-2:1) Cuando hay antecedentes familiares (criterios de

consensos internacionales)2) Cuando es una paciente con diagnóstico de CMO <

45 años

LINA M. NLINA M. NÚÑÚÑEZEZ

● Asesoramiento Genético en Oncología ●

CCááncer de Mama ncer de Mama HeredoHeredo--FamiliarFamiliar

Asesoramiento GenAsesoramiento Genééticotico

Simposio: “Genes y Cáncer de Mama: Diagnóstico, Asesoramiento

Genético y Perspectivas Futuras”

XL Congreso Argentino de Genética. Corrientes 2011. Argentina

CM FAMILIAR

Breast Disease 27 (2006,2007)

Mod. Nature Medicine 2001

20-30%

www.cancersupportivecare.com

ESPORÁDICOS FAMILIARES HEREDITARIOS

MULTIFACTORIAL

Chung et al. Carcinogenesis 2009;31:111-120

SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA

MODIFICADORES RIESGO

GLOBOCAN

C as os

familiares (% )

C as os Hereditarios

(% )

4678-5614

(25-30% )

937-1871 (5-10% )

C as os

familiares (% )

C as os Hereditarios

(% )

4678-5614

(25-30% )

937-1871 (5-10% )

Ghoussaini and Pharoah. Futur Oncol 2009

CÁNCER de MAMA

SITUACIÓN ACTUAL

RIESGOS

CATEGORIZARRIESGO

DETERMINAR CAUSA

ADECUAR PREVENCIÓN

ALTO

RIESGO

� Asociación otros tumores

� Síndrome Hereditario (criterios)

� Herencia Autosomica Dominante

� Estrategias de prevención de alto riesgo

CM HEREDITARIO

CASO CLÍNICO

49á.Dx. 40á.

??

CASO CLÍNICO

� Temprana edad

� Bilateralidad / Multifocales

� Dos primarios mismo paciente (CM + CO)

� Varios afectados familia / Más 1 generación

� Asociación específica (mama, ovario, páncreas,

próstata, melanoma, etc.)

� Etnia

� CM hombre

� Cuantificar Riesgo

� Inquietud o duda

SOSPECHA - DERIVACIÓN

www.myriad.com

Up to Date

PENETRANCIA

CM HEREDITARIO BRCA

� Identificar CAUSA

� Estimar exactamente riesgo

� Asesoramiento individual y familiar

� Individuo o familia CANDIDATO

� Afectado primero → Caso Índice

� Sangre

� Menores NO

� CONSENTIMIENTO INFORMADO

ESTUDIO MOLECULAR

≠ Estrategias Moleculares

≠ Resultados Posibles

INTERPRETACIINTERPRETACIÓÓNN

� Multidisciplinario

� Estrategias múltiples

� Prevención

� Gran adherencia

� Experiencia / Entrenamiento

MANEJO INTEGRAL

PREVENCIÓN

� Detección precoz

� Edades tempranas

� Estrategias variables

� Métodos combinados

� Cáncer ovario→ NO efectivo

Vigilancia Alto RiesgoVigilancia Alto Riesgo ReducciReduccióón de Riesgon de Riesgo

� Evita aparición

� Cirugías profilácticas

� Impacto psico-físico

� Decisión conjunta

� Ooforectomía→ REC

� Penetrancia incompleta

PRIMARIAPRIMARIASECUNDARIASECUNDARIA

SEGUIMIENTO

SOSPECHA

DERIVACIÓN

INFORMACIÓN

� Personal� Genealogía (3 gen.)� Edad Dx.� Ascendencia

SÍNDROME ?

� Criterios� Cáncer familiar

RIESGOS

� Modelos empíricos� Desarrollar cáncer� Portar mutación� Herencia

ESTUDIO GENÉTICO

� Técnica molecular� Caso índice� Distintos resultados� Diagnóstico/Predictivo

SEGUIMIENTO

� Apoyo psicológico� Vigilancia adecuada� Reducción Riesgo

ASESORAMIENTO ASESORAMIENTO

GENGENÉÉTICOTICO

� Impacto psicológico → apoyo

� Confidencialidad

� Autonomía

� Menores?

� Discriminación / Legalización

� Pre-concepcional / Pre-implantación

� Información NO deseada

IMPLICANCIAS

44%

56%

NO Ascendencia

Indígena

10%Amerindio

doble

90%Mezcla

Corach, D. 2005

POBLACIÓN ARGENTINA

� Epidemiología local → REGISTRO

� GRUPOS COLABORATIVOS

TU. HEREDITARIOS ARGENTINA

PLAN NACIONAL de

TUMORES FAMILIARES

y HEREDITARIOS

[email protected]

CONCLUSIONES

�� EvaluaciEvaluacióón riesgo genn riesgo genéético tico →→ estestáándar cuidadondar cuidado

�� PREVENCIPREVENCIÓÓNN (primaria/secundaria)(primaria/secundaria)

�� Conjunto familiar Conjunto familiar →→ informaciinformacióónn y comunicaciy comunicacióónn

�� Trabajo equipo Trabajo equipo →→MULTIDISCIPLINARIOMULTIDISCIPLINARIO

�� EDUCACIEDUCACIÓÓNN profesional y socialprofesional y social

�� RESPONSABILIDADRESPONSABILIDAD

MUCHAS MUCHAS

GRACIASGRACIAS

[email protected]

PERFIL EPIGENPERFIL EPIGENÉÉTICO DEL CTICO DEL CÁÁNCER DE MAMANCER DE MAMA

XL CONGRESO ARGENTINO DE GENÉTICASimposio GENES Y CÁNCER DE MAMA

Laura María VARGAS ROIGIMBECU – CCT CONICET MENDOZA

FCM - UNCUYO

Portella A & Esteller M . Nature Biotechnol., 28: 1057, 2010 .

MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS

Metilación del ADN:adición covalente de un grupo metilo a las citosinasde los dinucleótidos “CG”(islas CpG).

Lopez J et al., 100: 571, 2009.

ANTECEDENTES:

Se ha propuesto que la hipermetilación de genes supresores tumorales ocurre en estadíos iniciales de la tumorigénesis y es progresiva a lo largo del proceso tumoral.

Orlando FA et al., Ann. Surg,. Oncol., 16:2270, 2009.

Se sabe que los perfiles de metilación tumoral:

son rasgos característicos de cada tipo tumoral

pueden predecir el comportamiento

Duffy MJ et al., Eur. J. Cancer 45: 335, 2009.

Se puede estudiar por diversas técnicas pero pocos estudios pueden abarcar el análisis de varios genes de manera simultánea.

EQUIPO DE TRABAJO de EPIGENÉTICA :

Médicos Mastólogos: Dr. Francisco Eduardo GAGODr. Javier OROZCO

Médico AnatomoPatólogo: Dra. Olga TELLO

Biológos Moleculares: Dra. María ROQUÉ MORENOLic. Diego Matías MARZESE

Médico-Investigador CONICET: Dra. Laura M. VARGAS ROIG

METODOLOG ÍA:

Técnica:

MS-MLPA (Methyl Specific-Multiplex Ligation Probe dependentAmplification) utilizando los kitsME001 y ME002 (MRC-Holland, Amsterdam, The Netherlands) .

Regiones génicas:APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CASP8, CDH13, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, CHFR, DAPK1, ESR1, FHIT, GATA5, GSTP1, HIC1, IGSF4, MGMT, MLH1, MSH6, PAX5, PAX6, PMP22, PTEN, RARB, RASSF1, RB1, STK11, THBS1, TNXB, TSC2, TIMP3, TP53, TP73, VHLy WT1.

Los resultados fueron confirmados con las técnicas:

MSP (PCR metil-específica)BSP(Secuenciacion dependiente de bisulfito)

MS-MLPA

RESULTADOS:

Objetivo 1:Generar un banco de tumores primarios (tejido fresco), ganglios linfáticos regionales

(tejido fresco) y ADN sérico de pacientes con cáncer de mama.

Pacientes:

Se incorporaron en el estudio 100 pacientes previa firma del correspondiente consentimiento informado. Proyecto y Consentimiento informado aprobados por el Comité de Bioética de la Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Cuyo.

Muestras:

Tejidos tumorales malignos y benignos, ganglios linfáticos positivos y sangre periférica. Tejido control: tejido mamario sano obtenido del margen de seguridad quirúrgico.

Objetivo 2:Caracterizar el perfil de metilación de 49 regiones de 34 genes relacionados con

cáncer en tumores de mama invasores, ganglios linfáticos positivos y tejido mamario normal obtenido de los márgenes de seguridad quirúrgicos.

Se analizó el perfil de metilación de 70 carcinomas ductales invasores, 21 ganglios linfáticos con metástasis, 7 tejidos mamarios no tumorales obtenidos del margen de seguridad quirúrgica y 4 tumores benignos (fibroadenomas).

Objetivo 2:Caracterizar el perfil de metilación de 49 regiones de 34 genes relacionados con

cáncer en tumores de mama invasores, ganglios linfáticos positivos y tejido mamario normal obtenido de los márgenes de seguridad quirúrgicos.

El perfil de metilación aberrante detectado por MS-MLPA es exclusivo de tejidos tumorales.

Ca ductal invasor

Fibroadenoma

Objetivo 2:Caracterizar el perfil de metilación de 49 regiones de 34 genes relacionados

con cáncer en tumores de mama invasores, ganglios linfáticos positivos y tejido mamario normal obtenido de los márgenes de seguridad quirúrgicos.

Existe similitud entre el perfil de metilación aberrante del tumor (PMT) y el perfil de metilación del ganglio linfático (PMG).

p15BRCA1ESR1

APCp15promotor y primer exónde RASSF1 ESR1

p15BRCA1ESR1

Objetivo 3:Identificar cuál/cuáles regiones está/n específicamente asociadas al proceso

tumoral mamario.

El perfil de metilación es propio de cada paciente.

Objetivo 4:Establecer si existe correlación entre el perfil de metilación tumoral y las

características clínico-patológicas ya conocidas para cáncer de mama.

Los tumores de pacientes con factores de mal pronóstico tienen mayor número de regiones genómicas metiladas.

Objetivo 4:Establecer si existe correlación entre el perfil de metilación tumoral y las

características clínico-patológicas ya conocidas para cáncer de mama.

La metilación aberrante del gen p73 se asocia con factores de mal pronóstico.

La metilación aberrante de RARβ correlaciona con el tamaño tumoral y la infiltración de ganglios linfáticos.

Marzese DM et al., Mol Cell Probes 24: 271, 2010.

Objetivo 5:Detectar ADN tumoral metilado circulante.

Se puede detectar ADN tumoral circulante mediante su perfil de metilación mediante PCR anidada.

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