Sris

353

Introducción. Se efectúa una revisión de lascaracterísticas y significado de la respuesta in-flamatoria. Se describen las reacciones progra-madas que se desencadenan cuando la respues-ta inflamatoria se generaliza y se analizan losmecanismos de puesta en marcha y finalizacióndel proceso.

Material. Revisión bibliográfica de los estudiosrecogidos en Medline.

Resumen de la revisión. Tras la agresión sedesencadena una serie de respuestas orgáni-cas programadas que tienden a limitar el cua-dro inflamatorio. La pérdida del control localinduce una respuesta inflamatoria generaliza-da, rápida y ampliada, controlada humoral y ce-lularmente (complemento, cininas, coagulacióny cascada fibrinolítica) y desencadenada por laactivación conjunta de fagocitos y células en-doteliales. Si esta respuesta inflamatoria no esadecuadamente modulada, se origina un sín-drome inflamatorio sistémico, que puede alte-rar el metabolismo intermediario y el funcio-nalismo de los diferentes órganos. Se describe el complejo entramado de los mediadores de la inflamación, así como sus relaciones con larespuesta neuroendocrina y con la respuestade fase aguda. Se pasa revista a los mecanis-mos que ponen en marcha la respuesta infla-matoria y a los sistemas orgánicos estableci-dos para su modulación o contrarregulación.Se concluye en la necesidad de sistematizar el

estudio de las diferentes respuestas a la infla-mación, con fines pronósticos y terapéuticos.

PALABRAS CLAVE: inflamación, SIRS, citocinas, mediadoresinflamatorios.

SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE: PATHOPHYSIOLOGY AND MEDIATORS

Introduction. Inflammatory response characte-ristics and significance are reviewed. The pro-grammed reactions which are displayed whenthe reactions is widespread and those mecha-nisms involved in its onset and ending are analy-sed.

Methods. Systematic review of Medline’s biblio-graphy.

Review’s summary. When injury ensues, thereare several programmed reactions displayedwhich tend to restrict the inflammatory reaction.When local control is overwhelmed, a quick andgeneralized reaction promoted by the joint acti-vation of phagocytes and endotelial cells and un-der humoral and cellular control (complement,citokynes, clotting and fibrinolysis) takes place.As long as this inflammatory reaction is not adequately suppressed, a systemic inflammatorysyndrome ensues which may disturb the inter-mediate metabolism and several organ function.Inflammatory mediators are described, as well astheir role in the neuroendocrine and in the acutephase reaction. Mechanisms involved in the on-set of the inflammatory reaction and its up ordownregulation are reviewd. To sum up, westress the need of systematic approaches tostudy the different reactions to inflammation ifwe try to achieve improvements in prognosisand therapy.

Revisión

Respuesta inflamatoria sistémica:fisiopatología y mediadores

A. GARCÍA DE LORENZO Y MATEOS*, J. LÓPEZ MARTÍNEZ** Y M. SÁNCHEZ CASTILLA***

*Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario La Paz.**Unidad de Cuidados Intensivos y

***Servicio de Anestesia y Reanimación. Hospital Severo Ochoa. Leganés. Madrid.

Correspondencia: Dr. A. García de Lorenzo y Mateos.Servicio de Medicina Intensiva.Hospital Universitario La Paz.Paseo de la Castellana 261.28046 Madrid.

Manuscrito aceptado el 5-III-2000.

Documento descargado de http://www.medintensiva.org el 05/03/2015. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

KEY WORDS: Inflammation, SIRS, citokines, inflammatory me-diators.

(Med Intensiva 2000; 24: 353-360)

INTRODUCCIÓN

Ante una agresión de cualquier etiología, se de-sencadena un proceso inflamatorio mediado por fac-tores humorales y celulares, que intenta limitar y re-parar la lesión producida.

La inflamación localizada es una respuesta deprotección estrechamente controlada por el organis-mo en el lugar de la lesión. La pérdida de este con-trol local o la aparición de una respuesta hiperacti-vada condiciona una repuesta sistémica que seconoce como síndrome de respuesta inflamatoriasistémica o SIRS. Una vez iniciada la respuesta in-flamatoria se ponen en marcha mecanismos com-pensadores concertados y la evolución (resolución,síndrome de disfunción multiórganica [SDMO] omuerte) depende del balance entre el SIRS y estosmecanismos.

En el paciente crítico, la incidencia de SIRS esalta (68%) y puede evolucionar hacia el SDMO/FMO, pudiéndose estratificar su riesgo con criteriosde isogravedad tipo APACHE II, MPM1 o ISS (In-jury Severity Score).

El SDMO es la consecuencia deletérea del SIRSy puede definirse como el fallo para mantener la homeostasis sin intervención. El SDMO primario esresultado directo de la agresión, mientras que elSDMO secundario es consecuencia de la respuestadel huésped, independiente de la agresión.

La incidencia de SDMO es variable según la etio-logía del SIRS. Casi todos los pacientes sépticos de-sarrollan disfunción de un sistema orgánico, pero elSDMO sólo aparece en el 30% de los pacientes consepsis o traumatismo, en el 24% de las pancreatitisagudas y en el 40% de los quemados críticos.

El SIRS es una reacción inflamatoria anormal ygeneralizada que afecta a órganos a distancia de la agresión inicial. Su etiología más frecuente es lasepsis y, basándose en su fisiopatología se han pro-puesto diversas terapias innovadoras2. A pesar de suadecuado diseño, los diferentes ensayos clínicos ensépticos han obtenido resultados ambiguos, peligro-sos o negativos3, y no han conseguido mejorar, hastala fecha, la evolución de la sepsis o del SIRS4. Laeficacia de ciertos agentes a nivel celular o en mode-los animales no ha podido confirmarse en estudiosclínicos. Se hace necesario un mayor conocimientode las respuestas compensadoras antiinflamatorias y de las respuestas mixtas pro y anti inflamatorias.

FISIOPATOLOGÍA DE LA INFLAMACIÓN

La defensa natural del organismo se basa en treselementos: barrera externa, sistemas inespecíficos, yrespuestas antígeno-específicas. La inflamación es

la respuesta inicial e inespecífica del organismo anteestímulos mecánicos, químicos o microbianos. Esuna respuesta rápida y ampliada, controlada humo-ral y celularmente (complemento, cininas, coagula-ción y cascada fibrinolítica) y desencadenada por laactivación conjunta de fagocitos y células endotelia-les. Es una respuesta beneficiosa si el proceso infla-matorio mantiene un equilibrio entre células y me-diadores.

Aparece vasodilatación, aumento de la permeabi-lidad vascular, activación/adhesión celular e hiper-coagulabilidad. La vasodilatación y el incrementode la permeabilidad microvascular en el lugar de lainflamación aumentan la disponibilidad local de nu-trientes y de oxígeno, produciendo calor, hinchazóny edema tisular. Los cambios hemodinámicos pro-ducen los cuatro síntomas clásicos asociados a la in-flamación local: rubor (eritema), tumor (edema), ca-lor y dolor.

La respuesta a la agresión induce cambios cardio-vasculares (aumento de la frecuencia cardíaca, de lacontractilidad y del gasto cardíaco) y neuroendocri-nos5 (liberación de catecolaminas, cortisol, hormonaantidiurética, hormona de crecimiento, glucagón einsulina). Existe atrapamiento de líquidos debido altercer espacio, e incremento del consumo de oxíge-no. La diferencia en la concentración arteriovenosade oxígeno se mantiene en rangos normales por laadaptación del aporte de oxígeno (DO2) pero, si apa-rece deuda de oxígeno, el organismo adopta rápida-mente la vía anaerobia. Asociado al aumento en lasnecesidades metabólicas, se comprueba una caída enlas resistencias vasculares sistémicas. Si no apareceuna segunda agresión estas alteraciones fisiológicaslocales y sistémicas persisten de tres a cinco días ydesaparecen en siete-diez días, con reducción clínicadel tercer espacio, aumento de la diuresis y normali-zación del pulso y de la temperatura6.

En ocasiones, la intensidad o la repetición de laagresión provocan la pérdida del control local o la ac-tivación de unos mecanismos de respuesta que estánhabitualmente quiescentes y que sobrepasan los siste-mas de control, con una reacción sistémica exageradaque se denomina SIRS. Puede desencadenarse poruna infección (virus, bacterias, protozoos y hongos) opor una causa no infecciosa (traumatismo, reaccionesautoinmunes, cirrosis o pancreatitis).

Bone7, en 1996, describe tres fases en el desarro-llo del SIRS (fig. 1). En la fase I, como respuesta ala agresión, se liberan localmente citocinas que in-ducen la respuesta inflamatoria, reparan los tejidos yreclutan células del sistema retículoendotelial. En lafase II, se liberan pequeñas cantidades de citocinas ala circulación para aumentar la respuesta local. Sereclutan macrófagos y plaquetas y se generan facto-res de crecimiento. Se inicia una respuesta de faseaguda, con disminución de los mediadores proinfla-matorios y liberación de los antagonistas endógenos.Estos mediadores modulan la respuesta inflamatoriainicial. Esta situación se mantiene hasta completar la cicatrización, resolver la infección y restablecer lahomeostasis. Si la homeostasis no se restablece,

MEDICINA INTENSIVA, VOL. 24, NÚM. 8, 2000

354


aparece la fase III o reacción sistémica masiva. Lascitocinas activan numerosas cascadas humorales demediadores inflamatorios que perpetúan la activa-ción del sistema retículo endotelial, con pérdida dela integridad microcirculatoria y lesión en órganosdiversos y distantes.

INFLAMACIÓN AGUDA. MECANISMODE PUESTA EN MARCHA Y FINALIZACIÓN

La inflamación aguda es un proceso que interesaal tejido conectivo, a los vasos, y a los leucocitos dela línea mieloide no involucrados en la inmunidadespecífica.

Según Metchnikoff8 la inflamación es una reac-ción local, frecuentemente beneficiosa, de los teji-dos vivos frente a la sustancia irritante. Esta reac-ción está principalmente producida por la actividad

fagocítica de las células mesodérmicas. Sin embar-go, en esta reacción pueden participar no sólo loscambios en el sistema vascular sino también la ac-ción química del plasma sanguíneo y de los fluidostisulares en la licuefacción y disolución de los agen-tes irritantes.

Esta definición, publicada en 1892, puede ser em-pleada –palabra por palabra– en el momento actual.Metchnikoff consigue reconocer los elementos ma-yores de la inflamación y su naturaleza beneficiosaporque valora el proceso desde una perspectiva decomparación biológica. Sus observaciones le condu-jeron a la conclusión de que el fenómeno vascularera secundario a la reacción de los fagocitos, en tér-minos evolutivos y patogénicos.

Actualmente, Slejelid y Plytycz9 describen la in-flamación como un prototipo. El primer cambio ob-servado en los tejidos del huésped es la aparición de

A. GARCÍA DE LORENZO Y MATEOS ET AL– RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA: FISIOPATOLOGÍA Y MEDIADORES

355

Agresión

Respuesta local

Citocinas

Macrófagos Células endoteliales

Respuesta paracrina/Autocrina

Alteración de la homeostasis

SIRS

Síndrome de distrés respiratorio agudo

Síndrome de disfución orgánica múltiple

HematológicoEndocrino HepáticoCardíaco

RenalCerebral MetabólicoIntestinal

Fase I

Fase II

Fase III

Fig. 1. Fases evolutivas de los procesos inflamatorios. En una primera fase se produce la activación de las células inflamatorias y la libe-ración de sus mediadores. Si el síndrome inflamatorio progresa, se inicia una segunda fase con activación de sistemas endocrino, autocri-no y paracrino que conduce al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. La desfavorable evolución de este síndrome da lugar a unatercera fase de disfunción y fallo orgánico múltiple. La aparición de distrés respiratorio agudo suele marcar el inicio de esta cascada defracasos orgánicos.


una nueva categoría de moléculas (moléculas de ad-hesión) en la membrana plasmática de los pequeñosvasos endoteliales. Esas moléculas intercelulares deadhesión (ICAM) y las moléculas de adhesión delendotelio leucocitario (ELAM), son inducidas porlas citocinas proinflamatorias y funcionan como re-ceptores para los correspondientes ligandos de losleucocitos circulantes, particularmente los granulo-citos10.

La trombina, la interleucina (IL)-1 o el factor denecrosis tumoral (TNF-α), inducen primero a P-se-lectina (también llamada GMP-140 o CD62), y ulte-riormente la E-selectina (ELAM-1) y la ICAM-1,estas últimas inducidas únicamente por la IL-1 y elTNF. La expresión de estas dos moléculas de lamembrana endotelial favorece la unión de los granu-locitos al endotelio, haciéndole rodar por su superfi-cie. La unión entre el endotelio y los leucocitos estáforzada por la interacción entre las integrinas hete-rodímeros CD11/CD18 (inducidos por la IL-8) so-bre una de las superficies y la del ICAM-1 sobre laotra.

Los tejidos inflamados producen diversas sustan-cias quimiotácticas. Entre ellas destacan el factorC5a, el leucotrieno B4, el factor de agregación pla-quetar (PAF) y los péptidos bacterianos formilata-dos.

Los ganulocitos inician rápidamente la fagocito-sis de bacterias y de detritus tisulares, y sus restosnecrosados, junto a las bacterias y detritus, formanla sustancia denomina pus. Los pequeños vasos sedilatan con aumento de la permeabilidad, siendo es-tos cambios vasculares secundarios a la acción delos leucocitos, con depleción de granulocitos circu-lantes. Los cambios estructurales y la dilatación delos pequeños vasos permiten la salida de las proteí-nas plasmáticas induciendo, entre otros efectos, acti-vación del complemento y de la coagulación, conproducción secundaria de cininas y activación pla-quetaria.

Si la evaluación es favorable, los macrófagos de-rivados de los monocitos engloban y disuelven lasbacterias muertas, los leucocitos y los detritus tisula-res. Los factores locales de crecimiento sustituyenlas células dañadas del tejido conectivo y de la ma-triz extracelular, retornando los tejidos en su conjun-to a su composición y morfología originales (fig. 2).

Se están investigando los mecanismos que inicianeste proceso y cuál es la primera señal que induce alas células endoteliales a producir moléculas de ad-hesión y conduce a los fagocitos al espacio extravas-cular. Existen dos posibilidades:

1. Un efecto directo del agente inflamatorio sobrelos vasos sanguíneos.

2. Activación de las células normales del tejidoconectivo por factores irritativos y producción desubstancias estimuladoras (mediadores).

Analizando la primera posibilidad, no se ha de-mostrado ninguna acción directa de las bacterias, ode sus productos, sobre los capilares en la induc-ción de las moléculas de adhesión. Los productosmicrobianos pueden atraer químicamente a los gra-

nulocitos, pero este efecto sólo aparece cuando losleucocitos se han unido al endotelio del área infla-mada. Esto nos conduce a la segunda posibilidad.Las moléculas endoteliales de adhesión tipo ELAMe ICAM son inducidas por las citocinas (IL-1 yTNF). Se ha demostrado que algunas células del te-jido conectivo normal pueden reaccionar con elagente agresor, liberando cantidades significativasde citocinas; entre ellas las células endoteliales deltejido conectivo, los fibroblastos, los macrófagos ylos mastocitos.

Aunque in vitro el endotelio puede producir IL-1 e IL-6, es difícil que la primera señal se origineen dicho endotelio, al producirse la inflamacióncomo resultado de infección o daño en los tejidosextravasculares. Los fibroblastos no producen IL-1y TNF en cantidades significativas al ser estimula-dos, lo que involucra a los mastocitos y los macró-fagos. Los primeros contienen en sus gránulos,TNF y otras citocinas que son liberadas tras estí-mulos inmunológicos e inespecíficos. No se ha de-mostrado la activación de los mastocitos por losmicrobios o sus productores, pero el estrés mecáni-co y otros estímulos inespecíficos pueden causar sudegranulación. Aunque los mastocitos no sean muyabundantes en algunos tejidos, actúan significativa-mente en los primeros estadios de la inflamación.Los macrófagos, muy ubicuos en el organismo, sonlos principales productores de IL-1 y TNF11. Losagentes infecciosos activan a los macrófagos deltejido conectivo para producir y liberar citocinas einducir los cambios endoteliales que favorecen lamarginación, detención y diapédesis de los leuco-citos12.

Las toxinas microbianas desempeñan un impor-tante papel, actuando como superantígenos y cau-sando una activación masiva, inespecífica e incon-trolada del sistema inmune. Los superantígenos son


356

Agresión

Respuesta inflamatoria

EquilibradaHiporreactividad HiperreactividadSIRS + CARSCARS SIRS MODS

MARS

CuraciónMuerte Muerte

Fig. 2. Respuesta inflamatoria local normal. Aunque se represen-ta de forma secuencial, una vez desencadenada la reacción infla-matoria varios procesos pueden actuar de forma simultánea.


estructuras microbianas capaces de activar un grannúmero de linfocitos T, independientemente de suclase (CD4 y CD8) y de su especificidad antigénica.Algunas de las sustancias que funcionan como supe-rantígenos en la fase inicial de la activación dan lu-gar al proceso inflamatorio ya que los linfocitosTh1, activados tanto fisiológicamente como por sue-roantígenos, producen mediadores de la inflamacióninmune similares a los del shock séptico endotóxicoconvencional13.

Aunque actualmente se dispone de abundante in-formación sobre las fase precoces de la agresión, noexisten descripciones fiables de las fases tardías delproceso inflamatorio agudo. La mayoría de los es-tudios contemplan los mecanismos patogénicos deiniciación y propagación de la respuesta inflamato-ria, sin profundizar en su limitación y resolución.Muchas citocinas y especies de ARN implicadas enla inflamación aguda tienen una vida media corta yel proceso puede finalizar simplemente por agota-miento de los mecanismos iniciadores. Además,existen antagonistas naturales de las citocinas dealarma, como el IL-1 Ra (receptor antagonista) ylos receptores solubles de TNF (TNF Rs I y II). Estos receptores solubles se elevan en las situacio-nes de agresión14 y se ligan a las citocinas específi-cas evitando su unión a los receptores celulares. Laproducción de IL-1 y de IL-2 Ra está regulada deforma diferente, aunque la misma célula pueda sin-tetizar ambas citocinas. Otras citocinas intervienenen el balance entre la IL-1 y la IL-1 Ra; la IL-4, elfactor-β de crecimiento y la IL-10 incrementan lasíntesis de IL-1 Ra y deprimen la síntesis de IL-1.La IL-4 induce infrarregulación del TNF y de la IL-1, y suprarregulación de la IL-1 Ra y de la VCAM(molécula endotelial de adhesión para los monoci-tos); además, media el cambio a la última fase de lainflamación en la cual predominan los monocitossanguíneos. Por otra parte, la IL-4 favorece la apop-tosis de los monocitos, reduciendo el número de és-tos en el tejido inflamado. La IL-10 producida porlos linfocitos Th2, monocitos, macrófagos y célulasB, inhibe la síntesis por el monocito/macrófago deIL-1, TNF, IL-6, IL-8 y del factor estimulador decolonias (CSF), al tiempo que suprarregula la IL-1Ra. La IL-4 y la IL-10 parecen ser cruciales para lafinalización de la reacción inflamatoria aguda. Elnúmero de linfocitos Th2, principal fuente de estasdos citocinas aumenta por acción de los glucocorti-coides, que modifican el balance Th1/Th2 a favorde Th2. Los glucocorticoides, algunas citocinas(IL-4 e IL-10) y el IL-1 Ra son suficientes para li-mitar la respuesta inflamatoria aguda15. Los gluco-corticoides se liberan al activarse el eje hipotálamo-pituitario-adrenal por las citocinas de alarma (IL-1,IL-6 y TNF) y generan un sistema de retroalimenta-ción negativo inhibiendo la expresión génica de lascitocinas. Éste es el mecanismo más conocido paradetener la reacción inflamatoria, pero otros centrosnerviosos y endocrinos, así como los receptoresopioides endógenos, están también involucrados enestas reacciones homeostáticas.

MEDIADORES DE LA RESPUESTAINFLAMATORIA

Las reacciones inmediatas o de fase aguda que si-guen a la agresión y que pretenden la separación y larestauración de la homeostasis constituyen el fenó-meno inflamatorio.

Estas reacciones se inician en el lugar de la agre-sión aunque determinan, mediante mediadores, unarespuesta generalizada16. Aunque forman un entrama-do muy complejo, con fines didácticos, los mediado-res suelen agruparse en genéricos y específicos17.

Mediadores genéricos

Citocinas

Los macrófagos y monocitos son activados por laagregación plaquetar y sus mediadores quimiotácti-cos, o directamente por los productos bacterianos(endotoxinas) o los subproductos de la agresión (op-soninas). Las citocinas son los mediadores más im-portantes en el inicio de esta respuesta, especialmen-te el TNFα y la IL-Iβ, considerados determinantesfisiopatológicos de la sepsis y shock séptico18,19.

Los macrófagos activados20 producen un amplioespectro de mediadores y las citocinas iniciales, IL-1 y TNF, claves en el inicio de la respuesta. Estascitocinas de alarma poseen acción local y general.Actúan sobre las células del estroma, sobre los fi-broblastos y el endotelio induciendo la producciónde una segunda ola de citocinas, IL-1, IL-6, IL-8 yel Macrophage Chemotactic Protein o MCP. LasIL-8 y el MCP son altamente quimiotácticos paragranulocitos y monocitos que son, a su vez, fuentede citocinas y de elementos quimiotácticos. En lasepsis experimental se demuestra un aumento se-cuencial de las concentraciones plasmáticas deTNF-α, IL-β, IL-6 y IL-8.

La propia agresión, junto al TNFα y la IL-1β, in-ducen una intensa respuesta celular con liberaciónde nuevos mediadores: otras citoquinas (IL-6, IL-8),eicosanoides, factor activador de las plaquetas(PAF), óxido nítrico, etc.21 Se liberan también cito-cinas antiinflamatorias (IL-4 e IL-10) que disminu-yen la producción de TNFα e IL-1β en los monoci-tos como respuesta a la agresión.

En el endotelio, estas citocinas favorecen la ex-presión de moléculas de adhesión (integrinas, selec-tinas y adherinas) para los monocitos y neutrófilos,permitiendo su posterior migración tisular. La libe-ración de radicales libres y la producción de óxidonítrico (NO) por las células endoteliales, junto conlos derivados del ácido araquidónico o eicosanoides(tromboxanos, prostaglandinas y leucotrienos), ge-neran una reactividad vascular anómala con vasodi-latación y extravasación características del fenóme-no inflamatorio22. La IL-1 y la IL-6 actúan sobre eleje hipofisario aumentando la secreción de ACTH yde cortisol. En resumen, el inicio y la progresión dela repsuesta de fase aguda responde a una reaccióncoordinada por los mediadores de la inflamación.


357


El hígado es el órgano diana de los mediadores in-flamatorios, al sintetizar las proteínas reactantes defase aguda. Intervienen cuatro categorías de media-dores: citocinas tipo IL-6, tipo IL-1 y TNF, glucocor-ticoides y factores de crecimiento que inducen en loshepatocitos la expresión de los genes de las proteínasde fase aguda. Los más importantes son el tipo IL-6e IL-1, mientras que los glucocorticoides y los facto-res de crecimiento actúan de forma sinérgica o regu-lando la acción de la IL-6 e IL-1. De esta forma, lascitocinas proinflamatorias estarían implicadas en elhipermetabolismo característico del estrés.

Los nutrientes y la malnutrición modifican la pro-ducción de citocinas23, pero el soporte nutricional, laneutralización de mediadores o el bloqueo de los re-ceptores de las citocinas proinflamatorias, ensaya-dos en sepsis graves y shock séptico, muestran re-sultados contradictorios. Lo mismo ocurre con lainhibición de la producción de NO.

Eicosanoides

La oxidación parcial del ácido araquidónico ori-gina ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) de 20átomos de carbono, los eicosanoides, que incluyenprostaglandinas (PG), leucotrienos (LT), lipoxinas(Lx), ácido hidroxieicosatetranoico (HETE) y epóxi-dos. Se incluyen en este grupo productos de oxida-ción de otros ácidos grasos como el ácido eicosa-pentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA).

Los mediadores lipídicos productores de la ciclo-oxigenasa, leucotrienos y PAF son fundamentalesen la fisiopatología de la sepsis24. La producción deeicosanoides está limitada a la liberación de araqui-dónico a partir de los fosfolípidos de la membranapor la fosfolipina A, la fosfolipasa A2 o la fosfolipa-sa C.

El ácido araquidónico puede metabolizarse pordos vías a) la ciclooxigenasa para la síntesis de PG12(prostaciclina), PGD2, PGE2, PGF2 y TxA2 y b) laslipooxigenasas, para la síntesis de leucotrienos(LTA4, LTB4, 5-HETE, LTC4, LTE4 y lipoxinas).

Aunque se necesitan pequeñas cantidades de áci-do linoleico, precursor del araquidónico, para el nor-mal funcionamiento del sistema inmune, dosis ele-vadas tienen un efecto inmunosupresor. Este efectoestá mediado por la síntesis de prostaglandinasmono y dienoicas (con uno o dos dobles enlaces).La administración de ácidos grasos w3 (ácidos lino-lénico, EPA, DHA) induce producción de prosta-glandinas trienoicas, con menor efecto biológico (elTxA3 produce menos agregación plaquetaria que elTxA2 o la PGE3 menos inmunosupresión que laPGE2).

Las dietas ricas en ácidos grasos de la serie w6son inmunosupresoras al generar grandes cantidadesde PGE2. Los estudios in vitro, en sepsis experimen-tal animal y en sujetos sanos25 demuestran el efec-to antiinflamatorio de los ácidos grasos w3 (EPA yDHA), pero su efecto sobre la sepsis en pacientescríticos no es conocido.

El contenido lipídico de la dieta es capaz de alte-rar la función metabólica y celular. Los lípidos mo-difican la composición y función de la membranacelular, alteran la generación de citocinas y prosta-glandinas y la respuesta del huésped a la infección26.

Moléculas de adhesión

Existen cuatro familias principales de moléculasde adhesión. Las selectinas atraen a los neutrófilos ya las plaquetas hacia el endotelio. Las integrinas ha-cen que los neutrófilos se aplanen y facilitan su exu-dación a través de la pared endotelial; son importan-tes para la transcripción y otras funciones celulares.Las caderinas unen las células. Finalmente, las in-munoglobulinas actúan uniéndose a las células27.

Las moléculas de adhesión pueden, ocasional-mente, causar lesión. La agregación en exceso de lospolimorfonucleares provoca isquemia, mientras queuna adherencia excesiva producirá lesión endotelial,edema, hemorragia o trombosis tanto local comodistal a la lesión28.

Mediadores específicos

La respuesta inmunológica específica es realizadapor los linfocitos B y T tras la estimulación antigé-nica, especialmente por agentes infecciosos29. Loslinfocitos B maduran y se diferencian de célulasplasmáticas productoras de inmunoglobulinas o an-ticuerpos, siendo la respuesta muy específica.

Los linfocitos T responden a los antígenos que leson presentados por las células de la serie monoci-to/macrófago (y otras células presentadoras de antí-genos) en conjunción con los antígenos del comple-jo mayor de histocompatibilidad (CMH) (antígenosHLA). La especificidad de la respuesta se inicia enel receptor para el antígeno (TcR), y las moléculassintetizadas, linfocinas o mediadores linfocitarios,por los linfocitos CD4-colaboradores, inducen la ac-tivación y diferenciación de otros linfocitos, espe-cialmente las células citotóxicas (CD8), las célulasnatural killer (NK) y los linfocitos B.

Las linfocinas son proteínas de bajo peso molecu-lar y vida media muy corta. Su síntesis es rápida, ydesempeña un papel regulador de la amplitud y du-ración de la respuesta inmunitaria.

Algunas citocinas como la IL-2 y el IFNy, sonimprescindibles para la respuesta antiinfecciosa antegérmenes intracelulares (virus, hongos, parásitos) yen la respuesta antitumoral; otras linfocinas estimu-lan la maduración de las células precursoras hema-topoyéticas (IL-3, G-CSF, M-GSF, GM-CSF) y ac-tivan la maduración de los linfocitos B (IL-4,IL-5)30.

Puede existir síntesis de mediadores de la res-puesta específica en procesos graves producidos poragresiones no infecciosas (grandes quemados, poli-traumatizados, etc.). En estos casos, los mediadoresde la respuesta inflamatoria estimulan inespecífica-mente a la célula B (en la hipergammaglobulinemia


358


inducida por estimulación policlonal) o incrementanla síntesis de IL-2 (en situaciones de estrés y ejerci-cio físico agudo). En grandes quemados, el incre-mento de células T activadas y de la síntesis de IL-2puede inducir la apoptosis, o muerte celular progra-mada, y ser responsable de los estados de inmuno-deficiencia transitoria que se detecta en estos casos.

Se han descrito y caracterizado más de 17 citoci-nas distintas, algunas con funciones similares, comolas citocinas inflamatorias y las quimiocinas (IL-8).En base a los mediadores sintetizados por los linfo-citos T colaboradores (CD4) activados, se distin-guen dos familias de linfocitos T.

1. Linfocitos Th1: producen IL-2, IFNy que acti-van la respuesta citotóxica.

2. Linfocitos Th2: producen IL-4, IL-5, IL-10 queestimulan la producción de Igs y son mediadores in-flamatorios.

Los factores estimuladores de colonias desempe-ñan un papel importante en procesos infecciososgraves al ayudar a la recuperación de la neutropeniay al aportar nuevas células para combatir la infec-ción31.

La función reguladora-supresora de la respuestainmune depende del balance entre la síntesis de dis-tintas citocinas con acciones diversas32. Algunas deestas moléculas, como la IL-10, tienen un efecto su-presor de la respuesta de los linfocitos Th1 y delmonocito/macrófago.

REPERCUSIÓN SISTÉMICA Y CAMBIOSMETABÓLICOS

La respuesta tisular depende de la modulación en-docrina, paracrina, autocrina y oxidativa. Numero-sos mediadores actúan en las fases humoral y celu-lar. Los que derivan de leucocitos, macrófagos,linfocitos y células endoteliales son los que con ma-yor frecuencia conducen a la aparición de la disfun-ción multisistémica (SDMO). El TNF-α y la IL-1son capaces de reproducir de forma experimental lacasi totalidad del síndrome inflamatorio. Las altasdosis de estas linfocinas son letales. Junto con la IL-6, la IL-8 y el interferón gamma constituyen elgrupo de mediadores proinflamatorios.

El entramado de las citocinas difiere del sistemahormonal clásico. Las citocinas presentan accionesparacrinas y autocrinas, evidencian un importantepolimorfismo estructural y muestran una importan-te superposición de funciones. Están relacionadascon el sistema endocrino, induciendo la liberaciónde corticoides, sobre todo de cortisol, en la fasepost-agresión, e interactuando con los glucocorticoi-des para modular la respuesta al estrés. Esta relaciónno implica dependencia, ya los sueros anti-TNF yanti IL-1 no modifican la respuesta de la corticoste-rona tras provocar un absceso de fijación. Existenotros mecanismos, además de las citocinas, capacesde desencadenar la respuesta neurohormonal, descri-ta por Curthbertson33. Tras la agresión, aumentan losniveles de ACTH, noradrenalina, adrenalina, corti-costerona, cortisol, alfa-MSH y hormonas sexuales.

Aunque respondan a un mismo estímulo, no existerelación causal entre hormonas y citocinas. La velo-cidad de respuesta hormonal es diferente para cadatipo de hormona. Las catecolaminas (epinefrina ynorepinefrina) responden en segundos, la insulina yel glucagón en minutos, la hormona de crecimientoy el cortisol entre 6 y 12 horas, mientras que las hor-monas tiroideas y sexuales tardan varias horas enresponder34.

Las citocinas proinflamatorias estimulan los fac-tores B, C3 y C4, reactantes de fase aguda del com-plemento, activando las vías del éste, con incremen-to del complejo leucocitario CD11b/CD18 y de laβ2-integrina de los neutrófilos. El TNF-alfa y la IL-2activan a nivel del endotelio vascular la ICAM-1 yla E-selectina35. Con ello, se facilita una mayor ad-hesión de neutrófilos al endotelio inflamado, favo-reciendo el estrés oxidativo y el daño endotelial.También activan los sistemas de coagulación y fibri-nólisis con incremento de la anafilatoxina C3a y apa-rición de complejos trombina-antitrombina III. Au-menta el activador tisular del plasminógeno y elinhibidor del activador del plasminógeno I, así comolos niveles de fosfolípidos A2 y los complejos elas-tasa de los PMN-alfa 1 antitripsina.

Estos cambios endocrinos, paracrinos y autocri-nos provocan hipermetabolismo, hipercatabolismo,incremento de la proteolisis, aumento de la síntesisde proteínas reactantes de fase aguda, menor sínte-sis hepática de proteínas viscerales, aumento de laneoglucogénesis, intolerancia al aporte de glucosa, ycambios del metabolismo lipídico con hipocoleste-rolemia e hipertrigliceridemia.

CONCLUSIÓN

El complejo entramado de respuestas, a veces an-tagónicas, de los diferentes sistemas involucrados enla respuesta inflamatoria, y el conocimiento cadavez más extenso de los mecanismos que pueden fa-vorecer su generalización y la aparición de disfun-ciones orgánicas, aconsejan la integración de estasrespuestas en grupos sindrómicos, que puedan serfácilmente reconocibles. Su sistematización permiti-rá ensayar nuevas terapéuticas que permitan modu-lar la respuesta inflamatoria y controlar adecuada-mente la evolución.

BIBLIOGRAFÍA1. Serrano Hernández N, García de Lorenzo y Mateos A, Mora

Quintero ML, Fedriani Gorria J. Validación de los Mortality Pro-bability Models II al ingreso (MPM-II-0), a las 24 horas (MPM-II-24) y a las 48 horas (MPM-II-48) comparados con las predic-ciones de mortalidad hospitalaria de APACHE II y SAPS IIrealizadas en los días 1 y 2 de estancia en UCI. Med Intensiva2000; 24: 49-60.

2. Lesmes A, Irles JA. Controversias y nuevos avances en eltratamiento de la sepsis y el shock séptico. En: de la Torre FJ,León C, eds. Sepsis y shock séptico. Barcelona: MCR, 1991;103-118.


359


3. Bone RC. Why sepsis trials fail. JAMA 1996; 276: 565-566.4. Bone RC. Sepsis and controlled clinical trials. The odyssey

continues. Crit Care Med 1995; 23: 1.313-1.315.5. Woolf P. Humoral tea leaves: What’s at the bottom of the

cup? Crit Care Med 1995; 23: 1.943-1.944.6. Davies MG, Hagen PO. Systemic inflammatory response

syndrome. Br J Surg 1997; 84: 920-935.7. Bone RC. Toward a theory regarding the pathogenesis of

the systemic inflammatory response syndrome: what we do anddo not know about cytokine regulation. Crit Care Med 1996; 24:163-172.

8. Metchnikoff E. Comparative pathology of inflammation.New York: Dover, 1968.

9. Slejedid R, Plytycz B. Immunity in the acute catabolic state.En: Revhaug A, ed. Acute Catabolic State. Berlin: Springer,1996; 79-87.

10. Vincent JL, Preiser JC, Friedman G, Zhang H. Endothelialcell function in the critically iII. En: Reinhart K, Eyrich K,Sprung C, eds. Sepsis. Berlin: Springer-Verlag 1994; 174-180.

11. Oppenheim JJ, Kovacs EJ, Matsuhisma K. There is morethan one interleukin 1. Immunol Today 1986; 7: 45-48.

12. Yurt RW, Lowry SF. Role of the macrophage and endoge-nous mediators in multiple organ failure. En: Deitch EA ed.,Multiple Organ Failure. New York: Thieme Medical Pub, 1990;60-71.

13. Prats G. Superantígenos en patología infecciosa. En: NetA, Quintana, eds. Infecciones en el paciente crítico. Barcelona:Springer-Verlag Ibérica, 1997; 1-9.

14. Mandrup-Poulsen T, Wogensen LD, Jensen M, SvenssonP, Nilsson P, Emdal T, et al. Circulating interleukin-1 receptorantagonist concentrations are increased in adult patients withthermal injury. Crit Care Med 1995; 23: 26-33.

15. Baumann H, Gauldie J. The acute phase response. Immu-nol Today 1994; 15: 74-80.

16. Waxman K. What mediates tissue injury after shock. NewHorizons 1996; 4: 151-317.

17. García de Lorenzo A, Ortiz C, Grupo de Trabajo de Meta-bolismo y Nutrición de la SEMIUC. Respuesta a la agresión: Va-loración e implicaciones terapéuticas. Med Intensiva 1997; 21:13-28.

18. Andrejko KM, Deutschman CS. Acute-phase gene expres-sion correlated with intrahepatic tumor necrosis factor-alphaabundance but not with plasma tumor necrosis factor concentra-cions during sepsis/systemic inflammatory response syndrome inthe rat. Crit Care Med 1996; 24: 1.947-1.952.

19. Lamy M, Deby-Dupont G. La sepsis a mediator-inhibitormismatch? Intensive Care Med 1995; 21: 250-257.

20. Jansen MJJM, Hendriks T, Vogels MTE, van der MeerJWM, Goris RJA. Inflammatory cytokines in an experimentalmodel for the multiple organ dysfunction syndrome. Crit CareMed 1996; 24: 1.196-1.202.

21. McMillen MA, Huribal M, Cunningham ME, Kumar R,Sumpio BE. Endothelin-1 increases intracellular calcium in hu-man monocytes and causes production of interleukin-6. Crit CareMed 1995; 23: 34-40.

22. Billiar TR, Simmonds RL. Nitric Oxide. En: Fischer JE,ed. Nutrition and Metabolism in the Surgical Patient. Boston: Lit-tle, Brown and Co, 1996; 443-457.

23. Matthys P, Billiau A. Cytokines and cachexia. Nutrition1997; 13: 763-770.

24. Esterbauer H. Estimation of peroxidtive damage. En: Wil-more DW, Carpentier YA, eds. Metabolic support of the criticallyill patient. Berlin: Springer-Verlag, 1993; 80-91.

25. de Castellarnau C. Modulación de los metabolitos del áci-do araquidónico en los estados de shock. En: Net A, Mancebo J,Benito S, eds. Shock y Fallo Multiórgano. Barcelona: Springer-Verlag Ibérica, 1992; 43-66.

26. Deby C, Harstein G, Deby-Dupont G, Lamy M. Antioxi-dant therapy: En: Bion J, Burchardi H, Dellinger RP, Dobb GJ,eds. Current Topics in Intensive Care Number 2, London: WBSaunders Co, 1995; 175-205.

27. Boldt J, Muller M, Kuhn D, Linke LC, Hempelmann G.Circulating adhesion molecules in the critically ill: A comparisonbetween trauma and sepsis patients. Intensive Care Med 1996;22: 122-128.

28. Chernow B, Turrel A. New insigths into the pathogenesisand pharmacologic management of circulatory shock. En: Po-rembka DT, ed. Critical Care Symposium-1997. Anaheim:SCCM, 1997; 41-50.

29. Hotchkiss RS, Swanson PE, Cobb JP, Jaconson A, Buch-man TG, Karl IE. Apoptosis in lymphoid and parenchymal cellduring sepsis: Findings in normal and T and B-cell-deficientmice. Crit Care Med 1997; 25: 1.298-1.307.

30. Conejero R, Muñoz C. Mediadores de la lesión y de infla-mación en el fracaso multiorgánico. En: Ibáñez J, ed. Síndromede Fracaso Multiórgano. Barcelona: MCR Ed, 1992; 28-46.

31. Zimmerman JL. Applications of monoclonal antibodytechnology in the critically ill. En: Dobb GJ, Bion J, Buchrdi H,Dellinger RP, ed. Current Topics in Intensive Care Number 1.London: WB Saunders Co, 1994; 42-61.

32. Gawaz M, Dickfeld T, Bogner C, Fateh-Moghadam S,Neumann FJ. Platelet function in septic multiple organ dysfunc-tion syndrome. Intensive Care Med 1997; 23: 379-385.

33. Cuthbertson DP. The metabolic response to injury and itsnutritional implications: retrospect and prospect. JPEN 1979; 3:108-129.

34. Matthews DE, Battezzati A. Substrate kinetics and catabo-lic hormones. En: Kinney JM, Tucker HN, eds. Organ Metabo-lism and Nutrition: Ideas for future Critical Care. New York:Raven Press Lted, 1994; 1-22.

35. Beutler B, Grau GE. Tumor necrosis factor in the pathoge-nesis of infectious diseases. Crit Care Med 1993; 21: 423-435.


360


Sris

Documents

Transcript of Sris