FARMACOTERÀPIA Circ. Farm. 2010 vol. 68 núm. 2 - pàg. 70

� INTRODUCCIÓLa inversió que la indústria fa en el disseny de novesmolècules pot ser que no doni els beneficis econò-mics necessaris per cobrir el període de vigència deles patents, per això molts laboratoris opten per des-envolupar medicaments genèrics. Aquest fenomenprodueix un alentiment en el desenvolupament de fàr-macs nous i afecta l’aparició d’aportacions veritable-ment innovadores. Sugammadex presenta un enfoca-ment farmacològic nou i actual, totalment diferent idisponible per revertir l’efecte dels blocadors neuro-musculars no despolaritzants (BNM ND).Des de la introducció dels BNM ND els inhibidors

de l’acetilcolinesterasa (AchE) (neostigmina, edrofo-ni), s’havien utilitzat per disminuir el temps de recu-peració del bloqueig neuromuscular. El més graninconvenient d’aquests ús, però, és la falta d’activitaten cas d’un bloqueig neuromuscular profund il’activitat que provoca fora de la unió neuromuscularen activar els receptors tipus muscarínic que provocaels efectes adversos clàssics de l’estimulació colinèr-gica. Per aquest motiu s’administrava atropina (anta-gonista muscarínic) per compensar aquests efectes,circumstància que feia més complex el maneigd’aquestes situacions. Com a alternativa ha aparegutal mercat sugammadex que com veurem més enda-vant per l’ estructura i el mecanisme d’acció propor-ciona una reversió ràpida de qualsevol tipus de pro-funditat de bloqueig, amb menys efectes adversos, enpocs minuts i sense la necessitat d’administrar anta-gonistes muscarínics.

ESTRUCTURA I MECANISME D’ACCIÓ

Sugammadex és una nova classe de ciclodextrinamodificada que funciona com a encapsulador especí-fic de BNM ND tipus aminoesteroides (rocuroni ivecuroni).1,2 Les ciclodextrines són oligosacàrids

cíclics capaços de provocar una quelació o encapsulatde certs compostos endògens i exògens i formar com-plexos hidrosolubles amb entitats químiques insolu-bles.3 La seva estructura tridimensional inclou unacavitat hidrofòbica (diàmetre de 7.5-8.3Ã)4 i un exte-rior hidrofílic derivat de la presència de grups polarshidroxils que són hidrosolubles i biològicament esta-bles (figura 1).

SUGAMMADEX, L’INHIBIDOR SELECTIU DELS AGENTSBLOCADORS NEUROMUSCULARS NO DESPOLARITZANTS

J.J. MACHÍ, N. CARRASCO, E. DÍAZ-MUNIO, M. ARRANZ, M.J. REVILLA, A. FAURA1, T. CASASÍNServei de Farmàcia i 1Servei d’Anestèsia i Reanimació. Hospital de Viladecans (Barcelona)

Sugammadex presentaun enfocament farmacològictotalment diferent per revertirl’efecte dels blocadorsneuromusculars no despolaritzants

Figura 1. Estructura d’una ciclodextrina

18 COL·LEGI DE FARMACÈUTICS DE BARCELONA

L’ús que en fa la indústria farmacèutica és moltampli com a solubilitzant de fàrmacs altament insolu-bles.5 La cavitat lipofílica que genera el sugammadexatrau i uneix molècules de rocuroni o vecuroni i for-ma complexos6. El mecanisme d’interacció és mit-jançant forces de Van der Waals i interaccions hidro-fòbiques que mantenen el relaxant muscular en lacavitat del sugammadex (figura 2). De l’estructurase’n deriva un mecanisme d’acció nou en formar uncomplex amb els blocants neuromusculars (BNM)rocuroni o vecuroni en plasma que redueix la quanti-tat de BNM disponible per unir-se als receptors nico-tínics a la unió neuromuscular i produeix una reversiódel bloqueig neuromuscular induït pel rocuroni o elvecuroni durant l’anestèsia. No es tracta d’un reverti-dor ràpid universal i selectiu per als BNM de tipusaminoesteroide i com rocuroni i vecuroni, és a dir,no reverteix el bloqueig induït per altres BNM NDtipus isoquinoleïnes com cisatracuri, atracuri, miva-curi o BNM despolaritzador com succinilcolina.7

FARMACOCINÈTICA I FARMACODINÀMICA

La inactivació ràpida dels relaxants musculars delsugammadex es produeix al compartiment extra-cel·lular per mitjà d’un gradient de concentració.8 Laconcentració de relaxant muscular al plasma no unital receptor neuromuscular disminueix ràpidament ipermet establir un gradient i un flux de relaxant cap altorrent sanguini on és ràpidament encapsulat i excre-tat per via renal en les primeres vuit hores desprésd’administrat.Quant a la farmacocinètica, té una semivida

d’eliminació de 1,8 h, el volum de distribució en estatestacionari és d’11-14 litres, la taxa d’eliminació ésde 88 ml/min, més del 90% s’elimina abans de 24hores, motiu pel qual es recomana un temps d'esperade 24 hores si cal administrar de nou rocuroni o vecu-roni després de sugammadex.9, 10

EFECTES ADVERSOS

Sugammadex és inactiu des del punt de vista biològic.Els diferents estudis han demostrat que és segur i bentolerat.11,12,13 La seguretat s’ha avaluat en 1.700pacients i 120 voluntaris. La reacció adversa notifica-da més sovint va ser la disgèusia (gust metàl·lic oamarg) i es va observar principalment després dedosis iguals o superiors a 32 mg/kg de sugammadex.En un nombre reduït d’individus es van notificarreaccions de tipus al·lèrgic (envermelliment i erupcióeritematosa) després de l'administració, una de lesquals va ser una reacció al·lèrgica lleu confirmada.

INDICACIONS I POSOLOGIA

Reversió del bloqueig neuromuscular induït perrocuroni o vecuroni. En la població pediàtrica nomésse’n recomana l’ús en nens i adolescents per a lareversió de rutina del bloqueig induït per rocuroni. Laposologia varia en funció de la profunditat del blo-queig neuromuscular a revertir: 2 mg/kg en bloquejosmoderats, 4 mg/kg en bloquejos profunds i 16 mg /kgen bloquejos intensos. No es necessita ajustament dedosi en ancians i obesos. En insuficiència renal (IR)només es desaconsella en pacients amb IR greu ambdepuració de creatinina <30 ml/min. En insuficiènciahepàtica greu el temps de recuperació pot ser unamica més llarg.

Figura 2. Encapsulació per sugammadex de recuroni per forces de Vander Waals i interaccions hidrofòbiques. El BNM es manté dins del’estructura. Adaptació de Bom. Angew Chem 2002:41;265.

FARMACOTERÀPIACirc. Farm. 2010 vol. 68 núm. 2 - pàg. 71

19COL·LEGI DE FARMACÈUTICS DE BARCELONA

DISCUSSIÓ

Històricament, al final d’una cirurgia en la qual s’hautilitzat un BNM ND, s’administren anticolinesterà-sics (neostigmina, edrofoni) per accelerar la recupera-ció de la funció neuromuscular i evitar paràlisi resi-dual després de l’anestèsia o bé s’opta per esperar unarecuperació espontània que pot trigar més de 30-45minuts, segons el bloquejant neuromuscular (BNM)utilitzat.Tots els revertidors ràpids utilitzats són inhibidors

de la AchE. L’augment de la concentraciód’acetilcolina (Ach) en la unió neuromuscular facilital’actuació competitiva amb molècules de BNM ND iel desplaçament del receptor nicotínic. Cal tenir encompte que aquesta acció dels anticolinesteràsics téun efecte sostre de no més de 8-9 minuts, condicióque a vegades pot produir paràlisi residual.14Quan s’utilitzen BNM és fonamental monitoritzar

el bloqueig, d’aquesta manera es pot controlar l’inici,la durada i la intensitat d’una manera objectiva. Elmés freqüent és estimular el nervi cubital i mesurar laresposta en el múscul adductor del polze. Així ques’utilitza un mètode d’estimulació nerviosa anomenatTren de quatre estímuls (Train of four, TOF), queconsisteix a aplicar quatre estímuls en dos segons decorrent supramàxima i de 0,2 ms de durada al nervimotor perifèric.La resposta s’avalua amb la relació T4/T1 (TOF

ràtio, TOFr), que és la relació (expressada habitual-ment en percentatge o en números de l’interval 0-1)entre la quarta i la primera resposta del TOF. Durantel recobrament de la transmissió neuromuscular, pas-sem d'una proporció T4/T1 = 0 (bloqueig profund) auna proporció T4/T1 = 1,0 (reversió total). Un TOFrsuperior a 0,9 és el criteri objectiu més fiable per des-cartar un bloqueig o una paràlisi residuals.15,16La reversió amb anticolinesteràsics no és efectiva

si es fa abans que hagi començat un cert grau de recu-peració espontània (una o dues respostes del TOF).L'augment d’Ach que es produeix amb la reversió ori-gina una activació no selectiva en totes les sinapsiscolinèrgiques tant nicotíniques com muscaríniquesque provoca efectes adversos com ara bradicàrdia,hipotensió, augment de salivació, nàusees, vòmits,diarrea i broncoconstricció. Per això és necessaricombinar-los amb antagonistes muscarínics, anticoli-

nèrgics com atropina que també produeixen efectesadversos com sequedat de boca, visió borrosa i taqui-càrdia.Amb el nou mecanisme d'acció, el sugammadex

evita els efectes indesitjables que produeixl’antagonització actual si bé potser és més importantque eviti la paràlisi residual postoperatòria i propor-cioni una reversió eficaç, segura i sense efectes adver-sos. Produeix efectes mínims sobre la freqüència car-díaca i la pressió arterial probablement pel fet que noactua directament sobre receptors nicotínics ni tam-poc influeix en l'alliberament o metabolisme del’Ach. L'absència d'efectes cardiovasculars i muscarí-nics pot ser un gran avantatge per utilitzar-lo enpacients amb patologies cardiovasculars o respiratò-ries.És capaç d’antagonitzar la relaxació muscular en

qualsevol moment, fins i tot en estadis profunds debloqueig com ara el pitjor escenari que es pot produ-ir en induir l’anestèsia: "no poder intubar, no poderventilar" i haver d’administrar ja la dosi total deBNMND.17,18 S'ha de tenir en compte que si sorgeixuna reintervenció i el pacient està revertit amb sugam-madex, es recomana un temps d'espera de 24 hores, ésa dir, hi ha diverses possibilitats: administrar un BNMND bencilisoquinoleïnic (cisatracuri, atracuri) o unBNM despolaritzant (succinilcolina).19

CONCLUSIONS

Aquest nou fàrmac representa una de les grans inno-vacions farmacològiques en el camp de l'anestèsiadels últims anys. La recuperació de la funció muscu-lar després de l'anestèsia general pot ser més segura ientre nou i dotze vegades més ràpida que amb els fàr-macs disponibles fins ara. La reversió o l’eliminaciódel bloqueig neuromuscular que es produeix durant

És capaç d’antagonitzarla relaxació muscularen qualsevol moment,fins i tot en estadis profundsde bloqueig

20 COL·LEGI DE FARMACÈUTICS DE BARCELONA

FARMACOTERÀPIACirc. Farm. 2010 vol. 68 núm. 2 - pàg. 72

Un dels avantatges és que es potutilitzar en pràcticament tots elsprocediments i fins i tot en personesamb patologia respiratòria associadao en situacions d'emergència quancal posar fi immediatament

l'anestèsia general és un procediment fonamental entota intervenció quirúrgica ja que una reversió incom-pleta pot causar complicacions postoperatòries.Un dels avantatges és que es pot utilitzar en pràc-

ticament tots els procediments i fins i tot en personesamb patologia respiratòria associada o en situacionsd'emergència quan cal posar fi immediatament al blo-queig neuromuscular com passa en els pacients quepresenten dificultats d'intubació i ventilació. La rever-sió incompleta del bloqueig pot comportar complica-cions postoperatòries importants com dificultats res-piratòries, problemes de visió, debilitat i fatiga. Ambels fàrmacs usats fins ara hi ha cert risc de paràlisiresidual. En aquest sentit, amb sugammadex la rever-sió del bloqueig neuromuscular és sempre completa iel risc d'alteracions cardiovasculars mínim.Amb aquest fàrmac s'obren noves opcions de

maneig de l'ús de relaxants musculars amb la possibi-litat de revertir el bloqueig neuromuscular en qualse-vol moment des que s'administra (bloqueig profund)fins a l’inici de la recuperació espontània.

REFERÈNCIES1. Bom A, Cameron K, Clark JK. Chemical chelation as a novell met-hod of NMB Reversal: discovery of Org 25969 [abstract). Eur JAnesthesiol 2 00l; 18:99.

2. Bom A, Bradley M, Camuron K. A novell concept of Reversing neu-romuscular block: chemical encapsulation of rocuronium bromide bya cyclodextrin-based Synthetic-host. Angew Chemv Int Ed Engl2002; 41:266-270.

3. Alvarez GJA. Muscle relaxants: novelties and future development.Anaesthesiologie and Reanimation 2002; 12:95-98.

4. Adam M, Bennetl DL, Bon A. Cyciodextrin-derived host Moleculeses Reversal agents for the neuromuscular blocker rocuronium bromi-de: synthesis and structure-activity. J Med Chem 2002; 45:1806-1816.

5. Sneyd JR. Recent Advances in intravenous anaesthesia. Br J Anaesth.2004; 93 (5) :725-36.

6. Tarver GJ, Grove SJA, Buehanan K. 2-0-substitute cyclodextrins asReversal agents for the neuromuscular blocker rocuronium bromi-de. Bioorg Med Chem 2002; 10:1819-27.

7. Flockton E, Scanni E, Gomar C, Shields M, Aguilera L. Sugamma-dex after rocuronium provides faster recovery from neuromuscularBlockade than neostigmine after cisatracurium. Eur J Anesthesiol2007: Abstract W 1012 (en premsa).

8. Epemolu O, Bom A, Hope F, Mason R. Reversal of neuromuscularBlockade and simultaneous increase in plasma rocuronium Con-centration after the intravenous Infusion of the novel Reversal agentOrg 25969. Anesthesiology 2003:632-637.

9. Epemolu O, Bom A, Hope F, Mason R. Reversal of neuromuscularBloqueig and simultaneous increase in plasma rocuronium Concen-tration after the intravenous Infusion of the novel Reversal agentOrg 25969. Anesthesiology. 2003; 99 (3) :632-7.

10. Sorgenfrei IB, Norrild K, Larsen PB, Stensballe J, Østergaard D,Prins ME, et al. Reversal of rocuronium-induced neuromuscularblock per l'selective relaxant binding agent sugammadex. Anesthe-siology. 2006; 104 (4) :667-74.

11. Gijsenbergh F, Ramael S, Houwing N, van Iersel T. First humanexposure of Org 25969, a novell agent to reverse the action of rocu-ronium bromide. Anesthesiology 2005; 103:695-703.

12. Sorgenfrei IF, Norrild K, Larsen PB, et al. Reversal of rocuronium-induced neuromuscular block per l'selective relaxant binding agentsugammadex: a se-finding and safety study. Anesthesiology 2006;104:667-74.

13. Naguib M, Abdulatif M, Selim M, al-Ghamdi A. Dose-responsestudies of the interaction between mivacurium and suxamethonium.Br J Anaesth 995; 74:26 -30.

14. Miller RD, van Nyhuis LS, Eger EI, Vitez TS, Way WL. Compara-tive times to peak effect and duration of action of neostigmina andpyridostigmine. Anesthesiology. 1974; 41 (1) :27-33.

15. Lora-Tamayo D'Ocon JI, Luengo Rodríguez C. Repercussions clí-niques de la curarizació residual. A: Relaxants musculars en anes-tèsia i teràpia intensiva. Álvarez Gómez JA, González Miranda F iBustamante Bozzo eds. Editorial Aran. Madrid 2000:227-31.

16. Berg H, Roeder J, Viby-Mogens J, Mortensen CR, Engbaek J,Skovgaard LT, et al. Residual neuromuscular block is a risk factorfor postoperative Pulmonary complications. Acta AnesthesiolScand. 1997; 41 (9) :1095-103.

17. Groudine S, Soto R, Ehlers M, Roberts K, El-Mohtar K. Reversalfrom deep neuromuscular Blockade with Org 25969. Anesthesiolo-gy. 2005; 103: Abstract A1130.

18. Chingmuh Lee et al. Reversal of profund neuromuscular block bySugammadex administered three minutes after Rocurinium. Anes-thesiology 110 (5): 1020-1025.

19. Hans D. de Boer, Jacques J. Driessen,, Jan van Egmond, et al.Non-steroidal neuromuscular blocking agents to re-Establishparalysis after Reversal of rocuronium-induced neuromuscularblock with sugammadex. Canadian Journal of Anesthesia 55:124-125 (2008).

FARMACOTERÀPIACirc. Farm. 2010 vol. 68 núm. 2 - pàg. 73

21COL·LEGI DE FARMACÈUTICS DE BARCELONA