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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA SUPERIOR DE INGENIERÍA QUÍMICA E INDUSTRIAS EXTRACTIVAS

“ESTADO DEL ARTE EN REACCIONES DE MULTICOMPONENTES”

PROYECTO DE INVESTIGACIÓN SIP-20110525

T E S I S

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE:

INGENIERO QUÍMICO INDUSTRIAL

PRESENTA:

LETICIA MUÑOZ PELCASTRE

DIRECTOR DE TESIS:

DR. ELOY VAZQUEZ LABASTIDA

MEXICO, D.F. 2013

AGRADECIMIENTOS

Quiero agradecer a esas personas importantes en mi vida, que siempre estuvieron

listas para brindarme toda su ayuda, por ello, es para mí un verdadero placer utilizar este

espacio para ser justo y consecuente con ellas, expresándoles mis agradecimientos.

A mis padres, (Lucía y Jesus) por apoyarme todo el tiempo estudiantil y de vida, asi

como por sus consejos y espíritu alentador que me han guiado a culminar mi

carrera profesional.

A mi hermana Norma, por tu cariño y hacerme sentir que puedo contar con alguien

incondicionalmente además de ser mi mejor amiga ya que nunca encontraré una

amiga como tú.

A Juan Carlos, por la simpleza con la que ves las cosas, paciencia, comprensión y

sacrificio que me inspiraron a ser mejor, gracias por estar siempre a mi lado,

demostrarme que se puede y que soy lo más importante para ti.

A mi director de tesis, Dr. Eloy Vàzquez Labastida, que me apoyó para escribir y

concluir ésta tesis.

Al IPN y la ESIQIE, por haberme proporcionado las herramientas necesarias para

enfrentar las adversidades que se presenten durante el ejercicio de mi profesión.

A Dios por permitirme llegar a este momento tan especial en mi vida, por los

triunfos y momentos difíciles que me han enseñado a valorarlo cada día más.

Y a todas aquellas personas que de una u otra forma, colaboraron o participaron en

la realización de esta investigación, hago extensivo mi más sincero agradecimiento.

Con todo mi cariño está tesis se las dedico a ustedes.

Leticia Muñoz Pelcastre

Índice

Resumen……………………………………………………………………………………………………………………….………………………………………………4

Introducción…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………5

1. Antecedentes……………………………………………………………………………………………………………………………………………..5

1.1 Reacciones en la química orgánica …….…………………………………………………………………………………………..5

1.2 Definiciones preliminares …….………………………………………………………………………………………………………….5

1.3 Reglas a seguir para reconocer la resonancia en una estructura química …………………………………..9

1.4 Tipo de reacciones ………….……………………………………………………………………………………………………………….9

1.4.1 Reacciones de Adición………..……………………………………………………………………………………………10

1.4.2 Reacciones de Eliminación………………..…………………………………………………………………………….10

1.4.3 Reacciones de Sustituciòn o Desplazamiento ….…………………………………………………………….10

1.4.4 Reacciones de Reordenamiento o Transposición ….……………………………………………………….10

1.5 Análisis general de las reacciones químicas………………………………………………………………………………….10

1.6 Tipos de reacciones por radicales libres……..………………………………………………………………………………..12

1.7 Grupos funcionales…………………………………..………………………………………………………………………………..….14

1.7.1 Grupo funcional hidróxilo. (-OH) …….………………………………………………………………………………14

1.7.1.1 Grupo funcional tiol. (-SH) …………………………………………………………………………..….16

1.7.2 Grupo funcional éter y tioéter. (R-O-R’) …….………………………………………………………………...16

1.7.3 Grupo funcional amino. (-NH2, -NHR, NR2) ….…………………………………………………..………….17

1.7.4 Grupo funcional halógeno. (-X) …………….………………………………………………………………………..18

1.7.5 Grupo funcional carbonilo. (C=O) ……………………………………………………………………….....…….19

1.7.6 Grupo funcional carboxilo. (-COOH) ………………………………………………………………………………20

1.8 Compuestos que presentan mas de un grupo funcional …….……………………………………………………….21

1.9 Equilibrio vs velocidad en las reacciones orgánicas………………………………………………………………….….22

1.9.1 Equilibrio de reacción ……………….…………………………………………………………………………………….23 1.9.2 Velocidad de reacción ……………….………………………………………………………………………..………….25

1.10 Estados de transición para una reacción en tres etapas ….………………………………………………………….28

1.11 Intermediarios para la reacción en tres etapas ……….…………………………………………………………….……28

1.12 Energìa de activación Ea ………………….………..…………………………………………………………………………….….29

2. Reacciones destacadas con multi-componentes………..…………………………………………………………….31

2.1 Condensación de Biginelli ………………………………………………………………………………………………………………31

2.2 Reacción De Mannich …………….……………………………………………………………….……………………………………..37

2.3 Reacción de Hantzsch…………………………………………………………………………………………………………………….40

2.4 Reacción de Petasis …………………………….…………………………………………………………………………………………41

2.5 Reacción de Passerini …………………………………………………………………………………………………………………….41

2.6 Reacción de Strecker…….……………………………………………………………………………………………………………….42

3. Síntesis de amino fosfonatos y fosfonatos como reacciones de multi-componentes.45

4. Síntesis de aminas homoalílicas como reacciones de multi-componentes ……….……....48

5. Reacciones de multicomponentes catalizadas con Pd ……………………….……………………….………..50

6. Reacciones de milticomponentes, con la ayuda de microondas ……….………………..……………55

7. Reacciones de multi-componentes, usando reactivos soportados …….………………….………..67

8. Reacciones de multi-componentes, en líquidos iónicos …………….………………………………………...74

9. Otras reacciones con multi-componentes …………………………………………………………..……………….…….78

Conclusiones …………………………………………………………………………………………………………………………….……………………………104

Bibliografìa …………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….105

ESTADO DEL ARTE EN REACCIONES DE MULTICOMPONENTES……………………………………………………………………………TESIS

LETICIA MUÑOZ PELCASTRE 4

ESTADO DEL ARTE EN REACCIONES DE MULTICOMPONENTES

Resumen.

Las reacciones con multi componentes han aparecido como métodos útiles ya que la combinación de varios componentes puede generar nuevos productos en un solo

paso (one Pot) lo que las hace extremadamente económicas.

Entre las reacciones de multi-componentes, la utilidad y la importancia de estos procesos es manifestado por la gran cantidad de artículos científicos en diferentes

publicaciones. [1-2] Ya se han descrito excelentes revisiones como la que apareció el año 2005, donde

se resumen los logros obtenidos con este tipo de reacciones en el periodo de 1994-2003 [3].

En este trabajo se hace una recopilación de información más reciente, a partir del año 2004 a la fecha.



Introducción.

CAPÍTULO 1.

Antecedentes

1.1 Reacciones en la química orgánica. Antes de cualquier intento de un desarrollo temático, es importante conocer algunas definiciones consideradas como generales en el campo y sobre todo en cualquier

área de las ciencias de donde no escapa la química orgánica, lo que las hace imprescindibles para un mejor entendimiento.

A menudo las reacciones de la química orgánica, principalmente, y que son el objetivo de este tema van a ser encontradas a lo largo del texto cuando se

describan, por ejemplo, los resultados de las diferentes reacciones, la reactividad de las moléculas, la estructura de los intermediarios, el mecanismo de la reacción, la

aromaticidad, la nucleofílidad, la configuración de algún enantiómero, la estereoquímica, la regioselctividad, la estereoselctividad y algunos otros parámetros importantes con los que se nutre la química orgánica moderna [4, 5].

1.2 Definiciones preliminares. Carga formal: Frecuentemente se encuentra uno que en una molécula neutra, aparecen cargas parciales sobre sus átomos. Por ejemplo, si sobre un átomo

cualquiera hay una carga positiva, sobre otro átomo de la misma molécula tendrá que aparecer la contraparte negativa para cumplir con el principio del equilibrio de

cargas eléctricas o principio de electro neutralidad. La determinación de la carga formal de los átomos involucrados en este proceso es importante y se lleva acabo

de la siguiente manera: Cada átomo de la molécula en estudio se deberá cumplir con la condición de que; si

a su número de electrones de valencia le restamos la mitad de los electrones de los enlaces covalentes en los que participa y además le restamos el número de

electrones no compartidos que posea, el resultado deberá ser igual a cero. De otra manera aquel número diferente a cero será igual a su carga formal, tal y como se expresa en la siguiente ecuacion.

Carga formal = (#electrones de valencia) – ½(#electrones enlazantes) -

(#electrones no compartidos)

Orbital: Es la región del espacio en torno al núcleo atómico particular en donde

existe la mayor probabilidad de encontrar un electrón. Y éste está descrito por una ecuación de onda que es función de las coordenadas espaciales del electrón. Cada orbital no podrá contener más de 2 electrones, los que están agrupados en capas

designadas con los números 1, 2, 3, etc. El número de la capa indica el tipo de orbital presente.



La capa 1 implica un tipo de orbital denominado 1s; la capa 2 implica a 2 tipos de orbitales, los 2s y los 2p, etc. En cada capa el número de orbitales atómicos

existentes s, p y d son 1, 3 y 5, respectivamente. En la siguiente tabla se resumen estos datos.

No de

capa

Tipo de orbital No máximo de

electrones s p d

1 1 0 0 2

2 1 3 0 8

3 1 3 5 18

Tabla No. 1. Capacidad electrónica por orbital.

El orbital atómico s: Es un orbital de simetría esférica centrado en un átomo y se representa por un círculo alrededor del núcleo para indicar que existe una gran

probabilidad de encontrar un electrón dentro de la esfera representada por el círculo. Tal y como lo muestra siguiente representación en la figura No. 1.

Figura No. 1. Forma del orbital 1s.

Los orbitales atómicos p: Son un conjunto de tres funciones de onda u orbitales

atómicos de igual energía, por lo que son llamados también degenerados, con un plano nodal especular y con la forma de dos lóbulos que se unen en un punto

(nodo). En el punto nodal, la probabilidad de encontrar un electrón es nula. El punto nodal coincide geométricamente con el espacio ocupado por el núcleo del átomo en examen, como se puede apreciar en la representación de la figura No. 2.



Figura No. 2. Forma y orientación de los tres orbitales p.

Orbitales moleculares: Son orbitales que comprometen a más de un átomo en la

misma molécula y resultan de la superposición o combinación física y matemática de dos o más orbitales atómicos. Como por ejemplo el citado en la figura No. 3,

donde dos orbitales del carbono se han sobrepuesto para formar un enlace sencillo

denominado .

Figura No. 3. Descripción de un orbital de enlace.

Que es lo que se conoce como un orbital enlazante, es una región del espacio entre

dos núcleos atómicos, donde un par de electrones que son aportados por cada átomo, están en un estado de energía mínima tal, que la suma de las energías electrónicas aportadas por cada uno de ellos (orbitales atómicos involucrados) es

menor.

Por otro lado, un orbital de antienlace es la configuración electrónica que se obtiene cuando un enlace en particular es excitado, pasando desde un estado de baja energía a uno de mayor energía y por lo tanto los electrones que lo constituyen se

separan reubicándose en forma separada sobre cada átomo que forma el enlace. La descripción de la figura No. 4 nos describe el hecho.

Figura No. 4. Orbital de antienlace.

Enlace covalente: Es aquel que se forma cuando dos átomos comparten uno o

más pares de electrones superponiendo sus orbitales atómicos. Si hay diferencia de electronegatividad entre los átomos involucrados, la mayor densidad electrónica entre ellos se encuentra en la cercanía del átomo más electronegativo. Esto da

origen a lo que se conoce como un enlace covalente polar.



Enlace iónico: Es el enlace formado entre elementos de muy diferente electronegatividad, como por ejemplo, un metal alcalino y un halógeno.

Generalmente estos compuestos se presentan físicamente como cristales. La figura No. 5, nos muestra la molécula del cloruro de sodio, un sólido cristalino por naturaleza.

Figura No. 5. Estructura y forma del cloruro de sodio, en tres representaciones.

Sistema conjugado: Sistema donde coexisten enlaces simples y dobles en forma

alternada ya sean en estructuras lineales o cíclicas, como es el caso de los alquenos en general o el caso del benceno, que es un caso muy especial, estructuras representativas las encontramos en la figura No. 6.

C C C C C

Figura No. 6. Sistemas conjugados y varias formas de observar al benceno.

Resonancia: Es el efecto mediante el cual diferentes tipos de sustituyentes

modifican la densidad electrónica de una molécula cediendo o atrayendo electrones

a través de un sistema conjugado, esto da lugar a elementos imaginarios llamados

estructuras contribuyentes. Híbrido de resonancia: Lo que se conoce como un híbrido de resonancia, en

realidad es una representación ideal de una molécula en función de las características eléctricas de las diferentes estructuras contribuyentes, que puedan

imaginarse a partir de la estructura más estable que se pueda describir. En todos los casos, el híbrido de resonancia tiene menor energía que cualquier estructura resonante o contribuyente de la molécula considerada.



1.3 Reglas a seguir para reconocer la resonancia en una estructura química.

1.- Las estructuras contribuyentes son imaginarias.

2.- Se diferencian solo en la ubicación de los electrones . 3.- No todas son equivalentes.

4.- Siempre se cumple con la regla de valencia. 5.- El híbrido de resonancia es siempre más estable que cualquier estructura

resonante o estructura contribuyente. 6.-Las estructuras contribuyentes con separación de cargas contribuyen en menor

proporción al híbrido de resonancia. 7.- Los electrones se mueven en pares, entre átomos y enlaces vecinos.

Un vivo ejemplo de un híbrido de resonancia lo encontramos en el caso de la anilina y del nitrobenceno, donde el primero mete electrones del sistema aromático,

orientando las posiciones orto y para, en la sustitución electrofílica aromática y el segundo saca electrones del sistema orientando en la posición meta para el mismo tipo de reacciones. La descripción que se observa en la figura No. 7, muestra este

fenómeno muy importante en la denominada química aromática.

El grupo amino, orienta en las posiciones orto y para

El grupo nitro orienta en la posición meta

Figura No. 7. Híbridos de resonancia para el benceno con grupos que meten electrones y los

que sacan.

1.4 Tipo de reacciones. La química orgánica se presenta al principiante, como un inmenso y complicado cúmulo de fórmulas y hechos aparentemente sin conexion y muy difíciles de

asimilar. Sin embargo, al familiarizarnos con ella, estudiarla y sistematizar su contenido, notaremos que comienzan a surgir grupos de sucesos y fenómenos de

comportamiento similar. Es lo que ocurre, por ejemplo, con las miles de reacciones orgánicas que pueden agruparse de una manera general en cuatro tipos:



i. Reacciones de Adición, cuando dos compuestos químicos se unen para formar un compuesto único como producto final de la reacción, se puede

apreciar en la reacción que se muestra a continuación.

ii. Reacciones de Eliminación, es lo inverso a la reacción anterior. Aquí, una

molécula bajo ciertas condiciones se rompe dando como producto dos nuevas especies químicas, el siguiente ejemplo lo demuestra.

iii. Reacciones de Sustitución o Desplazamiento, donde dos moléculas

intercambian parte de ellas generando así dos nuevas moléculas o productos,

con la siguiente reacción demostramos el hecho.

iv. Reacciones de Reordenamiento o Transposición, aquí, una molécula

sufre una alteración en su estructura sin perder su composición original, es decir, sus átomos se reordenan de diferente manera, dando otra nueva, la siguiente reacción ejemplifica esta acción.

1.5 Análisis general de las reacciones químicas.

El principio básico de la química y por supuesto de la química orgánica es que en

toda transformación de una molécula en otra hay ruptura y/o formación de enlaces. Significa entonces que este evento tan particular tiene una importancia capital a considerar en cualquier análisis que quiera hacerse relativo a las reacciones

químicas.

Esto permite generalizar inmediatamente que, examinadas miles de reacciones, se llega a la sorprendente conclusión de que la ruptura de un enlace químico,

cualquiera que sea, puede suceder aparentemente solo de dos formas, como las que se describen en seguida:

HBr CH3CH2 CH2 CH2Br+

CH2 CH2 +OHCH3 CH2Br + H2O + Br

H

+

Br

+ HBrBr2FeBr3

CH2OH OHH



Homolíticamente, al quedar cada fragmento molecular con un electrón impar. Esto es lo que ocurre en las reacciones por radicales libres.

Heterolíticamente; en este otro caso, ambos electrones quedan en uno de los fragmentos de la molécula, formando un catión y un anión. Este proceso ocurre en

las reacciones iónicas o polares.

Reacciones homolíticas

Esta clase de reacciones se caracterizan porque las especies involucradas son partículas neutras en la mayoría de los casos, y todas muy reactivas.

Propiedades de los radicales libres.

Son partículas con un electrón impar. La formación de la especie del radical lleva implicado el cambio de hibridación

en el carbono central de la reacción. De sp3 a sp2 por ejemplo. Son neutras, no tienen carga formal. Son muy reactivas (El carbono busca formar el octeto electrónico estable).

Su reactividad y estabilidad va de menor a mayor, de acuerdo a la siguiente secuencia:

En este sentido se incrementa la reactividad

Su estabilidad puede ser explicada en base al fenómeno de la hiperconjugación. A

mayor número de estructuras contribuyentes, mayor estabilidad. Tal y como lo describe la exposición de la figura No. 8:

C C

H H

HH

H H C CC CH

H H

H H H

HH

H

C C

H H

H H

H

Figura No. 8. Estructuras contribuyentes que dan cuenta de la estabilidad del radical libre

etilo gracias al efecto de hiperconjugación.

A + BA B

A + BA B



1.6 Tipos de reacciones por radicales libres.

Las reacciones más comunes de este tipo son las de:

Adición Sustitución.

Un ejemplo de a) se muestra abajo: (adición de ácido bromhídrico a un doble enlace en presencia de un peróxido, para facilitar la formación de los radicales

libres).

CCCC+Br

Br

Br

C C + H

Br

C C

H

Un ejemplo de b) es el que a continuación se muestra: Es una reacción de

sustitución de un hidrógeno en un alcano por un átomo “A”, que puede ser un halógeno como cloro o bromo. Las dos reacciones que se muestran se conocen como etapa de propagación y son las más importantes en este tipo.

+CH3+CH3

CH3+HRH CH3+R

A A A A

sustituida Todas las reacciones por radicales libres se presentan en tres etapas: Una denominada de inicio, otra de propagación y la última de terminación.

Un procedimiento típico de una reacción de sustitución, es la bromación del metano

por el método vía radicales libres, que se describe en la reacción total de la figura No. 9 y en donde se muestran las etapas ya señaladas:



Br2 Br Br+A

Inicio

Propagación

Br Br Br2+

CH3 CH3CH3 CH3

CH3 Br CH3 Br

+

+

D

Terminación

Figura No. 9. Bromación del metano.

La etapa más importante en este caso, como ya se mencionó, es la propagación, y la razón de ello es debido a que por cada molécula de iniciador, (Br2) que se rompe,

paso (A), se generan solo dos radicales libres, en cambio en la etapa de propagación, pasos (B y C) en donde se produce la sustitución, se repite unas 105

veces. Por último, la fase de terminación, es aquella en la que dos o más de los radicales

activos de la reacción se encuentran generando una partícula o molécula no activa. Esto ocurre lentamente hasta que la reacción se detiene si no hay un mayor

estímulo. b) Reacciones heterolíticas o polares.

En las reacciones polares o heterolíticas, la electronegatividad tiene mucha

importancia. Se sabe que un átomo de carbono unido a un elemento más electronegativo que él, le confiere una carga parcial positiva. A la inversa, si está

unido a un átomo menos electronegativo que él, induce en el carbono una carga parcial negativa.

Al ser este carbono parte de una molécula, lo convierte en un centro de reacción.

Si este centro es negativo o parcialmente negativo, será atacado entonces por reactivos ávidos de electrones o electrófilos.

Electrófilos: Son todas aquellas especies capaces de aceptar electrones de otra especie química llamada nucleófilo, pudiendo formar entonces un enlace entre ellas.

C

B

propagación

BrBrBrBr

BrBr

+CH3+CH3

CH3+HH CH3+



Ejemplo de Electrófilos;

H+, +H3O, HX (X = halógenos), HNO3, HNO2, H2SO4, (todos los ácidos orgánicos. F3B, NO2

+, SO3+, AlCl3, ZnCl2, etc. y los grupos funcionales con

átomos electronegativos que inducen polarización de enlaces donde el polo positivo

del dipolo, actúa como centro deficiente de electrones.

Por otro lado, lo contrario sucede con centros de reacción con carga parcialmente positiva. Este centro atraerá partículas ricas en electrones o nucleófilos.

Nucleófilos: Son especies químicas que muestran afinidad por los sitios de baja densidad electrónica llamados electrófilos, con el cual es capaz de formar enlace.

Ejemplo de Nucleófilos;

-OH, -SH, -CN, -X (Halógenos), NO3

-, NO2-, SO4

2-, RO-, C6H5O-, NH3, C6H5NH2, RMgX, RLi, etc.

Puede verse que los nucleófilos son especies cargadas negativamente o especies sin

carga, pero con electrones no compartidos, como se aprecia en los últimos cuatro ejemplos.

1.7 Grupos funcionales. Los grupos funcionales, pueden ser átomos o grupos de átomos, cuya unión a un carbono de una molécula resulta siempre en un enlace polar y por consiguiente un

centro reactivo. Los grupos funcionales tienen además el mismo comportamiento químico y eléctrico en los sitios a los que están unidos.

En general, un grupo funcional como; alcohol, amino, halógeno, éter, carboxilo, etc. crea perturbaciones sobre el carbono al que está unido y por lo tanto transforman a

ese átomo en un centro de reacción. A continuación mostraremos algunos de los grupos funcionales más importantes y

demandados dentro del estudio de la química orgánica:

1.7.1 Grupo funcional hidroxilo. (-OH) La parte funcional que caracteriza a un alcohol es el grupo –OH. Puede ser

considerado como derivado de una molécula de agua en la que se ha sustituido un hidrógeno por un carbono de un grupo alquilo, dando como resultado entonces:

OH H

C OHRSustituyendo un hidrógeno por un radical



Como el oxígeno es más electronegativo que el carbono, el enlace C-O de un alcohol no comparte equitativamente sus electrones. Habrá una densidad electrónica mayor

alrededor del oxígeno y el carbono tendrá un déficit electrónico adquiriendo así una carga parcial positiva, como lo describen las ejemplificaciones de la figura No. 10.

C O C OC Oequivale a equivale a

Figura No. 10. Descrpcion de la electronegatividad entre atomos diferentes.

Aquí el carbono electrónicamente deficiente es un importante centro de reacción.

Los alcoholes son compuestos orgánicos muy familiares, presentes en disolventes, antisépticos, barnices, asi como en bebidas y otros productos químicos.

El oxígeno de un alcohol presenta una hibridación sp3 y sus seis electrones de valencia están distribuidos como se describe en la figura No. 11.

Figura No. 11. Atomo de oxígeno con hibridación sp3 en un alcohol.

Se les nombra con el sufijo -ol si es el grupo químico más importante de la molécula. En caso contrario aparecerá como prefijo –hidroxi- si es solo un

sustituyente en la molécula. Cuando el carbono unido al grupo –OH, está unido a su vez, a otro carbono entonces

este alcohol es primario. Si está unido a dos carbonos, este será secundario y si está unido a tres carbonos será entonces terciario, tal y como se describe en las

estructuras representadas en la figura No. 12.

C C OH

C

C

C

OH

C

C

C

OHC

1° 2° 3°

Figura No. 12. Diferentes tipos de alcoholes.



Los grupos -OH tienen tendencia a formar asociaciones entre sí mediante los enlaces hidrógeno. Estos son débiles, aproximadamente 5 Kcal/mol, en comparación a un

enlace C-C ( 96 Kcal/mol) o C-H ( 102 Kcal/mol), sin embargo, son importantes en la manifestación de algunas propiedades físicas de estos compuestos, como por ejemplo; Su punto de ebullición, solubilidad, etc. Esta característica de los alcoholes

puede ser examinada rigurosamente con la ayuda de la espectroscopía en el infrarrojo (IR) y mediante la resonancia magnética nuclear de 1H, (RMN)1H.

Cuando el grupo funcional –OH está unido a un carbono insaturado, como por ejemplo -C=C-OH de un alqueno, el grupo funcional hidróxilo no es estable y se

transforma rápidamente en otra especie a través de un equilibrio conocido como equilibrio ceto-enólico, en donde se realiza un efecto como el que se muestra en la

descripción de la figura No. 13.

C C

OH

C

OH

C

Figura No. 13. Equilibrio ceto-enolico.

En cambio, si el grupo –OH está unido a un anillo aromático como el benceno, este es estable y forma toda una familia de compuestos químicos llamados fenoles, que tienen propiedades físicas y químicas sustancialmente distintas a las de un alcohol.

1.7.1.1 El grupo funcional tiol. (–SH)

Este grupo presenta características similares a las de un alcohol, y su efecto en una molécula es similar a la causada por el grupo –OH. El átomo de azufre, siendo

menos electronegativo que el oxígeno crea de todas maneras alteraciones en la densidad electrónica del carbón al que está unido. Su hibridación es también sp3 y

su distribución electrónica espacial es del todo parecida a la del oxígeno en su capa de valencia. Esta estructura química caracteriza a una familia de compuestos de olor desagradable conocidos como tioles.

1.7.2 Grupo funcional éter y tioéter. (R-O-R’)

El grupo funcional éter posee un átomo de oxígeno común a dos átomos de carbono. Su hibridación es del tipo sp3 con dos pares de electrones en un par de

orbitales híbridos, tal y como lo describe la representación de la figura No. 14.



Figura No. 14. Molecula de un éter donde se encuentran representados los electrones del

oxígeno.

Los tioéteres tienen una estructura similar. Este grupo funcional le confiere a las

moléculas muy poca reactividad. Los carbonos unidos al oxígeno de un éter presentan escasa reactividad.

1.7.3 Grupo funcional amino. (-NH2, -NHR, NR2)

Así como los alcoholes pueden ser considerados como derivados del agua, las aminas podemos considerarlas como derivadas del amoníaco en el cual los

hidrógenos han sido sustituidos por grupos alquilo o arilo, como se muestra en los tres ejemplos a continuación.

N

H

H H NH H

CH3

NH

C2H5

C6H5

Amoniaco metil amina feniletil amina

El reemplazo de un hidrógeno en el amoníaco genera una amina primaria, de dos hidrógenos, una secundaria y de los tres hidrógenos, una terciaria.

Todas son básicas debido al par de electrones no compartidos sobre el nitrógeno.

amina primaria

CH3

CH3

CH3NCH3N

H

H CH3NH

CH3amina terciariaamina secundaria

El nitrógeno en las aminas, que se muestran arriba, presentan una hibridación del tipo sp3, y el par de electrones no compartidos está en uno de esos cuatro orbitales

híbridos sp3, como se describe en la figura No. 15.



Figura No. 15. Distribucion de los 5 electrones del nitrógeno con hibridación sp3.

Nótese en la figura, que el par de electrones apareados en el orbital superior están muy disponibles.

Esto quiere decir, que están expuestos al ataque de un electrófilo (alquilo) para formar una sal de amonio cuaternaria, tal y como queda descrito en la

representación de la figura No. 16.

amonio cuaternario

E CH3NH

CH3amina secundaria

H

CH3

CH3N

E

Figura No. 16. Una amina secundaria y la formación de la sal cuaternaria.

Cuando el grupo funcional -NH2, esta unido a un anillo aromático como el benceno, da lugar a la familia de las anilinas. Las anilinas también son sustancias químicas básicas, sin embargo, estas son mucho menos básicas que aquellas de cadena

abierta y saturada. La disminución de esta propiedad en las anilinas se debe a que el par de electrones solitarios del nitrógeno pueden deslocalizarse, viajando al

interior del anillo aromático y por lo tanto no estar muy disponibles frente al ataque de un electrófilo.

1.7.4 Grupo funcional halógeno. (-X), donde X = -F, -Cl, -Br, -I

Cuando a los hidrocarburos alifáticos o aromáticos, se les reemplaza uno de sus hidrógenos por un halógeno, forman la familia de los halogenuros de alquilo o arilo

respectivamente. Ya se sabe que los átomos de carbono en los halogenuros de alquilo presentan una estructura tetraédrica, es decir mantienen una hibridación sp3 y la unión C-halógeno es simplemente la combinación de uno de los orbitales del

carbono con un orbital híbrido del halógeno, como lo describe la figura No. 17.



Figura No. 17. En esta figura puede verse la distribución de los siete electrones de valencia

del halógeno en este caso el fluor con los orbitales híbridos. El electrón solitario le permite

formar el enlace covalente con el orbital híbrido sp3 del carbono.

El enlace formado entre estos dos átomos posee carácter dipolar, debido a que

todos los halógenos son más electronegativos que el carbono. Su polo positivo estará siempre sobre el carbono, quedando entonces este átomo expuesto al ataque

de un nucleófilo.

1.7.5 Grupo funcional carbonilo. (C=O). Los aldehídos y las cetonas son compuestos que se caracterizan por poseer este

grupo funcional.

Su estructura contempla un átomo de carbono con hibridación sp2 que puede formar dos enlaces sigma con dos radicales alquilo o arilo en las cetonas o con un hidrógeno y un alquilo o arilo, en los aldehídos. El tercer orbital sp2 del carbono

forma un enlace sigma con el oxígeno. Vea la figura No. 18, que describe esta acción.

Figura No. 18. Estructura del grupo carbonilo en un aldehído, donde el carbono esta unidos

al oxigeno mediante un doble enlace, uno y otro .

Como se puede ver, el átomo de oxígeno, el de carbono del grupo funcional, el hidrógeno y el primer carbono del alquilo están en el mismo plano. Los ángulos que

forman los enlaces que salen del carbono carbonílico tienen un angulo de 120º.

F C



Perpendicularmente a este plano, están los orbitales 2p tanto del carbono como del

oxígeno. Estos se mezclan para formar el segundo enlace de tipo en el grupo

funcional. Siendo el oxígeno más electronegativo que el carbono, atrayendo fuertemente los

electrones del enlace hacia sí, por lo que este enlace está polarizado, de la forma como lo describe la figura No. 19.

Figura No. 19. Polarizacion permanente del grupo carbonilo, debido a la mayor

electronegatividad del atomo de oxigeno frente al del carbono.

De esta manera, el átomo de carbono deficiente electrónicamente, puede reaccionar con bases o nucleófilos, lo que concuerda con las propiedades químicas observadas

en este grupo funcional. Por otro lado, los dos pares de electrones no compartidos

del oxígeno, más los electrones del doble enlace C=O, le otorgan al oxígeno un

cierto carácter básico muy débil pero lo suficiente como para protonarse en un medio ácido fuerte. (H2SO4).

1.7.6 Grupo funcional carboxilo. (-COOH).

El grupo funcional carboxilo, caracteriza a una familia de compuestos orgánicos llamada ácidos carboxílicos.

El átomo de carbono de este grupo tiene una hibridación sp2 y usa sus tres orbitales híbridos para formar un enlace sigma con el oxígeno del grupo –OH, el otro para

formar un enlace con un hidrógeno o radical alquilo o arilo, y por último, el tercer

orbital para formar el enlace con el oxígeno del carbonilo presente en este grupo. El orbital restante 2p de este carbono se combina con un orbital 2p del oxígeno

para formar el enlace (C-O) del grupo carbonilo tal y como se describe en la figura No. 20.

Figura No. 20. Descripcion del grupo carbonilo, clásico de los acidos orgánicos.

CO H

O



Este grupo tiene la particularidad de disociarse fácil y reversiblemente en un anión carboxilato y un protón, como lo describe el equilibrio, que se expone en la figura

No. 21.

Figura No. 21. Disociación del grupo carbonilo.

Esta propiedad que muestra el grupo carboxilo se debe a grandes rasgos, a que los

electrones del oxígeno cargado (el que perdió el protón) y el que no lo tiene, pueden repartirse ahora entre los dos átomos de oxígeno y el carbón, es decir, el

anión formado puede ser imaginado como dos estructuras que difieren solo en la distribución de los electrones, como se puede apreciar en la figura No. 22.

Figura No. 22. Distribucion electrónica del anion del grupo carboxilo.

La deslocalización de la carga sobre ambos oxígenos disminuye la atracción del anión por el protón y por lo tanto el grupo carboxilo podrá desprenderse fácilmente del protón.

Como se comento al principio de este reporte, las reacciones polares pueden ser

entre otras: de adición, eliminación, sustitución y reordenamiento o transposición. La adición de Br2 a un doble enlace, es un ejemplo típico de una reacción polar, la nitración de benceno o tolueno o la bromación del benceno, también son ejemplos

de una reacción polar.

1.8 Compuestos que presentan más de un grupo funcional.

En el caso de que varias funciones estén presente en una misma estructura organica, se deberá establecer una prioridad entre ellas para ver cual es la función principal, la que nos dirá a que familia química pertenece el compuesto en estudio,

y los restantes grupos funcionales pasarán a ser solo sustituyentes. Por ejemplo, si en un compuesto orgánico está presente el grupo funcional –COOH y un grupo –OH,

entonces el grupo carboxílico tendrá preferencia sobre el grupo hidróxilo, y el compuesto en estudio será un ácido carboxílico hidroxilado, como el caso del ácido 3-hidroxibutanóico que se muestra a continuación.

CO H

O O

OC

+ H

C

O

O OC

O



OH

O

OH

Para tener un punto de referencia en la tabla No. 2. Encontrará desglosadas las funciones más comunes en la química orgánica.

Orden de prioridad

Grupo funcional

Fórmula Prefijo Sufijo

1ª Ac. Carboxílico -COOH carboxi- -carboxílico –oico

2ª Ac sulfónico -SO3H sulfo- -sulfónico

3ª Ester -COOR alcoxicarbonil- -oato de alquilo

4ª Haluro de ácido -COX halógenoalcanoil halogenuro de -oilo

5ª Amida -CONH2 carbamoil- -amida

6ª Nitrilo -CN ciano- -nitrilo

7ª Aldehído -CHO formil- -al

8ª Cetona -CO- oxo- -ona

9ª Alcohol -OH hidroxi- -ol

10ª Amina -NH2 amino- -amina

11ª Éter -O- oxa- -éter

12ª Alqueno C=C alquenil- -eno

13ª Alquino CC alquinil- -ino

14ª Halógeno -X halo-

15ª Rad. Alquílico -R alquil- -ano

16ª Nitro -NO2 nitro

Tabla No. 2. Grupos funcionales más representativos en la química orgánica.

1.9 Equilibrio vs velocidad en las reacciones orgánicas.

Hablar de equilibrio es poner en una balanza (imaginaria) la estabilidad de los productos y los reactivos para ver hacia donde se inclinó. Lógicamente que aquella estructura más estable pesará más y hará descender más el platillo de la balanza.

Por otro lado, el concepto de equilibrio es un término atemporal (independiente del tiempo). Al hablar de equilibrio, solo interesa medir la energía de los productos y

entonces compararla con la de los reactantes. Todo aquello que pudiese suceder en la transformación de los reactivos a productos es irrelevante. La cuantificación del equilibrio puede hacerse sumando las energías de los enlaces que se rompen y

restándole las energías de los enlaces que se forman. [6]

Por otro lado, la velocidad de una reacción es un concepto muy diferente. Tiene que ver con cuanto demora en transformarse un reactivo en producto.



Ambos conceptos (velocidad y equilibrio) están relacionados en la descripción de como sucede una reacción, es decir, como se rompen y forman los enlaces

(equilibrio) y en la secuencia y rapidez de como estos enlaces involucrados se van transformando (velocidad), además, en que concentración están los reactivos y productos, etc. Si a estos dos conceptos fundamentales, le sumamos la descripción

de la forma en que evoluciona una reacción, obtenemos lo que se conoce en la química como mecanismo de reacción.

Se define entonces como mecanismo de reacción, a la descripción total vinculada y completa de como sucede una transformación química entre, reactivos,

intermediarios, estados de transición y las variaciones energéticas entre las diferentes especies químicas involucradas, asi como el tiempo que demora cada una

de estas transformaciones hasta concluir en los productos.

1.9.1 Equilibrio de reacción. No hay ninguna reacción química que se realize en un 100%. Siempre habrá, a

cualquier temperatura y no importa cuanto tiempo transcurra, algo de reactivos y productos coexistiendo simultáneamente en un equilibrio dinámico y atemporal.

En un esquema general, al mezclar dos especies químicas A y B en un reactor adecuado en las proporciones a y b respectivamente, se llegará finalmente en algún

momento posterior, a ese equilibrio con especies nuevas C y D, producto de la interacción y transformación de las sustancias originales, en las proporciones

estequiométricas c y d, tal y como queda descrito en la siguiente ecuación.

aA +bB cC + dD

Así, que el equilibrio para este sistema quedara definido como:

K = eqDC

BA

c d

a b

Si Keq, que es la constante de equilibrio a una determinada temperatura es mayor

que 1, el equilibrio estará desplazado hacia la derecha, y la reacción ocurrirá en una cierta magnitud alcanzando una mayor concentración de productos que reactivos en un tiempo determinado. Prácticamente, se considera que la reacción es completa sí,

Keq es mayor o igual a 103. La reacción ocurrirá, de izquierda a derecha, sí y solo sí, la energía de los productos es menor que la de los reactivos y al ir desde reactivos a

productos, hay liberación de energía por parte del sistema. Se define entonces como equilibrio espontáneo si la diferencia de energía entre el estado inicial y final es negativa, es decir, el sistema libera energía y por lo tanto será una reacción

exotérmica. Si el sistema requiere de energía del medio para alcanzar el equilibrio, entonces al proceso se le denominara endotérmico. En ambos casos no se

considera lo que ocurre durante la transformación entre reactivos y productos, la figura No. 22, nos muestra de una manera burda, estos fenómenos.



Figura No. 22. Forma en la que una reacción puede intercambiar energía con el medio.

La relación matemática entre la constante de equilibrio Keq y la diferencia de energía

Eº = Gº entre productos y reactantes es:

Eº = Gº = - RT Ln Keq (donde Gº es la energía libre de reacción)

En esta ecuación, R = 1,986 cal / K°mol (constante de los gases) y T = tc + 273 ºC (temperatura absoluta en grados Kelvin). El logaritmo utilizado es el natural.

También la Gº, puede relacionarse directamente con el calor de reacción Hº mediante la siguiente expresión:

Gº = Hº - TSº

Aquí, Hº mide el calor de reacción resultante del balance energético de los enlaces que se forman y rompen durante la transformación.

Sº mide el cambio entrópico o grado de desorden del sistema al ir desde reactivos a productos. Así por ejemplo, si en una reacción a partir de un mol de reactivo se

producen dos moles como productos, habrá un incremento de entropía ya que se ha generado una mayor cantidad de partículas en el sistema y por lo tanto un mayor

desorden y por lo tanto Sº será positivo.

Despejando Keq de la expresión de ΔGº que está renglones atras se obtiene que:

Keq = e-dGº/RT Para los propósitos de cálculo, en todas estas expresiones matemáticas se estima

usualmente que la energía libre de reacción Gº es aproximadamente igual al calor

de reacción Hº, esto es, si se considera que el cambio entrópico Sº 0, el que en general es muy pequeño comparado con las otras magnitudes involucradas. Visto

de esta manera, el término TSº = 0, lo que resulta ser una buena aproximación, y

así entonces considerar al calor de reacción Hº como una buena representación de

la energía libre Gº



1.9.2 Velocidad de reacción.

¿Una reacción es rápida o lenta? Sabemos que si la constante de equilibrio Keq > 1, entonces una cierta cantidad de los reactivos se han transformando en productos, pero ¿a qué velocidad ha ocurrido esta transformación?

Para que una reacción ocurra en un tiempo finito, deben ocurrir varios hechos

importantes. Para visualizar esto, tomemos como ejemplo, la reacción de sustitución del cloro en

el cloruro de metilo por el grupo OH-, como se puede ver en la representación de la figura No. 23.

Figura No. 23. Sustitucion de un cloro por un grupo hidroxilo.

El nucleófilo o especie química -OH rica en electrones, debe chocar con la energía cinética suficiente, y por detrás del átomo de carbono centro de reacción que está

unido al átomo de cloro que es más electronegativo, además, debe llevar la dirección correcta para que sea efectiva. Si el choque ocurre así, entonces se

formará una estructura hipotética e inestable llamada estado de transición o complejo de transición, de alta energía, (que se simboliza con una cruz de doble barra.) Esta estructura es hipotética ya que nunca ha sido posible aislarla. La teoría

la supone como una estructura necesaria para explicar las transformaciones que se llevan a cabo en una reacción, al representar el denominado mecanismo de

reacción, como se describe en la exprecion de la figura No. 24.

= C

H

ClHO

H H

Figura No. 24. Estado o complejo de transición en una reacción de sustitución nucleofilica.

Simultáneamente a esta serie de acontecimientos, sigue la salida del cloro como

cloruro (llevandose el par de electrones que lo mantenían unido al carbono). Los químicos han ideado una manera de representar esta sucesión de hechos y que

describen de manera clara lo que sucede en una reacción. La descripción de cómo el nucleófilo atacante se va aproximando al reactivo (átomo de carbono centro de

reacción), genera una serie de cambios energéticos que hace que el ataque siga siempre un camino de mínima energía.

HO C Cl

H

H

H

+ C

H

H

H

HO + Cl



Si se colocan en la ordenada de un gráfico las variaciones de la energía involucrada y en la absisa las variaciones de las distancias entre los átomos involucrados, se

obtiene un gráfico bidimensional que se conoce como curva de energía potencial o perfil de energía de la reacción. Entonces, en la ordenada van colocadas las variaciones energéticas y en la absisa estáran las variaciones de las distancias

interatómicas que se conoce como coordenada de reacción, lo que representa el paso a paso del progreso de una reacción específica, la figura No. 25, describe

adecuadamente estos conceptos.

Figura No. 25. Descripcion de los pasos más significativos en el desarrollo de una reacción y

su interpretación.

Aquí, R son los reactivos; P los productos; T es el estado de transición o complejo

activado; Ea es la energía de activación; H es el cambio de entalpía o calor de reacción que resulta del balance energético de la formación y ruptura de los enlaces involucrados, la que si es negativa o menor que cero, significa que la reacción es

exotérmica. Para este caso, la curva tiene un solo máximo, esto quiere decir que es una reacción

en una sola etapa. (El número de máximos en un perfil de reacción indica el número de etapas que en ella se implican) De ahí, que en el tope de la curva, se ubica una

especie química altamente inestable, llamada complejo activado o estado de transición (T). La diferencia de energía Ea, es la energía de activación. Esta se

define como la diferencia energética que hay entre los reactivos y el máximo de la curva. Este máximo de energía mide la dificultad extrema que tienen los reactivos en esa etapa para transformarse en productos.

Existen reacciones con muchas etapas. Por ejemplo la transformación de terbutanol

en cloruro de terbutilo, que es una reacción que se realiza en tres etapas, como lo describen las secuencias de la figura No. 26.

T

P

R

E

coordenada de reacción

dH < 0

Ea



1.- (CH3)3C OH + HCl (CH3)3C OH2 + Cl

2.- (CH3)3C OH2 (CH3)3C + H2O

3.- (CH3)3C + Cl (CH3)3C Cl

1

2

3

Figura No. 26. Secuencia de reacciones en la transformación del terbutanol en cloruro de

terbutilo.

Esta reacción va a presentar en un gráfico de energía potencial de reacción tres

máximos, es decir, implica tres etapas y tres complejos activados en el curso de la reacción. Tiene además dos valles marcados como I1 y I2 que representan especies intermediarias eléctricamente cargadas (cationes o aniones), o especies sin carga

como pueden ser por ejemplo los radicales libres. Son estructuras difícilmente aislables por su alto contenido en energía, la que es intermedia entre productos o

reactivos y los complejos activados, tal y como se puede apreciar en el grafico de la figura No. 27, la que describe estos hechos.

Figura No 27. Gráfico de energía potencial de reacción de tres etapas.

En este ultimo gráfico, Reac. Representa a los reactivos; Prod. A los productos; T1, T2 y T3 son los complejos activados o estados de transición de la reacción; I1

e I2 son los intermediarios; Ea la energía de activación y H es el calor de reacción o entalpía de reacción.

E

coordenada de reacción

T1

T2

T3

Reac.

Prod.

Ea

dH

I1

I2



1.10 Estados de transición para una reacción en tres etapas.

Corresponden al igual que antes, a los máximos de la curva E / (coordenada de reacción.) Se caracterizan, en que son estructuras hipotéticas de alta energía,

imposible de aislar y porque en ellas hay siempre formación o ruptura de enlaces. Para este ejemplo, las tres estructuras correspondientes a los máximos pueden ser representadas por las especies que se están representando en la figura No. 28:

(Nótese que en cada una de estas estructuras, hay enlaces (punteados) que se están formando o rompiendo).

(CH3)3C OH1

3

2

H

Formación

Ruptura

Formación

(CH3)3C OH2

(CH3)3C Cl

Figura No. 28. Las tres etapas de transición, con las posibles especies formadas en la

reacción de tres etapas.

1.11 Intermediarios para la reacción en tres etapas.

Estos están situados en los mínimos de la curva de energía, entre los reactivos y los productos, a lo largo de la coordenada de reacción. Son especies cargadas (aniones

o cationes) o también pueden ser moléculas neutras como lo es un radical libre. Son muy reactivos y por lo tanto difíciles de aislar.

En la reacción del ejemplo, hay dos intermediarios I1 e I2, y su estructura corresponde a los iones, que se describen en la figura No. 29.

(CH3)3C

(CH3)3C OH2 I1 =

I2 =

Figura No. 29. Intermediarios I1 e I2



1.12 Energía de activación Ea

Esta energía corresponde en el gráfico, a la diferencia que se muestra entre la cima más alta que tiene el mayor valor de energía y la energía de los reactivos. Controla

la velocidad de la reacción. A mayor Ea, más lenta es la reacción. Todas las reacciones tienen una etapa lenta que está asociada a este máximo de energía. Si esta es menor a 20 Kcal/mol, la reacción se producirá gracias a la temperatura

ambiente que rodea al sistema y esa le bastará para sobrepasar la barrera Ea, en caso contrario habrá que suministrarle la energía necesaria en forma de calor para

que pueda proceder. Las otras etapas también tienen su propia energía de activación, pero, estas son irrelevantes en lo que se refiere al control de la velocidad de reacción ya que al ser menores, son todas más rápidas que la principal.

Generalizando y resumiendo, se puede decir que:

1.- El número de etapas en una reacción está representado en el gráfico Gº / coordenada de reacción, por el número de cimas.

2.- El máximo mayor corresponde a la energía de activación, Ea, y es la etapa más

lenta de la reacción. 3.- Esta energía, controla por lo tanto la velocidad de la reacción. La mayoría de las

reacciones orgánicas tienen energías de activación entre 10 y 30 kcal/mol. Por debajo de las 20 kcal/mol, las reacciones son espontáneas y exotérmicas a

temperatura ambiente, las restantes deben ser ayudadas con calor para que los reactivos puedan rebasar la barrera de la energía de activación, aun cuando sean reacciones exotérmicas.

4.- Los mínimos de la curva, son los intermediarios (cationes, aniones o radicales

libres). 5.- Los intermediarios, son especies con energía relativamente baja, pero de mayor

energía que los reactivos y los productos pero menor que la de los estados de transición. Algunos de ellos han podido ser aislados como es el ejemplo mostrado

en la figura No. 30, que representa a el catión trifenilmetano, que no existe por si solo, sino que es el contraión de una sal.

Figura No.30. Este corbocatión es muy estable gracias a la posibilidad que tiene de dispersar

la carga en todos los anillos y puede ser aislado como una sal.



6.- Si la diferencia de energía entre productos y reactivos es menor que cero, la reacción es exotérmica. Y si esta diferencia es mayor que cero, entonces la reacción

es endotérmica, tal y como se describió en la figura No. 22. En resumen podemos decir hasta este punto que es necesario conocer, identificar y

clasificar las reacciones que se realizan dentro de las síntesis orgánicas, para asi poder tener una visión más amplia de lo que a continuación deseamos exponer.



CAPITULO 2.

Reacciones destacadas con multicomponentes.

2.1 Condensación De Biginelli

La condensación original de Biginelli [7] implica una reacción de aldehídos, con urea y β-ketoesters bajo condiciones fuertemente ácidas para generar 3,4-

dihidropirimidin-2-onas que muy a menudo se obtienen con muy bajos rendimientos cuando se emplean aldehídos aromáticos, alifáticos y substituidos. Varias

modificaciones y mejoras han dado lugar a procedimientos más suaves y más eficientes, junto con el apoyo de catalizadores. [3] Una síntesis eficiente de derivados de la 3,4-dihidroprimidin-2(1H)-ona ha sido descrita por Tu y sus compañeros de trabajo [8] bisulfato de potasio [9] como

promotor en una solución de glicol se empleo para la reacción de Biginelli, como se puede apreciar en la descripción de la reacción No. 1. Y puede ser aplicado no

solamente a los compuestos 1,3-dicarbonilicos de cadena abierta, también es extensivo a los compuestos 1,3-dicarboxilicos cíclicos. Los compuestos bifuncionales que contienen dos unidades de dihidropirimidinona también se han sintetizado

usando isoftalaldehído y tereftalaldehído.

Reacción No. 1. Una reacción típica de Biginelli.

Salehi y Guo [10] han reportado una síntesis sencilla y eficiente catalizada con bromuro de magnesio en una sola etapa de dihidropirimidinonas sin el uso de

disolventes, en la reacción marcada con el No. 2, se describe el ejemplo citado. Además β-cetoesteres y β dicetonas también se han empleado, asi como tiourea/N- metilurea también se han utilizado para formar las dihidropirimidinonas

correspondientes, que son también materiales de partida de mucho interés desde un punto de vista biológico por su actividad mostrada.

Reacción No. 2. Una reacción de Biginelli, con β-dicetonas.



Una síntesis catalizada con cloruro de niobio (V), muy eficiente para la obtención también de 3,4-dihidropirimidinonas ha sido descrita por Yadav y colegas de trabajo

[11] via una reacción de condensación de un aldehino, un β-ceto éster, y urea o

tiourea, realizada a temperatura ambiente, la reacción marcada con el No. 3, describe esta preparación. El estudio de esta reacción usando otros ácidos de Lewis como; cloruro de indio(III), cloruro de cerio(III), cloruro de gadolinio(III), cloruro

de tantalo(V) y cloruro de itrio(III) reveló que el cloruro de niobi (V) es el adecuado para ser considerado como el mejor en términos de tiempo de conversión y de

reacción. La otra ventaja de este catalizador es que la reacción se realizó a temperatura ambiente, en contra de otros ácidos de lewis que requirieron de temperatura, reflujo y en mayor tiempo. El mismo grupo también ha descrito [12]

una nueva reacción de Biginelli donde se emplea L-prolina como catalizador de la reacción, bajo condiciones sin disolvente. Las ventajas aquí son los cortos tiempos

de reacción bajo condiciones sin disolvente y a temperatura ambiente, con la participación también de β-dicetonas en la reacción. El uso del clorhidrato del éster metílico de la L-proline como catalizador para la preparación de estas

dihidropirimidinonas vía una reacción de Biginelli ha sido estudiada ampliamente por Mabry y Ganem [13].

Reacción No. 3. Reacción de biginelli, catalizada con pentacloruro de niobio.

Sun y colaboradores [14], han reportado un protocolo, donde se manifiesta el uso

de cloruro de zinc, como catalizador, sin disolvente para la preparación de 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas, mediante la condensación de un aldehído, un compuesto 1,3-dicarbonilico y urea o tiourea a 80 °C con tiempos de reacción más

cortos, la reacción descrita con el No. 4, describe este protocolo. La característica importante de este método es que el 2-furaldehído generó los productos deseados

con un rendimiento del 94-95% en tan solo 10 minutos, con rendimientos bastante bajos. El uso de sulfamato de zinc como catalizador para la preparación en una sola

etapa de estos compuestos vía una reacción de condensación de aldehídos aromáticos, β-ceto ésteres y urea (o tiourea) a reflujo en etanol ha sido descrita con

mucho acierto también por Zhang y Li [15].

Reacción No. 4. Reacción de Biginelli, catalizada con ZnCl2.



La preparación y caracterización de una serie de once metansulfonatos de metales de transición como; [Mn(II), Fe(II), Co(II), Ni(II), Cu(II), Zn(II), La(III), Ce(III),

Pr(III), Nd(III), Yb(III)] y su comportamiento catalítico en la reacción de condensación de Biginelli con aldehídos, compuestos 1,3-dicarbonilicos, urea en etanol absoluto a la temperatura de reflujo ha sido investigada por Wang y colegas

[16] el estudio revelo que a excepción del metansulfonato de Mn(II), la actividad de los otros diez metansulfonatos solo muestran buenos efectos catalíticos pero nada

que valga la pena. Con el metansulfonato de Zn (II) como catalizador, las reacciones fueron logradas totalmente en tiempos que iban de 0.3 a 2 horas.

El empleo de cloruro de titanio (IV) como catalizador para la síntesis en una sola etapa de 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas y tionas ha sido reportado por Nagawade

y colegas para una reacción de condensación de un aldehído, un compuesto 1,3-dicarbonilico y urea (o tiourea), [17].

Sistemas catalíticos combinados como por ejemplo; cloruro de litio, cloruro de estaño [18] y cloruro cúprico, cloruro de litio [19], han sido propuestos por Rao

para la síntesis de 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas mediante una reacción de condensación de Biginelli. Cepanec y compañeros de trabajo [20] han reportado el

uso de cloro/tetraetil ortosilicato férrico como un sistema catalítico eficiente en la reacción de Biginelli con aldehídos, ésteres del acetoacetato y urea para producir dihidropirimidinonas.

El trimetilsilil triflate (1mol %) medió la reacción de policondensación en una sola

etapa entre aldehídos, β-ceto ésteres y urea a temperatura ambiente en acetonitrilo con tiempos de reacción más cortos, esto ha sido descrito por Bose y colegas [21], la reacción marcada con el No. 5 describe esta aseveración. Usando este

procedimiento, el mitotico kinesinegico Eg5, un inhibidor de monastrol, ha sido preparado con rendimientos del 95% en un tiempo de 15 minutos. Un mol de

trietilsilil triflato se puede utilizar también como catalizador en acetonitrilo a temperatura ambiente. Ghosh y colegas han reportado la síntesis en una sola etapa de 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas usando el triflato de indio (III) (2 mol%) como

catalizador [22]. El uso del triflate de estroncio (II) como catalizador reutilizable también ha sido descrito por Su y compañeros para la reacción de Biginelli bajo

condiciones sin disolvente [23].

Reacción No. 5. Reacción de Biginelli, catalizada con triflatos.

El uso de iodo como catalizador en la síntesis de una sola etapa de 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas se ha encontrado en reportes científicos [24] como una reacción de Biginelli catalizada con cloruro de cadmio, también se ha encontrado

donde Jenner [25] observo el efecto de la presión alta en las reacciones de Biginelli.



Un protocolo simplificado basado en el concepto de la química verde para la reacción de Biginelli catalizada con el ácido p-toluensulfonico ha sido desarrollado

por Bose y colegas [26] y la reacción No. 6, describe este desarrollo. Esta técnica es conveniente, recupera tiempo y también es útil para operaciónes a la escala de los kilogramos. El mismo grupo también ha reportado [27] la preparación a gran escala

de dihidropirimidinonas vía medios bifásicos a base de agua en la reacción, cuando se usa ácido p-toluensulfonico como catalizador. Este procedimiento es útil en

programas de desarrollo de proceso. Jin y colegas [28] han conseguido una síntesis eficiente catalizada con acido metansulfonico en una sola etapa de 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas de aldehidos, β-ceto ésteres y urea en etanol.

Reacción No. 6. Reacción de Biginelli, catalizada con acido p-toluensulfonico.

Una muy eficiente síntesis de 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas 5-unsubstituted ha sido publicada por Wang y colegas [29] vía una reacción de ciclocondensación de Biginelli catalizada con fierro(III), urea, aldehídos y cetonas en acetonitrilo. La fácil

preparación de estos compuestos por condensación en una sola etapa con aldehídos urea y cetonas enolizables, se describe con claridad en la reacción No. 7, esto ha

sido reportado por Sandhu y colegas, en donde describen el uso de cloruro de aluminio (III) y yoduro de potasio en un sistema que usa acetonitrilo bajo

condiciones de reflujo [30]. Algunas combinaciones de sistemas catalíticos también se han estudiado y fuera de éstos, la combinación más eficiente es la descrita antes para el sistema yoduro de potasio y cloruro de aluminio (III).

Reacción No. 7. Reacción de Biginelli, catalizada con Yodo y Aluminio.

Martins y colegas [31], han descrito la síntesis en una sola etapa de una serie de tetrahidropirimidinonas triclorometiladas vía una reacción de condensación del tipo

Biginelli con compuestos clorinados 1,3-dicarbonilicos y aldehídos aromáticos con urea (o tiourea) usando bromuro de indio (III) como catalizador.



Han y compañeros de trabajo [32] han conseguido con el uso del trimetilsilil cloruro (TMSCl) como reactivo adecuado y eficiente en la condensación de una sola etapa

con aldehídos, compuestos 1,3-dicarbonilicos y urea (o tiourea) a temperatura ambiente producir las dihidropirimidinonas correspondientes, la reacción No. 8 describe esta aseveración. Las ventajas son sencillas solo implican un trabajo que

detalla solo acciones de filtración, y aldehídos alifáticos también mostraron la generación de productos con buenos rendimientos. El mismo grupo también ha

logrado en una reacción de tipo Biginelli de condensación de cicloalcanonas, urea (o tiourea), y aldehinos con la ayuda de TMSCl como un catalizador ácido de Lewis y también la síntesis de dos familias de compuestos heterobiciclicos y spiro-

heterobiciclicos fusionados. [33] Una reacción de Biginelli catalizada con Iodotrimetilsilano con cetonas, aldehídos y urea para la preparación de 3,4-

dihidropirimidin-2(1H)-onas, también se ha reportado [34].

Reacción No. 8. Reacción de Biginelli, catalizada con TMSCl. Khodaei y colegas [35], han conseguido usar el bisulfato de aluminio como

catalizador para la síntesis de 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas vía una reacción de condensación de aldehídos aromaticos, β-ceto ésteres y urea (o una tiourea) en

metanol bajo condiciones sin disolvente (aquí quisiéramos hacer una acotación, no es posible reportar una reacción dentro de la química verde en una reacción sin

disolvente, si se reporta como disolvente metanol, también a los extranjeros se les va el avión). Otro grupo también ha preparado estos productos usando el nitrato del

bismuto pentahidratado [36] como catalizador para la reacción de condensación de un aldehido aromático, urea, y un β–ceto éster o una β-dicetona bajo condiciones sin disolvente. Este si es un protocolo verde para la síntesis de estas

dihidropirimidinonas donde se combinan un aldehído y un compuesto β–dicarbonilico, junto al bisulfato de aluminio, urea (o tiourea) bajo condiciones sin

disolvente. Rajitha y colegas han publicado el uso de un subnitrato de bismuto y perclorato del

óxido de bismuto en una reacción catalizada de Biginelli para la preparación de 3,4-dihidropirimidinonas. [37] El mismo grupo también ha reportado [38] reacciones de condensación en una sola etapa de aldehídos, β–ceto ésteres y urea o tiourea

usando dicloruro de cobre de la dipiridina como catalizador, tal y como se describe en la reacción No. 9. En ambos métodos, no fueron utilizados aldehídos alifáticos para la reacción que genera las dihidropirimidinonas correspondientes.



Reacción No. 9. Reacción de Biginelli, catalizada con un compuesto de cobre.

Han y compañeros de trabajo [39] han conseguido que con el uso del yoduro de samario como catalizador es una eficiente síntesis en una sola etapa de

dihidropirimidinonas vía una reacción de Biginelli bajo condiciones sin disolvente, tal y como se describe en la descripción de la reacción No. 10. Sin embargo, los

rendimientos observados fueron bajos, sobre todo en el caso del cinamaldehído y de aldehídos hidroxi y metoxi sustituidos. Los efectos estéricos son los responsables directos en el rendimiento sobre todo en el caso de aldehídos alifáticos, como es el

caso de la reacción con el acetoacetato de etilo y la urea.

Reacción No. 10. Reacción de Biginelli, catalizada con yoduro de samario.

Una síntesis de una sola etapa de 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas bajo condiciones sin disolvente ha sido desarrollada empleando cloruro de rutenio (III) por De y Gibbs [40] como catalizador, como se expresa en la reacción No. 11. Usando este

procedimiento, monastrol, un inhibidor mitotico de la proteína kinesin Eg5, un poderoso ingrediente anticáncer, fue obtenida con un rendimiento del 89% en 65

minutos. El mismo grupo también ha reportado [41] el uso de triflato de escandio(III) como catalizador reutilizable en la preparación de estos compuestos vía una reacción de Biginelli, entre un aldehído, un β-ceto éster y urea, todo el

sistema a reflujo en acetonitrilo.

Reacción No. 11. Reacción de Biginelli, catalizada con tricloruro de rutenio.

Nuevas dihidropirimidinonas que contienen boro han sido preparados por Blacquiere y colegas [42] vía una reacción de adición de derivados de los ácidos

formilfenilboronicos a urea y etil acetoacetato en ausencia de un catalizador ácido de Lewis adicional.



2.2 Reacción De Mannich.

La formación de compuestos β-aminocarbonilicos (bases de Mannich) generados de

la reacción entre un compuesto activo del metileno con formaldehído y una amina primaria fueron primeramente obtenidos por Mannich. [43] su uso en la síntesis de

numerosos productos farmacéuticos y naturales, asi como los mas recientes progresos sobre esta reacción son bastante significativos.

Ollevier y Nadeau [44a] han descrito en sus trabajos que empleando triflato de bismuto, como catalizador en una reacción tipo Mannich de aldehídos, anilinas y los éteres silil enólicos para producir la β-aminocetona correspondiente, tal y como

queda descrito en la reacción No. 12. Las ventajas interesantes son la baja cantidad de catalizador (1%) y sin la formación de subproductos. Probablemente debido a la formación de la enamina, los aldehídos alifáticos no reaccionaron bajo estas

condiciones, a exepcion del ciclohexancarboxaldehído, que género el producto correspondiente con buenos rendimientos. El mismo grupo también ha desarrollado

[44b] un protocolo empleando como catalizador triflato de bismuto en una reacción entre un aldehído, una amina y un silil ceto acetal para obtener β-aminoesteres.

Reacción No. 12. Reacción de Mannich para la obtención de β-aminoesteres, catalizada con

triflato de bismuto.

Lee y compañeros de trabajo [45] han alcanzado con el uso de yodo molecular

(condiciones neutrales) la preparación β-aminocetonas vía una reacción de Mannich de tres-componentes. El triflato de zinc (II) promovió la reacción de aminas aromáticas electro deficientes con aldehídos aromáticos también deficientes de

electrones y el malonato de dietilo que ha sido descrito por Shou y colegas [46] para la síntesis de β-aminoesteres.

Una reacción del tipo Mannich en fase fluorada ha sido descrita por Cui y colegas [47] esta es una reacción sin precedente en cadena del tipo Mannich que implica el uso de amoníaco y que ha sido reportada por Feng y colegas [48] para producir 2,2-

dimetil-6-aril-4-piperidonas.

Xu y colegas [49] han reportado una eficiente síntesis de de N-protegido-β-aril aminocetonas vía una sal de un metal de transición (RuCl3.xH2O, AuCl3, PPh3 - y AlCl3) catalizada directamente en una reacción del tipo Mannich, entre aril

aldehídos, AlCl3, como catalizador de Lewis, aril cetonas y carbamatos, tal y como se hace en la descripción de la reacción No. 13. El exámen se realizó empleando varias

sales de metales de transición (10 mol%) y L-proline para la reacción de Mannich con benzaldehido, acetofenona y carbamato de bencilo, todo en presencia de Cu(OTf)2, Pd (CH3CN)2Cl2, RuCl2(PPh3), NiCl2.6H2O y CuCl2 no fueron eficientes para

la reacción incluyendo la L-prolina.



El mismo grupo también ha investigado el uso combinado del FeCl3.6H2O y TMSCl como un sistema catalítico para la reacción de carbamatos, aldehídos y cetonas

para producir compuestos N-protegido-β- aminocarbonilicos. [50]

Reacción No. 13. Reacción de Mannich. Catalizada con diferentes catalizadores.

Hardemare y compañeros de trabajo [51] han desarrollado una reacción libre de

catalizador y disolvente, selectiva y conveniente para la reacción de Mannich con una buena variedad p-fenoles substituidos o catecoles con el etil iminodiacetato y paraformaldehido. Un protocolo sin disolvente, en una sola etapa para la

preparación de una serie de metilpiperidinil fenoles, metilfenilmorfolinil fenoles y metiltiofenilmorfolinil fenoles que usan la radiación del infrarrojo para desarrollarse

se ha reportado via una reacción de fenoles y sus derivados con formaldehído y los grupos amino correspondiente de la piperidina, morfolina, o tiomorfolina [52].

Las ventajas de este método son los cortos tiempos de reacción (en solo algunos minutos) y altos rendimientos sin el uso de catalizador metalico o disolvente. Una

reacción catalizada con ácido iminodiacetico para la síntesis de derivados del alcoximetil resorcinareno ha sido descrita por Urbaniak e Iwanek. [53] finalmente una reacción del tipo Mannich para la bioconjugación selectiva de tirosina ha sido

reportada por Joshi y colegas [54].

Cordova y colegas han realizado con una gran variedad de catalízadores asimétricos directos, en reacciones de tres-componente tipo Mannich y reacciones cruzadas de Mannich usando aminoácidos como la prolina y sus derivados, aminas quirales

acíclicas, y compuestos relacionados como catalizadores para obtener los productos correspondientes con excelentes enantioselectividades como queda descrito en el

ejemplo de la reacción No. 14. Por ejemplo, la reacción catalizada con (S)-prolina de derivados substituidos de la anilina con ciclohexanona y formaldehído genero una cetona α-arilaminometilada con una generación >99% del compuesto ee. [55-56]

Reacción No. 14. Reaccion de Mannich con buena enantioselectividad.

Notz y colegas [57] han presentado un amplio grupo de reacciones catalizadas con

prolina, en reacciones asimétricas en una sola etapa del tipo Mannich entre una variedad de cetonas estructurales como eficientes donantes y aldehídos aceptadores

y p-anisidina.



Con la prolina como catalizador en reacciones de tipo Mannich entre glioxilato, p-anisidina y dihidroxiacetona, reacción que ha sido realizada por Westermann y

Neuhaus [58] en presencia de 2,2,2-trifluoroetanol como disolvente. Enders y compañeros [59] han logrado una reacción asimétrica catalizada directamente con prolina, entre dioxanona, un aldehído y una amina.

El uso de un 5% mol de trans-4-ter-butildimetilsiloxi-L-prolina como catalizador con

mayor actividad catalítica que la prolina sola ha sido logrado por Yamaguchi y compañeros de trabajo [60] para la reacción de Mannich de aldehidos como benzaldehido, 2-naftaldehído, p-anisaldehído y 3,4-dimetoxi-benzaldehído con p-

anisidina y cetonas. Los aductos correspondientes de Mannich fueron formados con rendimientos moderados, pero con una excelente enantioselectividad en presencia

de DMF a -20 °C, la reacción No. 15, describe esta aseveración.

Reacción No. 15. Reaccion tipo Mnnich, con p-anisidina

Una reacción asimétrica del tipo Mannich para la síntesis de C-glicosil β-

aminoácidos ha sido lograda por Dondoni y colegas [61] vía una reacción de una sola etapa catalizada con cloruro de indio(III), la condensación de tres-componentes formada por el formil C-glucosido correspondiente, p-metoxibenzilamina y un acetal

de la silil cetona, generó una reacción altamente estereoselectiva. Joffe y colegas [62] han desarrollado una reacción de condensación estereoselectiva para la

formación de derivados α,β-disustituidos y β-aminocarbonilicos. Las reacciones acil-Mannich de isoquinolinas catalizadas por un derivado quiral de la tiourea han sido ya descritas por Taylor y colegas [63].

Wu y colaboradores [64] han reportado el uso de una nueva clase de catalizadores

libres de metal para reacciones directas diastereo- y regioselectivas de Mannich en medios acuosos. Por ejemplo, el ácido D-camforsulfónico (con una pureza del 91%) catalizó eficientemente la reacción entre el benzaldehído, anilina y ciclohexanona

junto con tres aminoácidos sulfonados. La reacción de Mannich catalizada con HCl entre una cetona cíclica, un aldehído aromático y una amina aromática para

producir β-aminocetona, se describe en el ejemplo de la reacción marcada con el No.16, con una alta anti selectividad tal y como lo ha reportado Akiyama colegas [65] en presencia del sistema H2O-SDS. La Tetrahidro-4-pirona y la tetrahidro-4-

diopirona también generaron los aductos correspondientes de Mannich con alto rendimiento y alta contra selectividad.



Reacción No. 16. Reacción de Mannich, catalizada con HCl.

Una síntesis diastereoselectiva dependiente de la temperatura de o-1,2-diaminoalquil fenoles quirales ha sido descrita por Rondot y Zhu [66] vía una

reacción de Mannich entre un fenol rico en electrones, una amina, y un α-N,N- dibenzilaminaldehído quiral.

2.3 Reacción de Hantzsch.

Las 1,4-Dihidropiridinas, son compuestos químicos con amplios usos farmacológicos y fueron primeramente descritas por Hantzsch [67] vía una reacción de

condensación en una sola etapa de aldehídos, β-ceto ésteres y amoníaco a reflujo, empleando como disolvente ácido acético o alcohol etílico. Mejoras recientes de la

reacción fueron desarrolladas por el mismo Hantzsch, incluyendo dentro de estas la ya bien conocida síntesis del pirrol de Hantzsch. [68]

Una operación suave y sin disolvente para la síntesis de 1,4-dihidropiridinas de acetoacetato de etilo y una amplia gama de aldehídos en presencia de acetato de

amonio ha sido reportado por Zolfigol y Safaiee [69], en una reacción como la que se describe con el No. 17. Por ejemplo, 2-furil- y 2-tienilaldehídos generaron las dihidropiridinas correspondientes con rendimientos bastante interesantes del orden

del 91% y el 86% en tiempos de reacción de 10 y 15 minutos, respectivamente. Wang y colaboradores [70] han desarrollado un protocolo eco-amistoso para la

síntesis de los ésteres de Hantzsch mediante una reacción de una sola etapa de aldehídos con acetato de amonio y compuestos 1,3-dicarbonilicos en agua sin ningún otro elemento o catalizador, bajo condiciones de reflujo.

Reacción No. 17. Reaccion de Hantzsch, en una sola etapa muy verde.

Una reacción de Hantzsch entre el ferrocencarboxaldehído, acetoacetato de etilo y el etil β-aminocrotonato para producir la dihidropiridina correspondiente ha sido

descrito por Garcia y colaboradores [71].



Tewari y colegas [72] han desarrollado un método eficiente para la síntesis de glicosil 1,4-dihidropiridinas vía una reacción de tres-componentes, β-ceto ésteres

(o cetonas), enaminas y aldehídos glicosilados en presencia del bisulfato del tetrabutilamonio como catalizador en dietilen glicol. El uso de HCl generado in situ de 2,4,6-tricloro[1,3,5]triazina empleado como catalizador para la preparación de

nuevas dihidropiridinas con glicoles conjugados que han sido divulgados por Sharma y colegas [73], vía una reacción de Hantzsch a temperatura ambiente bajo

condiciones sin disolvente (Química Verde). [74]

2.4 Reacción de Petasis.

El uso de ácidos organoboronicos en la reacción de Mannich, descrita por primera vez por Petasis y colaboradores en 1993, [75] implicada en una reacción de condensación de tres-componentes en una sola etapa, entre un ácido alquenil o aril

boronico, una amina y un aldehído a temperatura ambiente para formar α-aminoácidos. Varias modificaciones y avances de esta reacción dieron lugar a

productos que sirven como bloques de construcción en la denominada química combinatoria, muy demandada en el área de farmacia.

Tremblay-Morin y compañeros de trabajo [76] han diseñado una reacción en base a una reacción catálizada via un ácido de Lewis, del tipo Mannich de tres-componente

(Petasis modificada) usando organotrifluoroboratos de potasio (aril, vinil, y alilos reactivos). Esto se ha desarrollado como una extensión a la reacción modelo de Petasis.

Una síntesis diastereoselectiva de arilglicinas derivados de la pirrolidina ha sido

desarrollada por Nanda y Trotter [77] vía una reacción ácida boronica de Petasis. La aceleración de esta reacción se logra con la adición de hexafluoroisopropanol como co-disolvente también se ha reportado, lo que ha reducido los tiempos de reacción

de varios días a menos de 24 h.

2.5 Reacción De Passerini.

Entre las reacciones de multi-componentes basadas en isocianuros, la reacción de Passerini es la más importante, esta reacción implica una reacción de tres componentes entre isocianuros, aldehídos (o cetonas) y ácidos carboxílicos para

generar α-aciloxi carboxamidas, [78] esta reacción se realiza preferiblemente en presencia de disolventes apróticos. Otras variantes sobre la reacción de Passerini

modificada se han venido investigando y divulgado a últimas fechas. Andreana y colegas [79] han desarrollado una reacción catalítica asimétrica de

Passerini para obtener α-alcoxi carboxamidas enantioselectivamente empleando el complejo ácido de Lewis del tridentanindan (pybox) de Cu(II) como catalizador, la

reacción que ejemplifica el hecho esta designada como reacción No. 18. El componente ácido posiblemente más comunmente usado es el ácido benzoico; el uso de ácido fenilacetico no da enantioselectividades altas. El mejor substrato del

carbonilo es el benziloxiacetaldehído. La opción del isocianuro también desempeñó un papel importante en la velocidad y selectividad de la reacción.



Los rendimientos más altos de productos fueron observados en el caso del ter- butíl isocianuro y el p-metoxifenilisocianuro.

Reacción No. 18. Catalisis asimétrica de Passerini.

Pirrung y Sarma [80] han desarrollado la aceleración de la velocidad de la reacción de Passerini en agua comparada a aquellas con disolventes orgánicos. Puesto que los productos son insolubles en agua, el aislamiento es fácil y los productos crudos

de reacción presentan una adecuada pureza para la prueba biológica inicial. El efecto de aceleración de la velocidad de la reacción de Passerini en presencia de

aditivos nucleofilicos ha sido recientemente estudiado por Mironov y colegas [81].

2.6 Reacción de Strecker. La reacción de Strecker, [82] fue descubierta en 1850, es tal vez la primera

reacción de multi-componentes que implica una reacción de acoplamiento en una sola etapa entre una amina (amoníaco enmascarado), un aldehído y ácido

cianhídrico para producir α-aminonitrilos. Éstos materiales son precursores para la síntesis de α-aminoácidos y varias modificaciones de esta reacción se han reportado en la literatura bajo diversas reacciónes condicionadas con el desarrollo de varios

agentes de cianacion.

Un método eficiente de una reacción en una sola etapa ha sido desarrollado para la síntesis de α-aminonitrilos por De y Gibbs [83] combinando aldehídos, aminas y el trimetilsilil cianuro, usando una cantidad catalítica de tricloruro de bismuto, como se

puede apreciar en la descripción de la reacción No. 19.

Reacción No. 19. Reacción de Strecker, de multicomponentes en una sola etapa.



Esta metodología puede ser aplicable a las aminas primarias y secundarias, una buena variedad de aldehídos (aromáticos, alifáticos y heterocíclicos), pero no a las

cetonas. El catalizador usado es barato y relativamente no tóxico. El mismo grupo también ha sintetizado α-aminonitrilos usando el trifluorometilsulfonato de praseodimio como un eficiente catalizador reciclable, la descripción de este ejemplo

se sumariza y resume en la reacción No. 20. [84]. La ventaja de esta metodología es que el catalizador puede ser recuperado y reutilizado fácilmente, pero las cetonas

no dan resultados satisfactorios.

Reacción No. 20. Reacción de Strecker, catalizada con trifluorometilsulfonato de

praseodimio.

De también ha reportado la misma reacción tipo Strecker para la síntesis eficiente

de α-aminonitrilos, como se describe en la reacción No. 21, [85] que usa triflato de vanadilo como catalizador reciclable. El catalizador es comercialmente disponible,

recuperable y reutilizable, el estudio catalítico de la comparación demostró que la reactividad catalítica del triflato de praseodimio es más alta que el cloruro y la arcilla KSF con indio (III) en términos de cantidad de catalizador y rendimiento del

producto.

Reacción No. 21. Reacción de Strecker, catalizada con triflato de vanadilo.

Un protocolo sin disolvente ha sido desarrollado por Azizi y Saidi [86] para la preparación de α-aminonitrilos en la reacción mediada con perclorato de litio entre

un aldehído, una amina y trimetilsilil cianuro, tal y como lo describe la reacción descrita con el No. 22. El catalizador no es costoso y se puede recuperar y reutilizar después de una reactivación. Aunque una variedad de aldehídos y aminas

secundarias produjo los correspondientes α-aminonitrilos, ningún producto fue obtenido cuando la morfolina fue utilizada como la amina secundaria bajo las

mismas condiciones de reacción. Sin embargo, un rendimiento del 76% del derivado de la morfolina fue obtenido cuando la N-(trimetilsilil) morfolina fue utilizada como

el componente de la amina. Un protocolo neutral para la preparación de éstos componetes con yodo molecular también ha sido conocido recientemente [45].



Reacción No. 22. Reacción de Strecker, catalizada con perclorato de litio.

Matsumoto y compañeros de trabajo [87] han investigado una reacción de Strecker

sin catalizador entre cetonas, aminas aromáticas y trimetilsilil cianuro a alta presión para producir α-aminonitrilos con altos rendimientos.

Martinez y colegas [88] han desarrollado un experimento más simple para la preparación de α-aminonitrilos vía una reacción de Strecker libre de catalizador en

acetonitrilo usando el trimetilsilil cianuro, tal como queda expresado en la reacción No. 23. La ventaja aquí es que el uso de los costosos y tóxicos ácidos de Lewis como catalizadores fue evitado. En algunos casos, una purificación extra de los

productos para mejorar su pureza no era necesaria. Las aminas cíclicas secundarias, como la pirrolidina y morfolina, también dieron los correspondientes α-aminonitrilos

con buenos rendimientos.

Reacción No. 23. Reacción de Strecker, catalizada con TMSCN.

Un etil etarato del bromuro de magnesio como catalizador, en una reacción de una sola etapa para la preparación de α-aminonitrilos de aldehídos, aminas y el trimetilsilil cianuro bajo condiciones sin disolvente ha sido desarrollado y difundido

por Mojtahedi y colaboradores [89].



CAPÍTULO 3.

Síntesis de α-aminofosfonatos y fosfonatos como reacciones de multicomponentes.

Los alfa aminofosfonatos es una clase importante de compuestos debido a su

potencial actividad biológica. El concepto clásico [90] para la preparación de estos compuestos en una etapa, implica una reacción de acoplamiento de tres-

componentes, a partir de un compuesto carbonílico, una amina y un dialquil fosfito. Varios catalizadores, nuevos y diferentes condiciones de trabajo se han reportado recientemente en la literatura. El uso de varios triflatos de metales empleados como catalizadores para el

acoplamiento en una sola etapa de compuestos carbonílicos, aminas y dietil fosfito en ausencia de un disolvente para preparar α-aminofosfonatos ha sido reportado por Firouzabadi y colaboradores en la preparación de éstos compuestos con nitrato

cerico y amonio como catalizador, también se ha dado a conocer en años recientes por Ravinder y colegas [91].

Una síntesis adecuada para la obtención de α-aminofosfonatos ha sido desarrollada por Sun y colaboradores vía una reacción de acoplamiento con un catalizador de

triioduro de galio con compuestos carbonílicos, aminas y dietilfosfito empleando diclorometano como medio de reacción, este hecho lo representa con detalle la

reacción No. 24. [92] El catalizador, triioduro de galio, fue generado in situ muy fácilmente mediante la reacción del metal galio y el yodo. La metodología es

extensible para aminas primarias y secundarias. La reactividad de cetonas es más lenta que la de los aldehídos.

Reacción No. 24. Obtención de alfa aminofosfonatos catalizados con GI3.

Reddy y colegas [93], han manifestado en un protocolo la síntesis en una sola etapa de α-aminofosfonatos, tal y como se describe en la reacción No. 25, que describe el hecho, mediante una condensación de aldehídos, aminas y trimetilfosfito en

presencia de acetonitrilo y usando VCl3 como catalizador. Los productos fueron obtenidos en altos rendimientos y con tiempos de reacción cortos (5-15 minutos) y

a temperatura ambiente. El catalizador es barato y el método no requiere ningún aditivo para promover la reacción. Una reacción en una sola etapa empleando como catalizador cloruro de bismuto (III) para la síntesis de α-aminofosfonatos también

se ha reportado en la literatura científica, atribuida a Zhan y Li [94].



Reacción No. 25. Obtención de alfa aminofosfonatos catalizados con VCl3.

Un método sin disolvente (dentro de la llamada Quimica Verde) para la síntesis en una sola etapa de alfa aminofosfonatos se ha desarrollado en presencia de un catalizador formado por el bromuro de (bromodimetil) sulfonio a temperatura

ambiente, tal y como se describe en la reacción No. 26. [95]. Usando este catalizador, así como aldehídos aromáticos α, β-no saturados participaron en la

reacción para generar productos sin brominacion en los anillos aromáticos.

Reacción No. 26. Obtención de alfa aminofosfonatos catalizados con bromuro de

(bromodimetil) sulfonio.

Reddy y colaboradores han manifestado el uso del bromuro de butildimetil(1-feniletil)amonio como catalizador para la síntesis de α-aminofosfonatos, como se describe en la reacción No. 27 que ilustra el hecho [96] vía una reacción en una sola

etapa de un aldehído, una amina aromática y el trimetilfosfito a reflujo empleando CH2Cl2. El catalizador no es sensible a la humedad, diferente de otros catalizadores

ácidos convencionales de Lewis y se puede preparar fácilmente en el laboratorio. La reacción incluso fue ampliada a cetonas y aminas secundarias

Reacción No. 27. Obtención de alfa aminofosfonatos catalizados con bromuro de butildimetil

(1-feniletil) ammonio.

Venken y colegas [97] han ilustrado una reacción catalizada con un ácido de ácido de Lewis Birum-Oleksyszyn [98], (reacción de condensación en una sola etapa de

un aldehído con bencil carbamato y trifenil fosfito) para la síntesis de N- protegido difenil 1-aminoalquilfosfonato tal y como se describe en la reacción No.28. Los

rendimientos fueron comparativamente más altos que los obtenidos usando el protocolo general (calentamiento en ácido acético). La reacción se ha ampliado a las cetonas también, pero con tiempos de reacción requeridos más largos y que ha

dado lugar a rendimientos más bajos que a los obtenidos con aldehídos.



Reacción No. 28. Reacción de multicomponentes catalizada con un ácido de Lewis.

Un protocolo sin disolvente para la preparación de α-aminofosfonatos ha sido reportado por Wu y compañeros [99] vía NBS o CBr4 que catalizaron una reacción de aldehídos, aminas y dietil fosfito.



CAPÍTULO 4.

Síntesis de aminas homoalilicas como reacciones de multicomponentes.

Las aminas homoalilicas se pueden sintetizar vía una reacción de acoplamiento

entre un aldehído, una amina (o amida) con diversos tipos de compuestos alílicos como pueden ser por ejemplo los compuestos organometálicos alílicos. Éstos

materiales son importantes intermediaros en la síntesis de productos naturales y varios procedimientos catalíticos se han desarrollado para la elaboraración de estos compuestos.

Phukan ha reportado un procedimiento rápido para la síntesis de aminas

homoalílicas protegidas en un solo paso, tal y como se ilustra en la reacción No. 29. [100] donde mediante una condensación de tres-componentes; aldehídos, bencil carbamato, aliltrimetilsilano y usando yodo como catalizador en acetonitrilo.

Aminas homoalílicas protegidas Cbz fueron obtenidas con tiempos de reacción

cortos (10-20 minutos) y altos rendimientos utilizando un catalizador barato y fácilmente disponible.

Reacción No. 29. Reacción de multicomponentes catalizada con Iodo.

La misma reacción también se ha investigado empleando triflato de escandio como

catalizador para generar productos en tan solo periodos de 2 a 5 horas, con bajos rendimientos, como se describe en la reacción No. 30. [101]

Rendimientos verdaderamente pobres fueron observados, cuando se empleo 4-nitrobenzaldehído e isobutiraldehído, en los que muy buenos rendimientos fueron

observados cuando se emplearon aldehídos aromáticos y alifáticos. La síntesis estereoselectiva de aminas homoalílicas primarias ha sido descrita por

Sogiura y compañeros [102] vía una reacción de tres-componentes; aldehídos, alilboronatos y amoniaco.

El mismo grupo también ha estudiado esta reacción usando amoniaco acuoso y varias condiciones eficientes que también fueron exploradas, por ejemplo, el uso de

ácido dodecilbencenesulfónico como aditivo. [103]



Reacción No. 30. Reacción de multicomponentes catalizada con Sc(OTf)3.

Jang y colegas [104] han manifestado en un protocolo el uso de indio en una reacción de una sola etapa para la preparación de aminas homoalilicas N-aril-

substituidas de aminas aromáticas, éteres del enol y bromuros alilicos en THF a temperatura ambiente.



CAPÍTULO 5.

Reacciones de multicomponentes catalizadas con Paladio.

Las reacciones catalizadas con paladio son las más versátiles para la formación del enlace carbono-carbono entre las reacciones mediadas con metales de transición, debido a su generalidad y capacidad para tolerar una gran variedad de grupos

funcionales. Hay varios informes en la literatura en donde se emplea paladio como catalizador, en reacciones de multi componentes dando por resultado la formación

de una amplia variedad de productos. Una investigación directa y modular a la síntesis de pirrol ha sido descrita por

Dhawan y Arndtsen [105a] vía una reacción de acoplamiento catalizada con alquinos, aminas y cloruros de ácido. El mismo grupo también ha diseñado [105b]

una síntesis adecuada en una sola etapa para obtener α-amidas substituidas y N - aminas protegidas mediante el acoplamiento adecuado y catalizado con tres-componentes con aminas, cloruros de ácido (o cloroformatos) y reactivos órgano-

estanicos, tal y como se puede apreciar en la descripción de la reacción No. 31.

Reacción No. 31. Reacción de multicomponentes catalizada con paladio.

Olivi y compañeros han investigado una síntesis eficiente altamente functionalizada con aminas propargílicas, como la que se describe en la reacción No. 32 [106] vía

una reacción de haluros de propargilo, aminas y haluros orgánicos usando como catalizador paladio-cobre. Las reacciones procedieron a temperatura ambiente para

los aril ioduros con un tiempo de reacción corto de entre 15 y 30 minutos. Pero para los aril bromuros, un calentamiento a 60 °C fue requerida para que la reacción procediera y tomará varias horas para generar el producto correspondiente,

mediante un acoplamiento eficientemente.

Reacción No. 32. Obtención con multicomponentes, catalizada con CuI.



Una ampliación sobre este acoplamiento se ha descrito por Kaspar y colegas [107] para la síntesis de derivados del indol y benzofurano, como se describe en la

reacción No. 33. El uso de un sistema multi-catalítico que esta formado por un complejo de un carbeno N-heterocíclico de paladio y yoduro de cobre (I) se ha reportado, [107] para la síntesis de indoles sustituidos de orto-dihaloarenos,

alquinos terminales y varias aminas sustituidas. Una síntesis en una sola etapa de furanos polisubstituidos ha sido investigada y dada a conocer por Duang y

colaboradores [108], via una reacción de tres componentes catalizada con paladio, en una reacción de cicilización por acoplamiento entre el carbonato de propargilo, β-ceto ésteres y yoduro de arilo.

Reacción No. 33. Síntesis de indoles sustituidos, en una sola etapa.

Una síntesis en una sola etapa de 4-(fenoximetil)-3-pirrolinas polisubstituidas y sus isómeros han sido dados a conocer por Clique y compañeros de trabajo [109], vía

una reacción de acoplamiento de aminas propargilicas, sulfonas vinilicas (o nitro alquenos) y fenoles. El mismo grupo también ha logrado la síntesis de una reacción en una sola etapa con buena funcionalización de 4-bencil (y alil)-pirrolidinas

mediante una reacción de acoplamiento catalizada con paladio junto con aminas alílicas, alquenos-gem-diactivados y haluros no saturados (o triflatos) [110]. Una

nueva ruta diferente para la obtención de heterociclos 3-aril/heteroaril/vinil substituidos también se ha desarrollado vía una operación secuencial con paladio en cascada/RCM de multi-componentes [111].

Fuchibe y colegas [112], han descrito la síntesis de multi-componentes de

dehidroprolinas 4-ariladas ópticamente activos. Una síntesis de indolizinas y de bisindolizinas altamente fluorescentes también se ha descrito [113] vía una reacción de una sola etapa consecutiva, que implica una secuencia de cicloadición de

acoplamiento dipolar 1,3.

La síntesis de amidinas e imidatos α-β-no saturados se ha reportado por medio de una reacción de acoplamiento catalizada con paladio, un alquenil bromuro, un isonitrilo y una amina (o alcoxido/fenoxido), tal y como lo describe el ejemplo

descrito en la reacción No. 34 [114]. En la síntesis de alquenilamidinas, las tentativas por substituir el tert-butíl isonitrilo por n-butilo-, ciclohexilo- o benzilo-

los isonitrilos fracasaron, aunque una variedad de aminas primarias y secundarias fue probada bajo las condiciones de reacción. Pero, en la síntesis de

alquenilimidatos, los isonitrilos butílicos y ciclohexílicos no solamente el tert-butíl isonitrilo, pero no el n-butilo generaron los datos deseados.



Reacción No. 34. Reacción de acoplamiento catalizada con paladio.

Hulin y colaboradores han reportadoado una síntesis estereoselectiva de multi-componentes, de biciclopentanoides funcionalizados, mediante paladio como

catalizador. [115] Una ruta catalizada con paladio hacia derivados del butadieno 1,3 ha sido divulgada por Shibata y colegas [116] vía una reacción de acoplamiento

intermolecular de yoduros de arilo, diaril acetilenos y alquenos monosubtituidos, tal y como se puede apreciar en la reacción No. 35, que ejemplifica el hecho. Usando este protocolo, los butadienos que contienen múltiples grupos arilo también pueden

ser preparados, debido a su gran aplicación en fotografía y por sus características electroquímicas y biológicas interesantes.

Reacción No. 35. Síntesis estereoselectiva de multi-componentes, de biciclopentanoides

funcionalizados, catalizada con paladio.

Zhou y Larock han estudiado y proporcionado una sintesis completa del alcance y las limitaciones químicas de la síntesis catalizada con paladio de olefinas

tetrasubtitudas que implicaban un acoplador intermolecular de un yoduro de arilo, de un alquino interno y un ácido arilborónico y también muestran las condiciones

suaves a temperatura ambiente de esta reacción [117]. Usando este protocolo, tamoxifeno y análogos fueron sintetizados de una manera breve de materiales, regio- y estereoselectivos. Larock y colegas han reportado la síntesis de una serie

de nucleosidos aminoalquil-substituidos C-5 vía una reacción de acoplamiento catalizada con paladio de nucleosidos de iodopirimidin C-5, para una amplia gama

de dienos y aminas en presencia de un ácido de Lewis como por ejemplo cloruro de zinc (II). [118]

Jeganmohan y Cheng desarrollaron una nueva ruta catalizada con paladio a 1-alil -2-alquinilbenzenos substituidos vía una reacción de acoplamiento de multi

componentes con arinos, cloruros alilicos y alquinilestananos [119a]. Los arinos fueron generado in situ de los 2-(trimetilsilil) aril triflatos y fluoruro de cesio. Este grupo también ha divulgado la preparación en una sola etapa de 1-alil-2-

alenilbencenos mediante una reacción catalizada con paladio entre bencinos, cloruros alilicos y alenilestananos, como se describe en el ejemplo de la reacción

No. 36, [119b].



Reacción No. 36. Síntesis de 1-alil-2-alenilbencenos mediante una reacción catalizada con

paladio.

Las reacciones fueron realizadas en presencia de Pd(dba)2 /dppe (5% mol) y

fluoruro de cesio a temperatura ambiente en acetonitrilo. La selección del ligado de las fosfinas y del disolvente es importante para la reacción. Fuera de los disolventes probados, el acetonitrilo, es el bueno, otros disolventes como el tetrahidrofurano,

dimetilformamida y diclorometano son totalmente ineficientes para la reacción. Un método altamente eficiente para la preparación de derivados de α-alilbiarilos

también se ha descrito vía una reacción de acoplamiento catalizada con paladio de bencinos, haluros alílicos y compuestos organometálicos arílicos reactivos, tal y como lo describe el ejemplo de la reacción No. 37, [120]. Por ejemplo, la reacción

del 2-(trimetilsilil) fenil triflato con un cloruro alílico y el ácido fenilboronico (dppb) en presencia de 5% mol de Pd(dba)2 / dppb y fluoruro de cesio en acetonitrilo a

temperatura ambiente por 8 hrs., generó el derivado correspondiente 2-alilbifenilo con un rendimiento al aislamiento del 66 al 88%.

Reacción No. 37. Preparación de derivados de α-alilbiarilos, dentro de las reacciones con

multi componentes.

Hopkins y Malinakova han descrito la preparación de alcoholes homoalílicos

altamente substituidos vía una reacción catalizada con paladio que implica a un ácido arilborónico, un aleno y un aldehído, tal y como se ejemplifica en la descripción de la reacción No. 38, [121a]. Entre los diversos aldehídos probados

deficientes en electrones, el p-nitrobenzaldehído es el aldehído más reactivo con un rendimiento del 85%, mientras que aldehídos alifáticos como el

ciclohexilcarboxaldehído generó solamente a una reacción con una producción modesta de alcohol con solo un 46%. Fuera de los alcoholes diastereoméricos obtenidos, el principal diasterómero fue el syn.



El mismo grupo también ha investigado y descrito el protocolo de una reacción catalizada con paladio para la preparación de δ lactonas α-β-no saturadas altamente

sustituidas, con una excelente quemo, regio y diasteroselectividad vía el

acoplamiento de ácidos borónicos, alenil ésteres y aldehídos. [121b]

Reacción No. 38. Preparación de alcoholes homoalílicos altamente sustituidos vía una

reacción catalizada con paladio.

La reacción catalizada con paladio de olefinas activadas, trialquilboranos y

substratos alílicos ha sido investigada por Patil y compañeros para producir las correspondientes producciones de β-alquil, α-alilados, como se puede apreciar en la

reacción No. 39 [122]. Por ejemplo, la reacción entre bencilidenmalononitrilo, trietilborano y acetato de alílo usando un 5% mol de (PPh3)4 como catalizador en presencia de THF a 40°C, generó el correspondiente producto β-etil α-alilado con un

rendimiento del 81%.

Reacción No. 39. Reacción catalizada con paladio de olefinas activadas.



CAPÍTULO 6.

Reacciones de multicomponentes, con la ayuda de Microondas.

En años recientes, el uso de la energía de las microondas para el aceleramiento de reacciones orgánicas ha ganado renombre después del primer trabajo realizado por Gedye en 1986 y que por ello se ha hecho acreedor al título de pionero en el uso de

la radiación con microondas como fuente de energía térmica y asi poder realizar reacciones orgánicas [123]. Esta técnica [124, 125] es un método que ha venido

sobresaliendo sobre los métodos convencionales debido al ventajoso resultado que se obtiene con los tiempos de reacción que son verdaderamente cortos, en medios secos (evitando así el uso de disolventes dañinos), con reacciones más limpias,

trabajo fácil y minimización de suproductos por descomposición térmica. Usar este protocolo ambientalmente benigno, varias reacciones de multi-componentes se han

venido reportando en la literatura científica desde ya hace casi tres décadas [126]. Un acceso fácil a los heterociclos spiro-fundidos ha sido investigado y reportado por

Saini y colegas [127], vía una reacción de tipo Biginelli, realizada con cloruro de níquel hexahidratado en la irradiación de microondas en estado sólido. El cloruro de

cobalto hexahidratado se encuentra igualmente eficáz. El mismo grupo de investigadores también ha descrito un protocolo con la ayuda de las microondas para la preparación en un solo paso de varias 3,4-dihidropirimidin-2(1H)onas

sustituidas usando el cloruro del cobalto hexahidratado, el cloruro del manganeso tetrahidratado o el cloruro de estaño dihidratado. [128]

Tambien se ha reportado que el cloruro cúprico dihidratado o sulfato cúprico

pentahidratado fueron usados como catalizadores en una reacción de Biginelli bajo condiciones sin disolvente y usando la radiación con microondas como medio de energía. [129]. Hazarkhani y Karimi han introducido el uso de la N-bromosuccinimida (NBS) como

un catalizador suave para la síntesis eficiente de dihidropirimidinonas, tal y como se describe en la reacción No. 40, [130], empleando la radiación con microondas. Las ventajas son el uso de un reactivo muy barato, seguro y de fácil disponibilidad,

condiciones casi neutras de reacción, altos rendimientos y tiempos de reacción más cortos. La N,N-Dimetilacetamida mostró ser un disolvente superior al EtOH, debido

a la más alta solubilidad del substrato y de las excelentes características en la transferencia de energía.

Reacción No. 40. Síntesis de dihidropirimidinonas, catalizada con NBS.



Sarma y colegas han desarrollado un método rápido para una reacción de condensación entre un aldehído, acetoacetato de etilo y urea o tiourea para

sintetizar 3,4-dihidropirimidin-2(1H) onas sustituidas y usando yodo sobre alúmina como catalizador bajo la radiación con microondas y sin disolvente, el resultado de este trabajo generó la reacción que se ilustra con el No. 41, [131]. El método es

rápido (1 minuto) y aplicable a una gran variedad de aldehídos y heterocíclicos aromáticos sustituidos; sin embargo, no se utilizó ningún aldehído alifático. La

síntesis con ayuda de las microondas de 3,4-dihidropirimidinonas de un aldehído, un ceto éster y urea o tiourea que usó cloruro férrico hexahidratado como catalizador bajo condiciones sin disolvente ha sido descrita por Mirza-Aghayan y colegas

recientemente [132].

Reacción No. 41. Síntesis de 3,4-dihidropirimidin-2(1H) onas sustituidas, usando yodo sobre

alúmina como catalizador.

La reacción en una sola etapa catalizada con cloruro de zinc de 3,4-

dihidropirimidin-2(1 iH)-onas/tionas ha sido propuesta por Pasha y colegas, empleando además la radiación con microondas y sin el uso de disolventes [133a].

El mismo grupo también ha reportado el uso de acetato de cobalto (II) como catalizador de la reacción con el apoyo de microonda tipo Biginelli bajo condiciones

sin disolvente [153b]. Un protocolo con el apoyo de las microondas y sin disolvente para la síntesis de 3,4-dihidropirimidinonas ha sido reportado por Wang y colegas [134], usando poli (etileneglicol)-unido a un ácido sulfónico como catalizador.

Una síntesis de bases de Mannich del benzofurano ha sido presentada por Rao y

colaboradores [135], bajo condiciones sin disolvente ácido p-toluenesulfonico como catalizador de transfierencia de fase en un horno de microondas doméstico. Los efectos térmicos de la reacción organocatalítica asimétrica de Mannich han sido

estudiados por Rodriguez y Bolm y han encontrado que bajo la radiación con microondas y solamente un 0.5% mol del catalizador (prolina), productos con

configuración de hasta 98% se han obtenido después de un período de tiempo corto en la reacción entre la ciclohexanona, formaldehído y varias anilinas. [136]

Salehi y Guo han desarrollado la síntesis de 1,4-dihidropiridinas en agua y con el uso del bromuro de tetrabutilamonio como catalizador de transfierencia de fase y

bajo la radiación con microondas en una reacción entre aldehidos, metil/etil acetoacetatos y acetato del amonio, como se describe en la reacción No. 42, es lo que resulta, [137]. Las reacciones concluyeron en tan solo 3 a 10 minutos. Y se

identificó que las mismas reacciones realizadas sin la ayuda de las microondas, aun a 100 °C no dieron lugar a productos interesantes en 10 minutos. Tereftaldehido,

un dialdehido, también se ha utilizado como un precursor para la obtención de compuestos bifuncionales, o sea, compuestos con dos grupos funcionales.



Una síntesis catalizada con ácidos de Lewis Zn [(L)prolina]2 de una etapa tipo Hantzsch de 1,4-dihidropiridinas también ha sido descrita por Sivamurugan y

colegas, la reacción empleó la radiación con microondas bajo condiciones sin disolvente. [138]

Reacción No. 42. Síntesis de 1,4-dihidropiridinas en agua.

Follmann y colegas [139], han descrito un protocolo rápido y directo, inducido por microondas para una reacción de Petasis de aminas aromáticas pobres en

electrones como las aminopiridinas y lo compararon con una experimentación con calentamiento tradicional. La utilidad del diseño de experimentos (DOE) han sido reportados por McLean y colegas [140] para optimizar un protocolo con la ayuda de

las microondas para una reacción de Petasis boronica-Mannich que emplea un ácido glioxílico o salicilaldehído como el componente carbonílico junto a una amplia gama

de ácidos aril/heteroarilborónicos y los componentes de la amina, como se puede apreciar en la descripción de la reacción No. 43. En el caso de la reacción con

salicilaldehido, solamente las aminas secundarias dieron los productos deseados. La ventaja de este método es el tiempo de reacción más corto (10 minutos) cuando es comparada a varias horas requeridas en otros métodos reportados a temperatura

ambiente.

Reacción No. 43. Reacción de Petasis boronica-Mannich.

Otros investigadores también han mostrado la utilidad del acercamiento de DOE para la optimización rápida y eficiente de un procedimiento con el apoyo de las

microondas para la condensación de multi-componentes de Ugi entre el ácido levulínico con una amina e isonitrilo para producir derivados de una lactama, como queda descrito en la reacción No. 44 [141], con tiempos de reacción más cortos (30

minutos) comparados al procedimiento convencional (48 h) en metanol como disolvente. El etanol también fue utilizado como un disolvente del substrato del

isocianoacetato de etilo para evitar problemas con la transesterificación.



Reacción No. 44. Produccion de una lactama con la ayuda de microondas.

Una síntesis de una sola etapa de α-aminofosfonatos bajo la radiación con microondas han sido desarrollada por Zhan y compañeros vía una reacción de acoplamiento de multi-componentes que usó un gel de sílice para soportar el

reactivo, como se puede apreciar en la reacción No. 45, donde se describe el hecho, [142]. La reacción es aplicable para aldehidos y cetonas aromáticas así como a

aminas alifáticas. El gel de sílice se puede recuperar fácilmente por filtración, lavar con metanol y reactivar a 100 °C por 1 h y puede ser nuevamente utilizado. Otras ventajas son que el gel de sílice es barato y se pueden emplear condiciones libres

de disolventes.

Reacción No. 45. Síntesis en una sola etapa de α-aminofosfonatos bajo radiación con

microondas.

El uso de la radiación con microondas para la preparación de -aminofosfonatos ha sido investigado por Kabachnik y colaboradores que usan cetonas en un sistema de multi-componentes bajo condiciones libres de catalizador, la reacción No. 46, ilustra

esta investigación. [143] Las cetonas usadas fueron alifáticas, aromáticas, heterocíclicas y junto con una cetona de un derivado natural de la porfirina para la

preparación de éstos compuestos. Un estudio comparativo también se ha realizado en la síntesis de estos compuestos con cetonas bajo la radiación con microondas y calentamiento convencional. El uso de la radiación con microonda es muy útil para

la preparación de -aminofosfonatos de cetonas como benzofenona y 2-adamantanona que generaron rendimientos muy pobres cuando se realizaron sus síntesis bajo calentamiento convencional.



Reacción No. 46. Síntesis en una sola etapa de -aminofosfonatos bajo radiación con

microondas y productos naturales.

Un método sin disolventes y libre de catalizador, usando microondas para la síntesis

de -aminofosfonatos ha sido descrita por Mu y colegas vía una reacción entre un aldehído, una amina, y dimetil fosfito, es resumida en la reacción No. 47 donde se expresa lo que sucede en este hecho. [144]. Las reacciones se realizaron con

pivalaldehido, p-toluidina o 2,6-dimetilanilina dando lugar a productos con bajo rendimiento, entre 53% y 40%, comparados con los detos de otros sustratos.

Reacción No. 47. Síntesis en una sola etapa de -aminofosfonatos bajo radiación con

microondas, sin disolventes ni catalizador.

Shi y colegas de trabajo han desarrollado un método fácil para la construcción de

propargilaminas vía una reacción donde la mezcla de un aldehído, un alquíno y de una amina vía una activación catalizada con yoduro de cobre (I) sin un co-

catalizador de metal noble y la ayuda de las microondas como medio de reacción, se expresa y resume en la reacción No. 48, que describe el hecho. [145] En vez de usar un catalizador comercial, es necesario utilizar un catalizador recientemente

preparado. Una producción muy baja del 41% del producto fue obtenida con el 4-nitrobenzaldehído mientras que no se observó ninguno producto cuando se empleo

difenilamina. Un acoplador diastereoselectivo también se ha desarrollado usando sustratos quirales de la amina como; los ésteres metílicos de la (S)-prolina.

Reacción No. 48. Síntesis de propargilaminas.



En un intento por sintetizar derivados de la 2-pentafluorofenilquinolina con la ayuda de las microondas que ha sido realizado por Zhang y compañeros de trabajo vía una

reacción de una sola etapa empleando pentafluorobenzaldehido, anilinas y alquinos depositados sobre la superficie de una arcilla montmorillonita e impregnada con una cantidad catalítica de CuBr y bajo condiciones sin disolvente, como la resumida en

la reacción No. 49, que describe este intento. [146a] los rendimientos y la velocidad de reacción son mejoradas, bajo este esquema. La misma reacción en condiciones

térmicas tradicionales (80°C, baño de aceite) se obtubieron los derivados previstos de la quinolina con rendimientos moderados. El mismo grupo también ha desarrollado un protocolo promovido con la ayuda de las microondas para la síntesis

de derivados de la [60] fulleropirrolidina vía una reacción de una sola etapa de C

60, entre un aminoácido y un aldehído bajo condiciones sin disolvente. [146b]

Reacción No. 49. Síntesis de derivados de la 2-pentafluorofenilquinolina con la ayuda de las

microondas.

Kidwai y compañeros de trabajo han investigado la síntesis de tiadiazolopirimidin-2-tionas en medios secos usando la radiación con microondas como medio de energía.

[147a] Una ruta de sintésis sin disolvente para la síntesis de tetrahidroacridinonas ha sido reportada por el mismo grupo vía una reacción asistida con microondas de la condensación de un aldehído, dimedona y una amina aromática primaria, tal y

como se describe en la reacción No. 50. [147b] El método empleado en los ultimos treinta años con el uso de las microondas fue encontrado para ser la tecnología de

la "reacción limpia" sin el uso de cualquier ayuda de disolventes o sólidos inorgánicos. Las reacciones inicialmente desarrolladas mediante esta técnica se desarrollaron en periodos de tiempo de minutos e incluso segundos y muchas

reacciones viejas que requerían de tiempos prolongados de reacción se limitaron a solo unos cuantos minutos o segundos con con rendimientos de entre un 82 a 90%.

Con la eliminación de etapas de trabajo y en muchos casos sin subproductos latosos de separar, cuando son comparados con los métodos convencionales, los

requerimientos son más fuertes con tiempos de reacción más largos (horas) y comparitivamente menores rendimientos. La otra parte de las microondas que

implica métodos sin disolvente que actualmente son una variante al método implica el uso de soportes de sólidos inorgánicos (arcillas, zeolitas, sílicas y alúminas en diferentes formas). En el estudio que venimos viendo la alumina básica empleada

como soporte dio mejores resultados que la alúmina neutra.



El mismo grupo también ha avanzado en una nueva ruta para la síntesis de derivados de la acridina y la quinazolina vía una ciclocondensación asistida con

microondas entre un aldehído, una dimedona y acetato de amonio/tiourea realizando esto en placas de cromatografía empleadas para la separación en capa fina [147c]. Una tecnología limpia también ha sido desarrollada [147d] por el mismo

grupo para la síntesis de agentes antimalarial como los derivados de la 1-aril-4,6-diamino-1,2-dihidrotriazina vía una reacción con la ayuda de las microondas en una

sola etapa, dentro del grupo de reacciones con multicomponentes y englobadas dentro de la denominada “Quimica Verde”.

Reacción No. 50. Síntesis de tiadiazolopirimidin-2-tionas en medios secos usando la

radiación con microondas como medio de energía.

Un protocolo inducido via microondas, sin disolvente para la síntesis en una sola etapa de derivados de la 4-aminobenzoxazinona ha sido reportado por Yadav y Kapoor [148a], vía una reacción donde se empleó una arcilla montimorillonita K-10

donde se soportaron los ingredientes de la reacción compuestos de salicilaldehídos, N-ureas substituidas (o carbamatos substituidos) y acetato de amonio (o una

amina). Una síntesis similar de 1,3-tiazinas polifuncionalizadas también se ha estudiado para una reacción en una sola etapa de multi componentes, en la que se involucran a la 2-metil-2-fenil-1,3-oxatiolan-5-ona, un aldehído aromático y ácido

N-aril ditiocarbámico bajo la radiación con microondas usando condiciones sin disolvente. [148b]

Devi y colaboradores [149a] han estudiado una síntesis para una reacción en una sola etapa de pirano [2,3-d] pirimidinas vía la ciclocondensación de ácidos

barbitúricos, benzaldehído y nitrilos alifáticos bajo la radiación con microondas en estado sólido. La síntesis de las pirano [2,3-d] pirimidinas también se ha realizado

bajo condiciones idénticas vía la condensación de 6-aminouracils o 6-hidroxiaminouracils, benzaldehído y nitrilos alifáticos. El mismo grupo también ha desarrollado otro protocolo vía microondas para la síntesis de estos derivados en

presencia de anhídrido acético usando el trietil ortoformiato como uno de los sustratos. [149b] Una síntesis en una sola etapa altamente funcionalizada de

tetrahidrobenzo[b]piranos, como lo descrito en la reacción No. 51, que también ha sido reportada por el mismo grupo vía la ciclocondensación catalizada con bromuro

de sodio de aril aldehídos, nitrilos alifáticos y dimedona bajo condiciones sin disolvente y la radiación con microondas. Entre los nitrilos alifáticos empleados, la actividad de la cianoacetamida fue pobre, cuando se le comparo con el cianoacetato

malononitrilo y etilo. [149c]



Reacción No. 51. Síntesis en una sola etapa altamente funcionalizada de

tetrahidrobenzo[b]piranos.

Mediante la ayuda de las microondas, un reporte de una de una reacción en una sola etapa de derivados de la dihidropiridopirimidina, como el que se describe en la

reacción No. 52, ha sido dada a conocer por Tu y colegas [150a] vía una reacción de condensación entre 2,6-diaminopirimidin-4-ona, aldehídos, y compuestos acíclicos 1,3-dicarbonílicos en glicol sin el uso de un catalizador. Las ventajas aquí

son los tiempos de reacción más cortos, ambientalmente es una metodología benigna y puede también ser aplicada a aldehídos alifáticos así como aromáticos. El

mismo grupo también ha reportado la síntesis eficiente de una serie de derivados de la pirimidoquinolina en una condensación de una sola etapa entre la 2,6-diaminopirimidin-4-ona, un aldehído y un compuesto cíclico 1,3-dicarbonílico en

glicol bajo la radiación con microondas y sin el uso de un catalizador. [150b] Un procedimiento inducido por microondas, en una reacción de una sola etapa para la

preparación de piridopirimidina-spirociclohexanetrionas ha sido descrito por Quiroga y colaboradores, vía una reacción de multicomponentes entre las 6-aminopirimidin-4-onas con una solución de dimedona y formaldehído. [151]

Reacción No. 52. Reacción en una sola etapa de derivados de la dihidropiridopirimidina y la

ayuda de las MW.

Una extensión de la reacción de Willgerodt-Kindler ha sido estudiada por Darabi y colegas [152], empleando oximas, hidrazonas y semicarbazonas como sustratos para la preparación de tiomorfolidos en una reacción sin disolvente, bajo

condiciones clásicas y con la ayuda de las microondas. Lebrini y compañeros [153] han reportado una síntesis rápida de 1, 3, 4-tiodiazoles, 2,5-disustituidos vía una

reacción de condensación en una sola etapa entre aldehídos, hidracina y sulfuros aromáticos en etanol bajo la radiación con microondas. Una síntesis de Gewald de 2-aminotiofenos ha sido dada a conocer por Hu y colegas en condiciones inferiores

de las microondas usando un líquido iónico funcional como ayuda soluble. [154]



La síntesis con el apoyo de las microondas de los derivados de 2-aminotiofen-3-carboxilico, como el ejemplo que refiere la reaccion No. 53, ha sido reportada por

Huang y colegas vía una reacción entre cianoacetatos (cianoacetamidas) con cetonas y el sulfuro usando la morfolina como catalizador y óxido de aluminio como soporte sólido bajo condiciones sin disolvente. Los rendimientos de los productos

fueron mejorados sustancialmente usando las condiciones de las microondas comparadas a los obtenidos usando condiciones térmicas tradicionales. [155]

Reacción No. 53. Síntesis con el apoyo de las microondas de derivados del 2-aminotiofen-3-

carboxilico.

Shaabani y compañeros de trabajo [156] han investigado una síntesis sin

disolventes de furopirimidinas, furocoumarinas y furopiranonas mediante una reacción con la ayuda de las microondas, en una reacción de una sola etapa en

benzaldehidos sustituidos del ácido N,N-dimetilbarbiturico, 4-4-hidroxicoumarina o 4-hidroxi-6-metil-2-pirona con benzaldehídos p-sustituidos y alquil o aril isocianuros en presencia de montmorillonita K10 como soporte sólido. Una síntesis conveniente

funcionalizada de furo[3,2-c]cromen-4-onas ha sido reportada por Wu [157] vía una reacción asistida con microondas de 4-hidroxicoumarinas, con isocianuros y

aldehídos, como el ejemplo encerrado en la reacción No. 54 que ejemplifica el hecho, en presencia de DMF a 150 °C por solo 5 minutos. Las ventajas de esta metodología sobre los métodos de calentamiento tradicionales son los tiempos de

reacción más cortos (5 minutos), rendimientos mejorados del 92 al 99%, un procedimiento experimental fácil, conversiones completas por la supresión de sub-

productos, método que ha ampliado su utilidad para el uso en una alta gamma de síntesis orgánicas en varias áreas del conocimiento.

Reacción No. 54. Síntesis de furo [3,2-c]cromen-4-onas, con la ayuda de las microondas.



La síntesis con la ayuda de las microondas de derivados de la 4(3H)-quinazolinona ha sido estudiada por Dabiri y colegas [158a] vía una reacción de condensación en

una sola etapa entre el anhídrido isatóico, aminas primarias y orto ésteres en presencia de cantidades catalíticas del ácido p-toluensulfonico. El mismo grupo también ha preparado estos derivados usando una mezcla de AlCl3 / ZnCl2 en un gel

de sílica como medio eficiente bajo la radiación con microondas. [158b]

Dandia y colegas han presentado un procedimiento mejorado para la síntesis de quinazolin-4(3H)-onas 2,3-disustituidas mediante la reacción entre el ácido entranílico, cloruros de ácidos y aminas bajo la radiación con microondas, en una

reacción bajo condiciones muy limpias tal y como lo describe la reacción No. 55 que ejemplifica el hecho.[159a] Los estudios de la comparación revelaron que las

ventajas del método con microondas son para iniciar rendimientos más altos del orden del 90 al 92% y con tiempos de reacción mas cortos (4-5 minutos), contra el

61-60% y 12 h de tiempo de reacción bajo el método tradicional de calentamiento. El mismo grupo también ha estudiado la síntesis en una sola etapa de multicomponentes y el apoyo de las microondas de los derivados de las quinazolin-

4(3H)-onas 2,3-disubstitidos fluorados un protocolo inducido vía microondas, sin disolvente y una actividad contra fungicida importante. [159b]

Reacción No. 55. Síntesis de quinazolin-4(3H)-onas 2,3-disubtituidas, con la ayuda de las

microondas.

Una síntesis mediante una reacción en una sola etapa de multicomponentes para la obtención de aziridinas estereo-definidas de cabeza de puente, tal y como se ilustra en la reacción No. 56, ha sido descrita por Risitano y compañeros de trabajo [160]

vía una la reacción entre un aldehído con cloruro de fenacilo y acetato de amonio en ácido acético y n-propanol usando la radiación con microondas como medio

energizante. El mismo procedimiento se ha ampliado a aldehídos alifáticos pero no se ha observado ningún resultado significativo. Un producto bicíclico análogo se ha obtenido en producciones reducidas con sustratos más voluminosos como el

pivalaldehído. Un estudio comparativo se ha hecho con calentamiento convencional que requirió de tiempos de reacción más largos (2-3 h) y con rendimientos bajos en

comparación con el protocolo con microondas (tiempos de reacción cortos 5-10 minutos).



Reacción No. 56. Obtención de aziridinas estereo-definidas en cabeza de puente.

Appukkuttan y colegas han desarrollado una síntesis con la ayuda de las microondas de una serie de 1,4-disubstituidos-1, 2, 3-triazoles vía una reacción catalizada con cobre (I), entre haluros de alquilo, azida de sodio y los alquil alquinos

correspondientes, como se describe en la reacción No. 57. [161] Esta metodología es de uso fácil, segura, y elimina la necesidad de manejar azidas orgánicas, que

fueron generados in situ. Por ejemplo, el yoduro de metílo reaccionó con la azida y el fenilacetiluro de sodio para obtener el producto correspondiente con una eficiencia del 89% en un plazo de 10 minutos, mientras que su síntesis de otra

manera es difícil debido a la naturaleza peligrosa del azida metílica. Una síntesis eficiente en una sola etapa de 1, 2, 4-triazoles substituidos también ha sido

reportada por Li y colegas vía una reacción con el apoyo de las microondas de multicomponentes. [162]

Reacción No. 57. Síntesis con la ayuda de las microondas de una serie de 1,4-disubstituidos-

1, 2, 3-triazoles.

El efecto de la radiación con microondas bajo condiciones sin disolvente ha sido investigado por Sridharan y compañeros para la síntesis estereoselectiva de multi-componentes con isoxazolidinas tetrasubstituidas. [163]

Gududuru y colegas han investigado un método con una velocidad incrementada

con la ayuda de las microonda para la síntesis de 4-tiazolidinonas tal y como se describe en la reacción No. 58. [164] vía una condensación en una sola etapas entre una amina primaria, un aldehido y el ácido mercaptoacético. Las reacciones fueron

hechas empleando etanol como un disolvente ambientalmente benigno en recipientes abiertos a presión atmosférica y en presencia de la base de Hüning’s y

tamices moleculares. Los componentes de la amina que llevaban un centro quiral también han participado en la formación de los productos diastereoméricos.



Reacción No. 58. Síntesis de 4-tiazolidinonas, con la ayuda de las microondas.

La síntesis en una sola etapa de algunos derivados de la serie de las -

spiroiminolactonas ha sido mostrada por Azizian y colegas [165] vía una reacción

asistida con microondas en una condensación entre isocianuros, dialquil acetilendicarboxilatos e indenoquinoxilin-11-onas en DMF o en una operación sin

disolvente y con la ayuda de la montmorillonita K10.

Zanobini y compañeros de trabajo han reportado una nueva reacción en cascada de multi-componentes bajo calentamiento con microondas para la conversión directa entre los clorhidratos de la alquilhidroxilamina, formaldehído (o un alquil glioxilato)

y biciclopropilideno a 3-spirociclopropanatado 2-azetidinonas en presencia de acetato de sodio en etanol. [166]



CAPÍTULO 7.

Reacciones de multi-componentes, usando reactivos soportados.

En vista de la continua demanda por métodos de síntesis combinatorios, ha estado creciendo interés en el uso de reactivos sólidos como soportes de reacción debido a su trabajo y separación faciles, incluso una simple filtración, la regeneración y el

reciclado del catalizador y otras monerías que implica esta técnica. El uso de este consciente protocolo ambiental en las reacciones de multi-componentes ha sido el

centro de numerosos estudios y publicaciones recientes. Un método adecuado para la síntesis de 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas ha sido

descrito usando bisulfato de sodio soportado en gel de sílice como catalizador heterogéneo [167]. Por otro lado Yadav y colegas han divulgado un protocolo verde

para la reacción de Biginelli, como describe en la reacción No. 59. [168a] que usó la sal de plata de un heteropoliácido, (por ejemplo Ag3PW12O40, en agua). Este catalizador se encontró que es superior en términos de tiempos de conversión y de

reacción cuando se le compara con otros catalizadores ácidos sólidos como es el caso de la arcilla KSF, una resina ácida (Amberlyst-15) y gel de sílice lavado con

ácido (H2SO4-SiO2). La reutilización del catalizador se puede lograr tan solo lavando con un disolvente eco-amistoso tal como agua, lo cual es una ventaja agregada.

Reacción No. 59. Síntesis de 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas, con ligandos de Ag.

El mismo grupo también ha reportado un protocolo simple, conveniente y eficiente

para la síntesis en una sola etapa de -amino nitrilos por acoplamiento entre

aldehídos, aminas y trimetilsililcianuro usando un catalizador ácido sólido heterogéneo, una arcilla montmorillonita KSF, bajo condiciones suaves de reacción

tal y como se engloba en la reacción No. 60. [168b] Bajo estas condiciones, las cetonas no generaron ningún producto.

Reacción No. 60. Síntesis en una sola etapa de -amino nitrilos amino, empleando una

arcilla como catalizador.



El uso del complejo del poli (4-vinilpiridina-co-divinil benceno)-Cu(II) como catalizador reciclable para la síntesis de 3,4-dihidropirimidinonas se ha reportado

vía una reacción de condensación en una sola etapa entre aldehídos, β-ceto ésteres y urea [169]. El complejo de Polianilina-bismoclita ha sido utilizado como catalizador fácil y reutilizable para la preparación en una sola etapa de dihidropirimidinonas por

Gangadasu y colegas [170] de otras sales de la polianilina también se han descrito como catalizadores para reacciones tipo Mannich o Biginelli. [171]

Heravi y compañeros de trabajo han reportado el uso del ácido 12-tungstofosfórico como un catalizador reciclable para la ciclocondensación en una sola etapa entre un

compuesto 1,3-dicarbonilico, un aldehído y urea (o tiourea) pára producir 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas, en una reacción igual a la representada en la

descripción marcada como reacción No. 61. [172a] El catalizador es anticorrosivo y reutilizable conservando su misma actividad que la de un catalizador recientemente

usado incluso después cinco operaciones.

Reacción No. 61. Síntesis de 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas, empleando el ácido 12-

tungstofosfórico como catalizador.

El mismo grupo también ha usado una Heulandita de tipo natural, en un protocolo catalizado con zeolita para la síntesis de estos compuestos, como se describe en la

reacción No. 62. [172b] En este caso también, el catalizador se puede utilizar hasta cinco veces sin ninguna pérdida de actividad y sin cambios apreciables en la produccion de los productos. Los aldehídos alifáticos generaron productos con

rendimientos más bajos de solo un 44 a 46% con tiempos de reacción más largos (12 h), cuando se le compara con los aldehídos aromáticos con rendimientos de 60

al 87% con tiempos de reacción de entre 4 y 5 h.

Reacción No. 62. Síntesis de 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas, empleando una arcilla como

catalizador.

Un fosfato natural dopado con un ácido de Lewis como catalizador natural para la

síntesis en una sola etapa de 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas ha sido reportada por Badaoui y compañeros [173].



La síntesis catalizada con zirconia sulfatada de 3,4-dihidropirimidinonas ha sido estudiada por Reddy y colegas [174a], vía una reacción de condensación en una

sola etapa de multi componentes entre un aldehído, un β-ceto éster y urea (o tiourea) bajo condiciones sin disolvente. El mismo grupo también ha reportado en una síntesis con el uso de una mezcla de serio y zirconia sulfatada como un catalizador sólido super ácido para la preparación de β-aminocetonas vía una

reacción de Mannich bajo condiciones sin disolvente. [174b]

El uso de un adsorbente tipo zeolita modificado fue usado como catalizador para la síntesis en una sola etapa de dihidropirimidinonas vía una reacción de Biginelli se ha ilustrado donde un procedimiento fácil de una sola etapa para la preparación de

estos compuestos. [175] Otro procedimiento descrito por Azizian y compañeros donde usando KAl(SO4)212H2O (alumbre) soportado sobre gel de sílice bajo

condiciones sin disolvente a 80 °C. [176] El uso de alúmina impregnada con cloruro de antimonio (III) para una reacción de

condensación en una sola etapa entre un aldehído, un β-cetoéster y urea (o tiourea) para producir dihidropirimidinonas ha sido dado a conocer por Kapoor y colegas

[177]. La preparación de Biginelli de éstos compuestos empleando resinas de intercambio iónico como catalizadores sólidos ácidos reciclables y heterogéneos ha

sido reportada por Joseph y compañeros de trabajo. [178]

Un procedimiento sin disolvente adecuada para la síntesis de compuestos β-aminocarbonilicos ha sido estudiado y descrito por Lock y colegas [179] vía una

reacción imino-aldol de acoplamiento entre multicomonentes entre aldehídos, aminas aromáticas y compuestos del sililenol usando un catalizador reusable con un soporte de sílica gel con ácido fosfórico en forma sólida, como se aprecia en la

reacción No. 63, que describe el hecho. Cuando la benzilamina fue utilizada como el componente de la amina, no se obtuvo ninguno de los productos deseados. La

reactividad es muy pobre y esto se ha observado en la reacción entre [1-fenil-1-(trimetilsiloxi)] etileno como el éter del sililenol con benzaldehído y la anilina.

Reacción No. 63. Síntesis de compuestos β-aminocarbonilicos.

El uso de bisulfato de sodio soportado sobre gel de sílice como un catalizador heterogéneo ha sido descrito para la síntesis de un a sola etapa de 1,4-

dihidropiridinas de Hantzsch por la reacción entre un aldehído, un β-ceto ester y acetato de amonio en acetonitrilo a temperatura ambiente. [180]



Un método modificado de Hantzsch para la síntesis de isoxazol-substituido de 1,4-dihidropiridinas ha sido reportado por Rajanarendar y colegas utilizando cetoamidas

en lugar de cetoésteres en un soporte de alúmina. [181] Chen y Lu han desarrollado un método para una reacción en una sola etapa

catalizada con acido sulfúrico soportado sobre silice, para la síntesis de -aminonitrilos o vía una reacción de acoplamiento entre aldehidos, aminas y

trimetilsilil cianuro, como lo describe la reacción No. 64. [182] a temperatura ambiente. Las ventajas aquí son que las reacciones emplean materiales baratos, con productos químicos comercialmente disponibles sin el uso de cualquier otro

aditivo para promover la reacción, el recilado del catalizar es sencillo con una actividad comparable a la del inicio. Las cetonas no dieron buen resultado aunque

los aldehidos aromáticos y alifáticos generaron los productos correspondientes con buena eficiencia. Sin embargo, bajo estas condiciones de reacción, los aldehidos sensibles a a cidos como el furfuraldehído no dieron el producto desesado debido a

la descomposición o polimerización.

Reacción No. 64. Síntesis de -aminonitrilos, empleando como catalizador H2SO4, soportado

en gel de sílice.

Smitha y colegas han desarrollado un método eficiente para la síntesis de aminas homoalilicas protegidas, como las que se aprecian en la reacción No. 65, [183], vía

una reacción catalizada con ácido fosfomolibdico entre aldehídos, carbamato y aliltrimetilsilano, las aminas homoalilicas protegidas Cbz fueron obtenidas con altos rendimientos en tiempos de reacción cortos (10-30 minutos). La conversión del

grupo del aldehído a la amina homoalílica en presencia del grupo del ceto demuestra la quimioselectividad de la reacción.

Reacción No. 65. Síntesis de aminas homoalilicas protegidas.

Poliestireno macroporoso que soportaba ácido sulfonico para la síntesis

enantioselectiva catalizada, entre carbamatos homoalilicos ha sido descrita por Lipomi y Panek [184], entre aldehídos, carbamatos y los correspondientes (E)-crotil

silanos quirales. La reacción de multi-componentes entre un aldehído, una amina y el aliltributilantimonio promovido por una sulfamida soportada sobre un polímero

recuperable y reutilizable de N-glicina para preparar aminas homoalilicas ha sido también divulgado por Li y Zhao. [185]



El uso de un catalizador de cobre sobre hidroxiapatita (CuHAP) ha sido dado a conocer por Choudary y colaboradores para, la preparación de propargilaminas, tal

como se describe en la reacción No. 66, [186], vía el acoplamiento entre aldehídos, aminas y alquinos sin el uso de ningún co-catalizador o aditivo. Las ventajas aquí son; que el catalizador es fácilmente recuperable, reutilizable, no presenta

lixiviación durante la reacción y las reacciones son más rápidas que el del método reportado con el uso de plata en líquidos iónicos que, aunque esta dentro del área

de la quimiuca verde no muestra los mejores resultados. Esta reacción también se ha reportado usando capas dobles de hidróxido de oro como catalizador. [187].

Reacción No. 66. Preparación de propargilaminas, empleando un catalizador de cobre

soportado.

El uso de un catalizador reciclable polimérico π-ácido(poli-DCKA-1) empleado para

una reacción demandada con inversión de electrón exigida en una reacción aza-del tipo Diels-Alder entre benzaldehido, una anilina y el 2,3-dihidro-4H-pirano a

temperatura ambiente, no solo en sistemas acuosos, sino que, también bajo condiciones sin disolvente ha sido divulgado por Masaki y compañeros de trabajo. [188] Maggi y colegas han reportado el uso de alúmina básica como catalizador

heterogéneo y reutilizable para la síntesis de multi-componentes de 2-amino-2-cromenos substituidos, como es el caso de la reacción no. 67, [189]. La reacción es altamente regioselectiva. Este proceso es industrialmente viable debido al uso de agua como disolvente y γ-alúmina como un catalizador barato y reutilizable. Sin

embargo, una desventaja de esta metodología es el -naftol que se puede utilizar solamente como fenol activado. La preparación de estos compuestos también ha sido reportada por Wang y colegas en donde ellos emplean KF-alumina [190] como

catalizador. Usando el mismo catalizador, han reportado la preparación en una sola etapa de los derivados de la piranoquinolina y también los derivados del de

pirido[2,3-d]pirimidina [191]. Li y colegas [192] han descrito una síntesis en una sola etapa de los derivados del tetrahidrobenzo[b]pirano vía una reacción de

condensación entre aldehídos aromáticos con los ésteres cianoacético y la dimedona catalizados con la KF-alumina basica a temperatura ambiente bajo la radiación con ultrasonido [193].



Reacción No. 67. Síntesis de multi-componentes de 2-amino-2-cromenos sustituidos,

empleando un catalizador soportado el gamma alúmina.

El uso de cloruro de silicio o Amberlyst-15 como un catalizador heterogéneo ha sido descrito por Das y colegas [194a], para la síntesis de pirano- o furanoquinolinas vía

una reacción de acoplamiento entre anilinas, benzaldehídos y 3,4-dihidro-2H - piranos o 2,3-dihodrofuranos.

La misma reacción también fue reportada [194b], usando dos ácidos sólidos reutilizables (FE3+-arcilla y HY-zeolita montmorillonita K10) para la síntesis en una

sola etapa de porano- y furanoquinolinas. Un protocolo sin disolvente para la síntesis en una reacción en una sola etapa de 4(3H)-quinazolinonas, en una

reacción como la discutida con el número 68, ilustra el hecho, también se ha desarrollado vía una reacción de acoplamiento entre el ácido antranílico, orto ésteres y aminas usando sílica como soporte del bisulfato de sodio o Amberlyst-15

como catalizador heterogéneo [194c].

Los productos fueron obtenidos en tiempos de reacción más cortos (5-15 minutos). La mayoría de las reacciones procedieron a temperatura ambiente, pero en el caso de las anilinas que contenían un grupo nitro, los productos fueron obtenidos

calentando la mezcla de reacción a 60°C lo que requería más tiempo (15 minutos). El calentamiento de la mezcla de reacción por 10 minutos es necesario en el caso de

la 2,5-dimethoxianilina. El catalizador Amberlyst-15 puede ser recuperado y reutilizado.

Reacción No. 68. Síntesis de pirano- o furanoquinolinas, empleando resinas de intercambio

ionico.

Un método nuevo para la síntesis en una sola etapa con multi-componentes de 2,3-

dihidroquinazolin-4(1H)-onas, como la que se describe en la reacción No. 69, ha sido desarrollado por Salehi y compañeros de trabajo [195a] vía una reacción de condensación entre el anhídrido isatóico, un carbonato de amina primaria o de

amonio y un aldehído aromático usando el ácido sulfúrico sobre sílice como catalizador a reflujo en etanol.



El catalizador es reutilizable varias veces, sin ninguna disminución de su actividad. Las aminas alifáticas generaron los productos correspondientes en tiempos de

reacción más cortos, comparados a sus análogos aromáticos. Los aldehídos alifáticos no fueron utilizados para esta reacción, ya que,

experimentan una condensación aldólica bajo estas condiciones de reacción. El mismo grupo también ha reportado un método eficiente para la preparación de una

serie de quinazolin-4(3H)-onas mono y disustituidas vía la reacción catalizada con ácido sulfúrico soportado en sílice en una reacción de una sola etapa entre el anhídrido isatóico, un orto éster con acetato de amonio (o una amina primaria) bajo

condiciones sin disolvente. [195b]

Reacción No. 69. Síntesis en una sola etapa con multi-componentes de 2,3-

dihidroquinazolin-4(1H)-onas.



CAPÍTULO 8.

Reacciones de multi-componentes en líquidos iónicos. La contribución de los líquidos iónicos a temperatura ambiente (RTLI’s) para ubicar a muchas de las áreas de la química dentro del contexto de la denominada “Química

Verde”, un concepto filosófico nuevo donde los objetivos principales son el mantener un medio ambiente digno. Los líquidos iónicos son materiales actualmente muy

empleados en la síntesis orgánica bien conocidos debido a sus características únicas entre las que destacan como características principales la baja volatilidad y reciclabilidad, asi que estos líquidos iónicos están apareciendo como una alternativa

a los disolventes orgánicos convencionales. Una variedad de reacciones de multi-componentes también se han realizado empleando estos líquidos iónicos. [196]

Gholap y compañeros [197] han desarrollado un protocolo empleando un líquido iónico bajo radiación con ultrasonido para la síntesis en una sola etapa de 3,4-

dihidropirimidin-2(1H)-onas a temperatura ambiente. El uso de un líquido iónico como el [bmim] ClAlCl3 para la preparación de Biginelli en una reacción de una sola

etapa de dihidropirimidinonas ha sido descrito por Bahekar y colegas [198]. Un nuevo proceso para la síntesis de dihidropirimidinonas ha sido desarrollado por

Khodaei y compañeros [199] una reacción de condensación de una sola etapa usando haluros de bencilo en lugar de aldehídos en presencia del nitrato del bismuto

pentahidratado en fluoruro de tetrabutilamonio fundido, tal y como lo describe en resumen la reacción No. 70.

La reacción de oxidación-ciclocondensación en una sola etapa, se realiza in situ, y la ventaja que se tiene en este tipo de reacción es que varios haluros de alquilo

comercialmente disponibles pueden ser utilizados más que los aldehídos y los intermediarios no requieren de una separación previa. Esta reacción es

particularmente útil para los aldehídos que son inestables (por ejemplo; volátiles o propensos a una polimerización o hidratación). Se ha reportado al trifluoroacetato del 1, 1, 3, 3-Tetrametilguanidinio como un líquido iónico para ser usado a

temperatura ambiente para promover la preparación de 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas a 100 °C. [200]

Reacción No. 70. Reacción de condensación vía una reacción de una sola etapa usando

haluros de bencilo en lugar de aldehídos, en presencia del nitrato del bismuto

pentahidratado en fluoruro de tetrabutilamonio fundido.



Zhao y compañeros de trabajo [201] han sintetizado varios líquidos iónicos ácidos de Brönsted y estudiaron su uso como catalizador y disolvente para una reacción de

Mannich entre aldehídos, aminas y cetonas a 25 °C, como el que se describe en la reacción No. 71. [202]

Fuera de estos catalizadores, el trifluoroacetato del 1-metilimidazolio resultó ser uno mejor, dando por resultado producciones comparativamente más altas y puede ser

reutilizado cuatro veces sin pérdida apreciable de su actividad. Una limitante es que estos líquidos iónicos no son adecuados para la reacción de Mannich en donde se implican aminas alifáticas debido a la formación de varios productos; el producto

principal no era una base de Mannich.

Cuando la N-metilanilina o 2-nitroanilina fueron utilizadas como componentes de la amina, no sucedió ninguna reacción. Algunos líquidos iónicos nuevos a temperatura

ambiente fueron preparados para la neutralización de 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina con diferentes ácidos bajo condiciones a temperatura ambiente y su uso en medios para la reacción de Mannich también se han propuesto, [203]. Kabalka y colegas

han reportado un acoplador mediado por un líquido-iónico de alquiltrifluoroboratos de potasio con aminas y salicilaldehídos en presencia del ácido benzoico para

generar aminas altamente funcionalizadas [204].

Reacción No. 71. Reacción de Mannich entre aldehídos, aminas y cetonas a 25 °C. Una síntesis rápida de 4-pirazolil-1,4-dihidropiridinas ha sido dada a conocer por

Sridhar y compañeros de trabajo vía una reacción de ciclocondensación entre el 3-aminocrotonato de etilo, el aldehído del pirazol y un β–ceto ester en medio de

líquidos iónicos utilizando el ácido 3,4,5-triflurobenzenboronico como catalizador a temperatura ambiente [205].

Una síntesis en una sola etapa de piridinas sustituidas también se ha reportado mediante la reacción de compuestos 1,3-dicarbonilicos, acetato de amonio y

alquinonas en presencia del líquido iónico ácido de Brönsted (trifluoroacetato del 1-metilimidazoli). [206]

Hu y colegas han mostrado una reacción para la síntesis de Gewald de 2-aminotiofenos catalizada con diacetato del etilendiamonio (síntesis EDDA), en una

reacción como la que ejemplifica con el No. 72, [207] en la que se usan líquidos iónicos como medios reciclables de reacción.



Las ventajas aquí son principalmente los incrementos significativos de la velocidad de la reacción y un excedente más alto en los rendimientos comparados con

algunos métodos ya reportados, además de ser un protocolo ambientalmente benigno que evita el uso de disolventes orgánicos volátiles.

Reacción No. 72. Síntesis de Gewald de 2-aminotiofenos catalizada con diacetato de

etilendiammonio (síntesis EDDA).

Una síntesis útil de propargilaminas vía una reacción de acoplamiento de aldehídos, aminas y alquinos se ha reportado empleando líquidos iónicos como medio de

reacción y catalizadores de cobre [208]. La síntesis catalizada con Plata de propargilaminas también se ha descrito por acoplamiento aldehídos, aminas y alquinos empleando el hexafluorofosfato del butilmetilimidazolio como el líquido

iónico (IL) específicamente [bmim] PF6, como se describe en la reacción No. 73 [209]

Entre las varias sales de plata que fueron usadas encontramos por ejemplo AgNO3, AgOTf, AgBr y AgI, al 3% se observo que el AgI es el mejor y además, ningún otro

aditivo fue requerido. La ventaja de la reacción en líquidos iónicos, cuando es comparada con la desarrollada en medio acuoso, es la participación de otros dialquil

o alquilarilaminas aparte de los análogos de la piperidina. Por otra parte, la reacción de aldehídos alifáticos es muy limpia y con altas conversiones.

Reacción No. 73. Síntesis catalizada con plata de propargilaminas.

Yadav ha reportado un estudio basado en conceptos verdes para la síntesis de derivados altamente sustituidos del 2-aminofurano, como se puede apreciar en la reacción No. 74 [210a] mediante el acoplamiento de un líquido- iónico promovido

con el uso de aldehídos, dimetil acetilendicarboxilato (DMAD) y el ciclohexil isocianuro bajo condiciones extremadamente suaves.

Las ventajas aquí son los cortos tiempos de reacción (0.5-2 h), la reciclabilidad y reutilización del líquido iónico con actividad constante evitando el uso de altas

temperaturas y ambientalmente benigno, evitando el uso de disolventes desfavorables como es el caso del benceno.



El mismo grupo también ha reportado la preparación diastereoselectiva en una reacción de una sola etapa con multicomponentes de pirano- y furanobenzopiranos

fusionados cis mediante la reacción de acoplamiento entre o-hidroxibenzaldehídos, aminas aromáticas y enoleteres cíclicos usando el triflato de bismuto(III) y el líquido iónico [bmim]PF6 como el sistema catalítico reciclable. [210b]

Reacción No. 74. Síntesis de derivados altamente substituidos del 2-aminofurano.

Una serie de derivados del pirano [2,3-d] pirimidina han sido sintetizados por Li y compañeros de trabajo [211], vía una reacción en una sola etapa entre aldehídos

aromáticos, malononitrilo y pirimidin-4,6-diol empleando un líquido iónico como el [bmim]BF4 a 80 °C. Zhao, también ha reportado [212] la síntesis en una reacción de una sola etapa para multicomponentes de 1,4-disubstituidos-1,2,3-triazoles con

buenos rendimientos de la reacción empleando haluros, azidas de sodio y alquinos usando un catalizador de cobre(I) empleando también un líquido iónico como medio

de reacción y en este caso fue el [bmim]BF4 y agua. Los triazoles, incluyendo un sustituto del ferrocene, también se han sintetizado

usando el ferrocenilacetileno como representante del alquino, como se describe en la reacción No. 75. El líquido iónico se puede reciclar y reutilizar sin pérdida

sustancial en la actividad en un plazo de cinco veces. El papel positivo del agua fue destacado debido a la buena solubilidad de la azida de sodio en agua.

Reacción No. 75. Sintesis de un deribado del ferroceno en una reacción de una sola etapa

con multicomponentes.



CAPÍTULO 9

Otras reacciones con multi-componentes.

Varias reacciones de multi-componentes como son por ejemplo la preparación de propargilaminas vía una reacción de acoplamiento A3, [213] aza-reacción de Baylis-Hillman, reacción aza-Diels-Alder se ha reportado junto con otras más que cayeron

dentro de la clasificación que se hizo en páginas anteriores.

Gommermann y Knochel [214a] han descrito una síntesis práctica y altamente enantioselectiva de propargilaminas terminales vía una reacción de una sola etapa, como las de multi-componentes y con aplicación de intermediarios en la síntesis del

alcaloide (S)-(+)-conina. El mismo grupo también ha reportado [214b] la síntesis altamente enantioselectiva al usar estas propargilaminas (mesitilmetil) benzilamina

como un componente eficiente de la amina para la reacción catalizada con cobre en una acción de multi-componentes.

La preparación de aminas propargilicas con una ee es del 90-99% y esto ha sido demostrado por Knöfel y colegas [215], en una reacción catalizada con cobre

usando biaril P, N ligandos. Black y Arndtsen [216] han desarrollado una reacción que unia en una reacción catalizada con cobre a iminas, alquinos y cloruros de ácido (o cloroformiatos) para la preparación de las propargilamidas y N-propargilaminas

protegidas. La síntesis promovida con ultrasonido de propargilaminas ha sido discutida por Sreedhar y compañeros [217], vía una reacción de acoplamiento entre

un aldehído, una amina y un alquino usando yoduro de cobre como el catalizador en agua a temperatura ambiente.

El acetonitrilo ligó los aniones perfluoro débiles que coordinaban los complejos de plata con su actividad hacia las reacciones de acoplamiento de alquinos terminales

con aldehídos y aminas, tal como se describe en la reacción No. 76, que ha sido estudiada por Zhang y colegas [218] donde tres tipos de complejos de plata(I)

fueron utilizados como catalizadores. Los aldehidos aromáticos y alifáticos participaron en el acoplamiento con

fenilacetilenos, piperidinas y pirrolidinas substituidas o sin sustituir. Sobre todo, la reacción de acoplamiento fue influenciada altamente por la naturaleza de los

aldehidos implicados. Por ejemplo, la producción más baja del producto fue del 41% y fue la observada para el 2-piridinaldehido como el representante del aldehido.



Reacción No. 76. Reacciones de acoplamiento de alquinos terminales con aldehídos y

aminas, como una reacción de multi componentes.

La síntesis estrereoselectiva de (z)-β-bromo de Baylis-Hillman vía una reacción en una sola etapa de multi-componentes ha sido dada a conocer por Wei y colegas,

usando bromuro de magnesio como promotor, tal y como queda descrito en ejemplo de la reacción No. 77, [219].

En esta reacción, la fuente del anión bromo es el bromuro de magnesio, que da rendimientos mucho más altos de los productos deseados (isómero-Z) comparados

al sistema basado en TiBr4 que solamente produce el isómero-E en las aducciones de Baylis-Hillman.

Yadav y colegas [220] han desarrollado un método altamente estereoselectivo para la síntesis de (z)-β- iodo en reacciones de cetonas de Baylis-Hillman vía una

reacción de acoplamiento entre aldehídos, 3-butin-2-one y yoduro de sodio empleando el CeCl3 7H2O/NaI como un novedoso sistema de reacción. Un nuevo

procedimiento para la síntesis estereoselectiva de aductos β-ramificados de Baylis-Hillman ha sido desarrollado por Xue y colegas [221] vía una reacción de

acoplamiento en una sola etapa de cetonas β-acetilénicas con especies organozinc y aldehídos.

Un promotor de tetracloruro de titanio usado en una reacción de acoplamiento en

una reacción de una sola etapa de S,S-acetales -oxo ciclicos, aril aldehídos y nitrilos ha sido descrita por Sun y colegas para producir las aducciones de aza-

Morita-Baylis-Hillman. [222].

Reacción No. 77. Síntesis estrereoselectiva de (z)-β-bromo de Baylis-Hillman vía una

reacción en una sola etapa de multi-componentes.



Shi y Cui han divulgado la reacción aza-Diels-Alder entre el dieno de Danishefsky con aril aldehídos y aminas aromáticas en una fase fluorada usando las sales de un

metal perfluorinado tal y como se describe en la reacción No. 78. [223]. Fuera de diversas sales perfluorinadas de metales de tierras raras y de disolventes

fluorados estudiados para esta reacción, el Sc (OSO2C8F17)3 se encontró ser el mejor catalizador y la perfluorodecalina (mezcla cis y trans-C10 F18) fue el mejor disolvente

fluorado para esta reacción. La ventaja de la fase fluorada es que la fase catalítica se puede reutilizar cuatro

veces sin la recarga del disolvente fluorado y para que el catalizador de un resultado similar. Una reacción de multi-componentes, en una reacción de una sola etapa aza-

Diels-Alder entre aldehídos, aminas y dienos catalizados con triflato de iterbio (III) bajo condiciones sin disolvente ha sido descrita por Cheng y colegas [224] para

generar las dihidro-4-piridonas correspondientes. Una nueva síntesis sin disolventes de tetrahidropiridinas polisustituidas usando

BF3.OEt2 como catalizador también se ha reportado para una reacción en una sola etapa que implica a aldehídos, anilinas y el dieno de Brassard’s, [225]. Una reacción

enantioselectiva de aza-Diels-Alder catalizada con prolina y sus derivados, ha sido desarrollada por Sunden y compañeros de trabajo por ejemplo, la reacción entre el

formaldehído acuoso, cetonas cíclicas, β-no saturadas y aminas aromáticas

generaron las cetonas azabicílicas deseadas con rendimientos del > 99% en el producto ee. [226]

Reacción No. 78. Reacción aza-Diels-Alder entre el dieno de Danishefsky con aril aldehídos y

aminas aromáticas en una fase fluorada usando las sales de un metal perfluorinado.

Ramachary y colegas [227a], han desarrollado una reacción catalizada con un aminoácido para la elaboración de espirotrionas altamente sustituidas diastereospecíficas y enantioespecíficas por medio de una reacción asimétrica, de

multi-componentes del tipo Diels-Alder entre aldehídos, cetonas y el ácido de Meldrum. Una reacción organocatalítica asimétrica, de Michael entre multi-

componentes también ha sido dada a conocer por el mismo grupo. [227b] La síntesis en una sola etapa de pirano-y furoquinolinas ha sido reportada por Das y

colegas empleando ácidos de Lewis como; ZrCl4, SnCl4, TiCl4, y PtCl4) para catalizar el acoplamiento entre anilinas, aldehídos y 4-dihidro-2H-pirano (o 2,3-

dihidrofurano). [228]



Nagarajan y colaboradores han inveastigado una síntesis eficiente en una reacción de una sola etapa de tetrahidroquinolinas vía una reacción de acoplamiento entre

benzaldehído y anilinas con dienófilos ricos en electrones como el 2,3-dihidrofurano, dihidropirano y ciclopentadieno catalizados con ácido sulfámico en metanol a temperatura ambiente.

En el caso del pirano- y furoquinolinas, como el caso de la reacción No. 79, [229a]

que ejemplifica el hecho en que una mezcla de isómeros fue obtenida mientras que para las ciclo-pentaquinolinas, reacción No. 80, solamente un isómero fue el resultado. Por otra parte, el catalizador usado es suave y comercialmente

disponible.

El mismo grupo también ha reportado la síntesis catalizada, diastereoselectivamente con bisulfato de potasio para una reacción en una sola etapa para obtener

piranobenzopiranos, furanobenzopiranos y derivados de la tetrahidroquinolina mediante el acoplamiento de aldehídos, anilinas y dienófilos ricos en electrones (cíclicos y acíclicos), [229b].

Una reacción de acoplamiento entre el monohidrato del fenilglioxal, anilina y el 2,3-

dihidro-2H-furano usando un complejo quiral de salen-AlCl para producir piranoquinolinas que actúan como potenciales agentes anti-bacterianos, también se ha dado a conocer recientemente. [230]

Reacción No. 79. Síntesis eficiente en una reacción de una sola etapa de

tetrahidroquinolinas, catalizada con ácido sulfámico.

Reacción No. 80. Síntesis eficiente de ciclo-pentaquinolinas en una reacción de una sola

etapa, catalizada con ácido sulfámico.



Semwal y Nayak han descrito una reacción catalizada con bromuro de cobre(II), en una sola etapa del tipo imino-Diels-Alder entre aminas aromáticas, aldehídos

aromáticos y olefinas ricas en electrones para la síntesis de pirano[3,2-c] y furo[3,2-c]-tetrahidroquinolinas. [231]

La preparación de derivados del N-fenilacetamidociclohexeno mediante el acoplamiento de aldehídos, fenilacetamida y dienófilos ha sido dada a conocer por

Strübing y colaboradores, mediante una resolución cinética enzimática de estos productos [232].

El grupo de Beller ha descrito una preparación eficiente en una sola etapa de 1-acilaminociclohex-2-enos substituidos que emplea aldehídos, amidas y dienófilos

disponibles. [233a] El mismo grupo también ha desarrollado:

I. Un método operacionalmente simple para una reacción en una sola etapa para la síntesis de derivados funcionalizados del biciclo[2.2.2]oct-2-eno mediante una reacción de acoplamiento entre aldehídos α, β-no saturados,

anhídridos de ácidos carboxilicos y dienófilos.

II. Reacciones de acoplamiento basadas en aldehídos, dienófilos y anhídridos o alcoholes de ácidos carboxílicos para la preparación eficiente en una sola etapa de O-acil-sustituidos y O-alcoxiciclohexenos sustituidos. [233b]

III. Un procedimiento en una sola etapa para la preparación de derivados del 1-

amino-2-ciclohexeno, como el resumido de la reacción No. 81. [233c] vía una reacción de acoplamiento entre isocianatos, aldehídos y dienófilos. Los isocianatos con los que se intentó, son por ejemplo; alquil isocianatos

sustituidos como el n-butíl isocianato, el ciclohexil isocianato no reaccionó para dar los productos correspondientes mientras que el bencil isocianato

generó el producto correspondiente con un rendimiento muy bajo de solo 12%. [233d]

Reacción No. 81. Preparación de derivados del 1-amino-2-ciclohexeno.

Una reacción altamente enantioselectiva, catalizada con níquel y regulada con Me2Zn, en una sola etapa del tipo imino-Reformatsky con multi-componentes ha

sido presentada por Cozzi y Rivalta para producir β-amino ésteres usando N- metilefedrina como ligando quiral, en una reacción similar a la que se ilustra con el

No. 82, [234].



Las ventajas de esta metodología son el uso de una sal barata de níquel, la recuperación y reutilización del auxiliar quiral N-metilefedrina tambien barato, y

con la generación de productos ee de un 64 a 92%.

Reacción No. 82. Reacción altamente enantioselectiva, catalizada con níquel y regulada con

Me2Zn, en una sola etapa del tipo imino-Reformatsky con multi-componentes.

Keung y colegas han reportado una condensación mediada de multi-componentes

empleando triflato de escandio (III), para una condensación de Ugi en la que se implican aldehídos, aminas e isonitrilos para producir α-aminoamidinas, tal y como

se ejemplifica en el caso de la reacción No. 83. [235] La preparación de β-lactamas vía un protocolo para acelerar la reacción de Ugi de β-ceto ácidos en solución acuosa que ha sido propuesta por Pirrung y Sarma. [80]

Reacción No. 83. Condensación mediada de multi-componentes empleando triflato de

escandio (III), para una condensación de Ugi.

Dömling y colaboradores han descrito una nueva reacción entre cianamida, enamina

e isocianuro para producir α-amino N-cianoamidinas sustituidas. [236] Nair y compañeros de trabajo han mostrado la síntesis estereoselectiva catalizada

con rodio (II) de tetrahidrofuranos altamente sustituidos vía una reacción de multi-componentes implicando a un dicarbometoxicarbeno, aldehídos y β-nitroestireno

[237a]. El mismo grupo también ha reportado la síntesis estereoselectiva de

espirodioxolanos vía la reacción de ácidos carboxílicos acíclicos generados de dicarbometoxicarbeno y aldehídos con dienos 1.2- y 1,4-. [237b]

El grupo de Nair también ha reportado una síntesis sencilla de ciclopentadienos

altamente sustituidos [237c] vía una reacción de isocianuros, DMAD y estirenos electrofílicos en sustitución de los derivados del ciclopenteno que fue divulgada vía una reacción entre dimetoxicarbeno (generado in situ por la termólisis de la

oxadiazolidina fundida en tolueno), DMAD y estirenos electrofílicos, como se describe en la reacción No. 84. [237d]



En el segundo caso, las especies zwitterionicas que resultaron de la adición del dimetoxicarbeno a DMAD fueron atrapadas por una serie de arilidenmalononitrilos

para generar los productos correspondientes; un tipo similar de reacción ocurrió cuando cianocinamatos fueron utilizados como sustratos en lugar de los arilidenmalononitrilos para obtener los derivados correspondientes de la

ciclopentenona, no obstante, debe dejarse claro que los rendimientos fueron muy pobres.

El mismo grupo también reporto una serie de desarrollos interesantes entre los que destacan los siguientes:

I. Una ruta hacia la obtención de heterocíclos fusionados de la isoquinolina vía reacción de condensación que implica; la isoquinolina, DMAD y dipolarófilos

carbonílicos como o- y p- benzoquinonas e isatinas N-sustituidas. [237e]

II. Una reacción entre multi-componentes que implica a la isoquinolina, DMAD y estirenos electrofílicos para una síntesis de derivados de la

tetrahidrobenzoquinolizina. [237f]

III. Un método adecuado para la síntesis de γ-iminolactamas espirofusionadas

vía una reacción de multi-componentes de zwitterion generado entre DMAD e isocianuros con varias imidas de la quinona. [237g]

IV. Una operación en una sola etapa de los derivados altamente sustituidos del furano por una reacción entre el tricarbonilo vecinal componente del

zwitterion derivado del isocianuro y DMAD. [237h]

Reacción No. 84. Síntesis estereoselectiva catalizada con rodio (II) de tetrahidrofuranos

altamente sustituidos.

Una ruta eficiente para la generación de cumarinas y 4H-cromenos ha sido descrita

por Yavari y compañeros de trabajo mediante la reacción del tert- butíl isocianuro y dialquil acetilenedicarboxilato en presencia de 2-hidroxibenzaldehídos, como se puede apreciar en la reacción No. 85. [238a]

Las reacciones se llevaron a cabo con 2-hidroxibenzaldehído y 2-hidroxi-3-

metoxibenzaldehído lo cual generó el 2-oxo-2H-cromenos pero el 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído dió lugar a 4H-cromenos, mientras que el 2-hidroxi-5-metoxibenzaldehído generó una mezcla de 2-oxo-2H-cromenos y 4H-cromenos en

una relación de 2:1.



El mismo grupo también ha reportado la reacción en una sola etapa entre los alquil isocianuros y el ácido de Meldrum del isopropilidieno en la presencia de los pirroles

o de índoles para producir 4-(1H-pirrol-2-carbonil)-pirrolidina-2,5-diona altamente funcionalizada o derivados del 4-(1H-indol-3-carbonil)-pirrolidina-2,5-diona con buenos rendimientos. [238b]

Una síntesis de una sola etapa de 1, 2, 3, 6-tetrahidropirano [4,3-b] pirroles

mediante la reacción de dialquil acetilenedicarboxilatos con el 2,6-dimetilfenil isocianuro en presencia de 2,4-dioxopentanoato de metílo que también se ha reportado. [238c]

Reacción No. 85. Reacción del tert-butíl isocianuro y dialquil acetilenedicarboxilato en

presencia de 2-hidroxibenzaldehídos, como una reacción de multicomponentes. Adib y compañeros de trabajo han descrito una síntesis simple, en una sola etapa

de pirimido [2,1-a] isoquinolinas funcionalizadas vía una reacción de isoquinolinas con dialquil acetilendicarboxilatos en presencia de isocianatos, como se describe en

la reacción No. 86, [239a] en CH2Cl2 a temperatura ambiente en 1 hora y bajo condiciones neutras.

Cuando la reacción fue realizada con quinolina, los pirimido [1,2-a] quinolina fueron obtenidos como los derivados correspondientes con un rendimiento menor al 20%,

mientras que la reacción de quinolina sola con el isocianato DMAD y 3-cloro-4-metilfenil da el producto correspondiente con un rendimiento del 65% en 5 h.

El mismo grupo también ha reportado una síntesis sencilla de imidazo[2,1-b]-[1,3]oxazinas funcionalizadas mediante una reacción de una sola etapa entre alquil

o aril isocianatos y dialquil acetilendicarboxlatos en presencia de 4,5-difenil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-onas. [239b]

Una reacción también de una sola etapa entre isocianatos, dialquil acetilenedicarboxilatos en presencia de 2,4-dihidro-3H-pirazol-3-onas a temperatura

ambiente en acetona para producir pirazolo [1,2-a] pirazoles altamente funcionalizados ha sido reportada por el mismo grupo. [239c]

Una reacción en una sola etapa con multi-componentes, de piridilfuran-2-aminas altamente funcionalizadas también se ha reportado y el ejemplo queda desdcrito por

la reacción No. 87 [239d] en CH2Cl2 a temperatura ambiente.



Las ventajas de este método son que las reacciones se pueden llevar a cabo bajo condiciones neutras y es una alternativa interesante a los acercamientos multi-

etapas, patra la preparación de furanos y piridilos altamente funcionalizados mediante un método simple.

Reacción No. 86. Síntesis, en una sola etapa de pirimido [2,1-a] isoquinolinas

funcionalizadas.

Reacción No. 87. Una reacción en una sola etapa con multi-componentes, de piridilfuran-2-

aminas.

Una síntesis altamente funcionalizada de los derivados del 3-aminofurano ha sido realizada por Ma y Yang en una reacción que implica a las sales de tiazolio,

aldehídos y DMAD. [240] Una síntesis en una sola etapa altamente funcionalizada de γ-iminolactonas ha sido

descrita por Esamaeili y Zendegani vía una reacción entre un alquil isocianuro y un

dialquil acetilendicarboxilato en presencia de alquil fenilglioxilato, [241]. Maghsoodlou y colegas [242a], también han reportado la preparación γ -

espiroiminolactonas en una sola etapa mediante la condensación de alquil y aril isocianuros con 2,7-dinitrofloren-9-ona y floren-9-ona en presencia de dialquil acetilenedicarboxilatos. La síntesis de derivados de la γ-espiroiminolactona también

se ha dado a conocer mediante la reacción de ésteres acetilénicos y compuestos α-

dicarbonílicos en presencia de aril isocianuros, [242b].

Teimouri y compañeros han divulgado la síntesis altamente funcionalizada de iminolactonas, como la mostrada en la reacción No. 88. [243a] mediante una reacción en una sola etapa entre alquil isocianuros y dialquil acetilenedicarboxilatos

en presencia de los cianuros del benzoílo. Aquí la principal ventaja fue que no se echo mano de ningún catalizador para realizar la reacción, las condiciones neutras

de reacción y el mezclado simple de sustancias sin ninguna activación o modificaciones previas.



El mismo grupo también ha dado a conocer una reacción en una etapa entre alquil isocianuros y dialquil acetilendicarboxilatos en presencia de ácidos fuertes cíclicos

CH como la 4-hidroxi-6-metil-2H-piran-2-ona o 4-4-hidroxicumarina para producir 4H-piranos anulados a temperatura ambiente. [243b]

Reacción No. 88. Síntesis funcionalizada de iminolactonas.

La preparación de los derivados no saturados de la amidina ha sido dada a conocer por Anary-Abbasinejad y colegas vía una reacción con multi-componentes que

implica alquil isocianuros, dialquil acetilendicarboxilatos y amidas aromáticas. [244]

Azizian y compañeros [245a] han reportado una metodología verde para la preparación de furanos polisustituidos vía una reacción en una sola etapa entre aldehídos aromáticos, DMAD y alquil isocianatos en agua a temperatura ambiente.

Una síntesis fácil, en una sola etapa, de multi-componentes entre el alquil inden

[1,2-b] quinoxalin-11-ilidenacetatos [245b] también ha sido dado a conocer por el mismo grupo bajo condiciones sin disolvente. Una síntesis eficiente y adecuada de ácidos cis-isoquinolónicos también se ha divulgado por el mismo grupo vía una

reacción estereoselectiva en una etapa por ciclocondensación del anhídrido homoftalico, aldehídos y aminas usando el KAl (SO4)212H2O como un catalizador

reutilizable, que se describe en la reacción No. 89. [245c], un material de fácil disponibilidad, económica, no tóxica, con fácil recuperación del catalizador y condiciones suaves de reacción, son algunas de las ventajas adicionales con la

aplicación de este procedimiento.

Reacción No. 89. Síntesis de ácidos cis-isoquinolónicos, usando el KAl (SO4)212H2O como un

catalizador reutilizable.

Wang y compañeros de trabajo han propuesto un protocolo catalizado con triflato de

iterbio (III) para la síntesis en una sola etapa de los derivados del ácido cis- isoquinolónico. [246]



Una ciclocondensación eficiente en un solo paso del anhídrido isatóico, aminas primarias o fuentes derivadas del amoníaco [como; (NH4)2CO3, NH4OAc y NH4Cl]

con aldehídos aromáticos para producir las correspondientes 2,3-dihidroquinazolin-4(1H)-onas mono y disustituidas ha sido reportado por Dabiri y colegas usando alumbre como un catalizador reutilizable en agua y etanol. [247]

Terao y compañeros de trabajo han propuesto una reacción regioselectiva entre

multi-componenetes catalizada con níquel [248], interconectando la reacción entre haluros de alquilo, 1,3-butadienos y reactivos arilo de Grignard (o haluros arilzinc).

Un procedimiento mejorado, selectivo y novedoso para el acoplamiento reductor intermolecular de alquinos, aldehídos y trietilsilano, se suma en la reacción No. 90,

[249] con un catalizador obtenido a partir del Ni (COD)2 y carbeno que también ha sido reportado por Montgomery y colegas, [250] los estudios mecanísticos revelan

que los catalizadores de Ni(O) y PBu3 de carbenos heterocíclicos funcionan por diferentes mecanismos y diversos alcances con los dos procedimientos.

Un acoplador intermolecular catalizado con níquel de alenos, aldehídos y compuestos organozincs también se ha desarrollado para la preparación de

alcoholes homoalílicos.

Reacción No. 90. Reacción de acoplamiento entre multicomponentes catalizada con níquel.

El desarrollo de una reacción enantioselectiva y regioselectiva, catalizada con níquel por acoplamiento de alenos quirales, aldehídos aromáticos y silanos ha sido

detallado por Ng y Jamison. [251a], el mismo grupo también ha reportado un acoplamiento catalizado con níquel entre aldehídos, silil triflatos y alfa olefinas para

formar derivados de alcoholes alílicos. [251b] Jin y compañeros han descrito un experimento adecuado para la síntesis en una

sola etapa de los derivados del tetrahidrobenzo[b]pirano vía una reacción de condensación entre un aldehído aromático, malononitrilo y dimedona usando el

hexadeciltrimetil bromuro de amonio (HTMAB) como catalizador en medios acuosos, tal y como se representa en el experimento de la reacción No. 91. [252a] Otros compuestos estudiados fueron por ejemplo el bromuro del tetrabutilamonio, cloruro

de benziltrimetilamonio, dodecilsulfato de sodio, el HTMAB fue el que mostro ser el mejor catalizador para esta reacción.

http://www.informaworld.com/smpp/section?content=a909912304&fulltext=713240928#CIT0311



Reacción No. 91. Síntesis en una sola etapa de derivados del tetrahidrobenzo[b]pirano.

El mismo grupo también ha reportado la preparación de los pirano [2,3-c]pirazoles

empleando el HTMAB como el catalizador de la reacción entre aldehídos aromáticos, malononitrile y 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona en agua. [252b]

Una síntesis en una sola etapa de los derivados del tetrahidrobenzo[b]pirano ha sido mostrada por Balalaie y colegas, vía una (condensación)-catalizada con S-prolina

entre aldehídos aromáticos, compuestos activos del metileno y dimedona en medios acuosos, como es el caso que se muestra en la reacción No. 92. [253]

La reacción de condensación con malononitrilo se ha realizado en agua a temperatura ambiente que requirió un periodo de tiempo muy corto (30 minutos),

sin embargo, la reacción con cianoacetatos requirió temperaturas más altas en una mezcla de agua-etanol con tiempos de reacción más largos debido a la reactividad más baja de los cianoacetatos comparados al malononitrilo.

Reacción No. 92. Síntesis en una sola etapa de derivados del tetrahidrobenzo[b]pirano,

catalizada con S-prolina.

Una obtención rápida de benzopiranos vía una reacción de condensación entre fenol, aldehídos y sustratos activos del metileno bajo BF3.OEt2 como catalizador ha sido reportada por Mashraqui y colegas [254], usando el fluoruro de rubidio como

catalizador para la preparación en una sola etapa de 4H-piranos polifuncionales.

Lingaiah y colegas han reportado una reacción de acoplamiento para multi componentes. [255]

Lu y colaboradores han desarrollado una reacción en una sola etapa de multicomponentes para la síntesis de ciclopentenos en donde se concentran aril

aldehídos, malononitrilo y 2,3-butadienoato de etilo, reacción que se catalizó con la ayuda de trifenilfosfina, como se describe en la reacción No. 93. Los aldehídos

alifáticos no pudieron generar los productos correspondientes. [256]



Reacción No. 93. Síntesis de ciclopentenos, con multi-componentes catalizada con

trifenilfosfina.

Un protocolo eficiente y regioespecífico para una reacción en una sola etapa ha sido

desarrollado por Stocks y colegas para la síntesis con multi-componentes de 1, 2, 4-triazoles sustituidos. [257]

Igarashi y compañeros de trabajo han presentado una síntesis adecuada, para una sola etapa de reacción de quinolinas sustituidas vía una reacción de acoplamiento

catalizada con iridio entre una arilamina, un aldehído aromático o alifático y un aldehído alifático, como se describe en la reacción No. 94. [258]

Otro intento sobre este mismo tema es el descrito en la referencia [259], donde los autores reportan para esta reacción el uso de ácidos de Lewis, entre los que

emplearon estos; AlCl3, TiCl4, HfCl4 y Yb(OTf)3 mostrando buena actividad en la síntesis de quinolines sustituidos. El mismo grupo reportó el uso de ácidos de Lewis

para la reacción de acoplamiento entre aminas aromáticas, aldehídos alifáticos y etil glioxilato para la síntesis en una sola etapa de etil quinolatos.

Reacción No. 94. Síntesis, en una sola etapa de reacción de quinolínas sustituidas, catalizada

con un compuesto de iridio.

Un método en una sola etapa para la preparación de piridinas polisustituidas ha sido lograda por Xiong y colegas vía una reacción de multi-componentes entre un compuesto 1,3-dicarbonílico, una alquinona y acetato de amonio empleando

alcohóles sin el uso de un catalizador ácido adicional, como se describe en la reacción No. 95, [260]. La ventaja de esta metodología bajo condiciones suaves de

reacción que ha implicado la preparación de intermedios de la piridina sensibles a los ácidos en la síntesis total del dimetil sulfomicinamato y se puede ampliar a la síntesis de otros compuestos como por ejemplo los componentes de antibióticos de

tiopéptidos.



Reacción No. 95. Preparación de piridinas polisustituidas, sin el uso de catalizador en una

reacción de multi-componentes.

Fayol y compañeros de trabajo han descrito la síntesis de 4, 5, 6, 7-tetrahidrofuro [2,3-c] piridinas polisustituidas vía una reacción con multi-componentes, como la que se aprecia en la reacción No. 96. [261] en donde simplemente se hace

calentando una solución de tolueno entre un aminopentinoato, un aldehído y una α- isociano acetamida en presencia de cloruro de amonio.

La característica importante de esta metodología es la formación concomitante de un sistema fusionado en el anillo con materiales de fácil accesibilidad, sin embargo,

una desventaja de esta reacción del multi-componentes es la carencia en la economía del átomo, [262] puesto que el fenilacetonitrilo fue uno de los sub

productos cuando derivados de las fenilalanin isocianoacetamidas fueron empleadas.

En una reciente solución para este problema también se ha sugerido una síntesis adecuada de 2-imino-4-tiazolidinonas que se ha reportado por el mismo grupo vía la

síntesis de multi-componentes en una sola etapa entre aldehídos, cloroformo y tiourea. [263]

Reacción No. 96. Síntesis de 4, 5, 6, 7-tetrahidrofuro [2,3-c] piridinas polisustituidas vía una

reacción de multi-componentes.

El grupo de Zhu también ha reportado otras acciones interesantes entre las que podemos citar las siguientes:

I. Una nueva ruta conveniente y adecuada para la preparación de 6-

azaindolinas polisustituidas y sus derivados tricíclicos.

II. Un proceso para una reacción en una sola etapa de la síntesis de epoxi-

tetrahidronaftiridina vía una reacción entre multi-componentes, implicando a una α-isocianoacetamida, una amina homoalílica y un aldehído en metanol a

temperatura ambiente. [264a]



III. Una síntesis con multi-componentes tipo Reissert de 1,3-oxazol-2-il-1,2-dihidroisoquinolina. [264b]

IV. La síntesis de 4-imino-4H-3,1-benzoxazinas vía el calentamiento de una

solución de tolueno mezclando un aldehído, una amina y un isonitrilo en

presencia de una cantidad estequiométrica de cloruro de amonio a 60 °C por 12 h, como se ejmplifica en la reacción No. 97. [265], a excepción de los

aldehídos aromáticos, los aldehídos alifáticos incluyendo el formaldehído han participado con buenos dividendos en esta reacción ya que ninguna reacción ocurrió cuando la anilina se utilizó como el componente de la amina. En el

caso de las 2-isocianobenzamidas, amidas derivadas de una variedad de aminas primarias incluyendo la butilamina, benzilamina, fenetilamina,

metilfenilanato y el éster metílico del triptofano fueron buenos participantes en la reacción.

Reacción No. 97. Síntesis de 4-imino-4H-3,1-benzoxazinas, empleando una cantidad

estequiométrica de cloruro de amonio a 60 °C.

El ácido glioxílico como equivalente al formaldehído en una reacción de

acoplamiento con multi-componentes entre aminoazinas, aldehídos e isonitrilos ha sido dado a conocer por Lyon y Kercher para la preparación en una etapa de los 2-nosubstituidos-3-aminoimidazo heterocíclos. [266]

La preparación de 2-imidazolinas altamente sustituidas ha sido reportada por Orru

y colegas vía una reacción entre aminas, aldehídos e isocianamidas que presentan un protón α ácido empleando acetato de plata (I) como catalizador, tal y como lo describe la reacción No. 98. [267] Las reacciones de cetonas como compuestos oxo

en vez de los aldehídos que son generalmente difíciles también son promovidas con acetato de plata (I).

Reacción No. 98. Preparación de 2-imidazolinas altamente sustituidas, catalizadas con

acetato de plata (I).



Lin y colegas han descrito un procedimiento conveniente para la síntesis en una sola etapa de 4-oxo-2-tioxohexahidropirimidinas vía una reacción de condensación entre

aldehídos aromáticos, cianoacetato de etilo y tiourea catalizados con carbonato de potasio en etanol bajo radiación de ultrasonido, como se ilustra en la reacción No. 99. [268]

Una frecuencia más baja del ultrasonido de los 25 kilociclos mejoró el rendimiento

de la reacción. Esto puede ser debido a una mejor cavitación creada por las condiciones de la frecuencia más baja. Los aldehídos que presentan sustituyentes donadores de electrones como el p- dimetilamino benzaldehído generó producciones

más altas con 90% y los aldehídos que presentaban sustitutos con grupos que sacan o retiran electrones como el p-nitrobenzaldehído generaron los productos con

rendimientos más bajos de solo el 20%.

Reacción No. 99. Síntesis en una sola etapa de 4-oxo-2-tioxohexahidropirimidinas vía una

reacción de condensación.

Una reacción fácil de condensación en una sola etapa entre aldehídos, aminas y el 3-dimetilamino-2-isociano éster metílico del ácido acrílico ha sido descrita por Illgen

y compañeros de trabajo para la síntesis de los ésteres metílicos 6-oxo-1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirazin-2-carboxilico. [269a]

El mismo grupo también ha presentado un método en una sola etapa para la preparación de 2-[(cianometil)-amino]-acetamidas sustituidas vía una reacción

entre amino-(S) amidas ácidas primarias, aldehídos e isocinuros en presencia de ácido acético. [269b] La reacción de aldehídos, o-picolilaminas e isocianamida por condensación para la preparación en un paso de 1H-imidazol-4-il-piridinas también

se ha reportado. [269c] un reporte reciente muestra una revisión y el resultado asi como el mecanismo de esta reacción. [270]

He y Zhu han desarrollado un método sencillo para la síntesis de oxazolidinas

trisubstituidas fluoradas N-protegidas vía una reacción en una sola etapa entre cetonas, éteres vinílicos y azidas fluoroalcansulfonílicas a 0 °C en solo 5 minutos. [271a]

El mismo grupo también ha mostrado un método adecuado para la síntesis

diastereoselectiva de oxazolidinas altamente fluoradas mediante una reacción en una sola etapa de azidas de sulfonil fluoroalcanos, éteres vinilicos y aldehidos a 0 °C en solo 10 minutos. [271b]



Una condensación tipo Yonemitsu de indol [272] (o indolin-2-onas) con diversos tipos de aldehídos y el ácido de Meldrum para formar los aductos correspondientes

y su transformación o uso posterior ha sido bien estudiada por Laronze y colegas, [273] la reacción de condensación que usa un hidroxialdehído del azúcar también se ha reportado. [274]

La preparación directa de iminofuranos benzoanulados, como el caso que describe la

reacción No. 100 [275a], ha sido realizado por Yoshida y colegas vía el acoplamiento entre un arino (benzino, generado in situ del 2-(trimetilsilil) fenil triflato en presencia de KF y un éter corona), un isocianato y un aldehído en THF a 0

°C. Usando este acoplamiento, diversos iminofuranos benzoanulados pueden ser preparados fácilmente, ya que este tipo de materiales son difíciles de obtener por

métodos convencionales.

Reacción No. 100. Preparación con multi-componentes de iminofuranos benzoanulados.

El mismo grupo también ha reportado una ruta directa a 2-iminoisoindolinas, como el que se describe en la reacción No. 101 [275b], que ejemplifica el hecho mediante

una reacción de acoplamiento que implica arinos, isocianuros y N-tosilaldiminas en presencia de tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente. Como en el método anterior, los benzinos fueron preparados in situ o del 2-(trimetilsilil) fenil triflato en

presencia de KF y un éter corona. Se ha estudiado la reacción usando arinos asimétricos y sus intermediarios asi como el acoplamiento que se ha logrado.

Reacción No. 101. Síntesis de 2-iminoisoindolinas, empleando un éter corona y KF, como

catalizador.

Chen y compañeros de trabajo han desarrollado un procedimiento de sintésis para obtener los derivados del 2-aril-3-aminobenzofurano vía una reacción que implica a

los siguientes compuestos; el catalizador fue el tricloruro de indio, con monohidratos, del arilglioxal, fenoles y p-toluensulfonamida, como se describe en la

reacción No. 102. [276] Algunas de las ventajas aquí encontradas son:

1. Este método es útil para construir bibliotecas compuestas en química

combinatoria ya que varios de los derivados del benzofurano fueron sintetizados usando una buena variedad de monohidratos del arilglioxal y

fenoles que implicaban a varios grupos funcionales.



2. Usando el cloruro de indio (III) como un catalizador económico y fácilmente disponible, la formación de α-dicetonas como subproductos fueron inhibidos

en otra reacción catalizada con ácidos de Lewis entre multi-componentes. Este grupo también ha transformado un protocolo sin disolvente para la síntesis de los derivados de (3-indolil) glicina mediante una reacción de

Friedel-Crafts de indoles, glioxilato y aminas, tal cual se ejemplifica en la reacción No. 103, donde se muestran sus resultados [277]. Aquí se observó

que cuando la anilina fue utilizada como componente de la amina, la reacción fue concluida en un minuto para dar los productos.

3. La reactividad más alta fue mostrada por el 2-metilindol para dar el producto correspondiente con un excelente rendimiento del 93%. La producción bajó a

49% acompañado por la formación de un 20% de otro derivado y de un tiempo de reacción más largo (4 h), esto fue lo que se encontró cuando se

empleo isopropilamina.

Reacción No. 102. Síntesis para obtener derivados del 2-aril-3-aminobenzofurano, catalizada

con InCl3.

Reacción No. 103. Síntesis de derivados de (3-indolil) glicina mediante una reacción de

Friedel-Crafts.

Shen y colegas han descrito un protocolo para una reacción de una sola etapa catalizada con una base para la síntesis β-indolilcetonas, en una reacción como la que se describe con el No. 104. [278] vía una reacción de condensación que implica

aldehídos, deoxibenzoína e indoles aromáticos bajo radiación con ultrasonido. La influencia de diversos álcalis en la reacción se ha estudiado y se encontro que el

hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y el etóxido de sodio podrían promover la reacción con eficacia para dar el producto deseado. Fuera de estas bases, se ha utilizado el hidróxido del sodio, como el más barato y esta ruta

es conveniente al sintetizar β-indolilcetonas en una sola etapa para evitar la complejidad de los métodos de sintésis en varias etapas.



Simoneau y Ganem han desarrollado una nueva versión entre multi-componentes para la síntesis de indoles sustituidos de Fisher como un novedoso proceso en una

sola etapa. [279]

Reacción No. 104. Síntesis β-indolilcetonas, catalizada con una base.

Una ruta simple a isoxazolidinas halógeno-sustituidos ha sido reportada por Kuznetsova y compañeros de trabajo vía una reacción en un solo paso de

bromotrinitrometano con biciclobutilideno y metileneciclobutanos. [280a] Un proceso y ambien en un solo paso para la síntesis de gama-dinitroaziridinas también

se ha estudiado por el mismo grupo en el que se implica la reacción entre el tetranitro- y bromotrinitrometanos con alcoxi acetilenos, mediada con diazometano (o biciclobutilideno) vía la transferencia electrofílica secuencial seguida de una

cicloadición-[3+2]. [280b]

Una reacción de multi-componentes mediante un protocolo para una sola etapa que utilizó una cicloadición homo dipolar [3+2] para la síntesis de tetrahidro-1,2-oxazinas ha sido planteada por Young y Kerr. [281] un arsenal de diferentes

cicloaductos fueron obtenidos vía una reacción entre nitronas formadas in situ mediante una reacción entre hidroxilaminas con aldehídos, 1,1-ciclopropanodiesters,

con rendimientos del 66 al 96% y una diasteroselectividad excelente (>95%). Nyerges y colegas [282] han desarrollado un método simple, para una sola etapa

con multi-componentes para la preparación de hexahidropirrolo [2,1-α]isoquinolinas mediante una secuencia de cicloadición; alquilación-deshidrohalogenación-dipolar-

1,3.

Garner y Kaniskan han reportado la preparación en una sola etapa altamente funcionalizada de pirrolidinas vía una cicloadición con dimetil 2-aminomalonato en una operación con multi-componentes 1,3-dipolar como el componente de la amina

junto con los aldehídos y los dipolarófilos, tal y como lo describe la reacción No. 105 [283], los dipolarófilos usados fueron; N- fenilmaleimida, anhídrido maleico y

acrilato de metílo. La selectividad del compuesto endo fue observada exclusivamente con la N-

fenilmaleimida y anhídrido maleico. Buenas quemo-, regio- y stereoselectividades fueron observadas con el acrilato de metílo, aunque el uso de un catalizador, Ag (I)

fue necesario con este dipolarófilo.



Reacción No. 105. Síntesis de pirrolidinas vía una cicloadición con multi-

componentes.

La preparación de 3-espiro [pirrolidinoxindoles] ha sido dada a conocer por Rehn y colaboradores vía una reacción entre multi-componentes entre la isatina, α-

aminoácidos y dipolarófilos usando ambos α-aminoácidos N-substituidos y -sin sustituir como el componente de la amina. [284]

La síntesis de los derivados de la 3,3-dialquil-3,4-dihidroisoquinolina ha sido descrita por Shklyaev y colegas vía una condensación de arenos, isobutiraldehído y

nitrilos activados. [285]

Xu y compañeros de trabajo han propuesto una reacción de acoplamiento entre multi-componentes que implicó diazoesteres quirales, N-benzilideniminas y dipolarofilos para la síntesis asimétrica de pirrolinas multifuncionalizadas con una

notable diasteroselectividad (hasta 92%), empleando como catalizador a la porfitrina de rutenio. [286]

Una síntesis regioselectiva, en una sola etapa para la obtención de derivados del benceno polisubstituidos ha sido reportada por Sato y colaboradores vía una

reacción entre un acetal substituido de la ciclopropenona y dos moléculas de un alquino. [287]

Park y Lee han investigado la síntesis de 3-aminometilentiocroman-2,4-dionas vía una reacción de condensación entre 4-hidroxitiocumarina, el trietil ortoformiato con

sustratos que contenían grupos amino como pueden ser las aminas alifáticas y aromáticas primarias, α-aminoácidos, ureas y carbamatos, a reflujo en alcohol

isopropílico, tal y como se puede ver en lo descrito de la reacción No. 106. [288]

La condensación con aminas secundarias dio rendimientos muy bajos o simplemente nada. No se observó ninguna reacción de condensación con el trietil ortoacetato en contraste con el ortoformiato incluso con aminas primarias.

Reacción No. 106. Síntesis de 3-aminometilentiocroman-2,4-dionas, vía multi-componentes.



Una preparación estereoselectiva catalizada con una base de alquenos y 1,3-dienos trisustituidos ha sido reportada por Zahmani y compañeros de trabajo vía una

transformación entre multi-componentes en donde se implican compuestos carbonílicos α, β-no saturados, aldehídos y alcoholes. [289]

Un método fácil para la preparación de compuestos acíclicos multicarbonílicos, como el resumido en el ejemplo de la reacción No. 107. [290] que ha sido descrito por

Xue y a través de una reacción catalizada con trifenilfosfina entre aldehídos, cetonas acetilénicas y de compuestos 1,3-dicarbonílicos. Cuando un β-cetoester aromático fue el utilizado como el componente 1,3-dicarbonílico, el correspondiente producto

fue el obtenido con una producción del 70%; sin embargo, el producto fue solamente del 26%, acompañada por una mezcla complicada no identificada en el

caso que se usó el etilacetoacetato como el componente 1,3-dicarbonílico.

Reacción No. 107. Preparación de compuestos acíclicos multicarbonílicos, catalizada con una

fosfina y entre multi-componentes.

Chetia y colegas han divulgado un síntesis sencilla en una sola etapa, catalizada con

una base para obtener compuestos 1,7-dicarbonílicos usando una reacción de adición de Michael entre multi-componentes como el nitrometano con dos

compuestos carbonílicos asimétricos α, β-no saturados. [291] Un método para la síntesis en una sola etapa de derivados de la 2-acilimino-3-

alquil-3H-tiazolina han sido desarrollado por Manaka y colegas [292], vía una condensación entre aroltiourea, una amina primaria y un derivado de los α-halo-

carbonilos.

Huang y compañeros de trabajo han descrito la reacción de condensación en una sola etapa que implicó alquinos, urea (o tiourea) y aldehídos para la preparación de una serie de 2-amino-(4H)-1,3-oxazinas o 2-amino-(4H)-1,3-tiazinas, para ello se

describe la reacción No. 108, donde se describe el hecho [293].

Una relacion en volumen de 1:3 de TFA-AcOH a reflujo en acetonitrilo por 10 h fue encontrada para generar las mejores condiciones para realizar esta reacción.



Reacción No. 108. Preparación de 2-amino-(4H)-1,3-oxazinas o 2-amino-(4H)-1,3-tiazinas,

implicando una reacción de multi-componentes.

Un procedimiento simple para la reacción en una sola etapa de la síntesis de amidoalquilnaftoles ha sido descrito por Khodaei y colaboradores vía una reacción

de condensación entre aldehídos, β-naftol y ureas (o amidas aromáticas), como se describe en la reacción No. 109 [294], catalizada con p-TSA en solución o bajo condiciones sin disolvente.

Los aldehídos alifáticos, como el isovaleraldehído y propionaldehído, no dieron

rendimientos satisfactorios incluso después de 24 horas bajo cualquier tipo de condición. Los aldehídos heteroaromáticos como el furfural y el tiofen-2-carbaldehído no dieron ningún producto bajo condiciones sin disolvente y no se

obtuvo ningun resultado satisfactorio en solución incluso después de 24 horas.

Reacción No. 109. Síntesis de amidoalquilnaftoles, bajo varias condiciones de trabajo con

multi-componentes.

Mironov y compañeros de trabajo han reportado un nuevo procedimiento para la síntesis de propionamidas o succinamidas sustituidas por una reacción entre

isocianidas, gama-olefinas desactivadas y 4-nitrofenol. [295]

Una ruta promovida con fluoruros para la preparación de fosfinas de funcionamiento múltiple ha sido desarrollada por Hayashi y colegas vía el acoplamiento catalizado

con CsF entre sililfosfina con un alqueno activado y un aldehído, como lo descrito en la reaccion No. 110. [296]

Los alquenos que tenían un grupo activante débil como el estireno no formaron ninguna aducción.



Los aldehídos aromáticos y alifáticos reaccionaron suavemente para producir las aducciones correspondientes como los silil éteres junto con a una pequeña cantidad

de alcoholes. Los alcoholes fueron aislados en producciones bastante buenas, después de la hidrólisis de los silil éteres con ácido clorhídrico. La aducción del tres-componente no fue formada incluso bajo condiciones más drásticas, cuando una

cetona es utilizada en lugar de los aldehídos.

Reacción No. 110. Preparación de fosfinas de funcionamiento múltiple.

La reacción de la condensación entre el ácido 2-formilbenzoico, anilinas y acido cianurico para formar 3-amino-4-(arilamino)-1H-isocromen-1-onas ha sido

reportado por Opatz y Ferenc, las reacciones fueron elaboradas usando una serie de anilinas substituidas para formar los productos correspondientes con rendimientos entre 56 y 88% producciones. [297]

Chebanov y colegas han descrito un procedimiento para la síntesis de ácidos 5-aril-5,8-dihidroazol [1,5-α] pirimidin-7-carboxílico mediante una reacción de condensación entre el ácido pirúvico con aldehídos aromáticos y algunos

aminoazoles. Por ejemplo, la reacción entre multi-componentes de 5-aminotetrazol con ácido pirúvico y aldehídos en presencia de DMF o ácido acético glacial a reflujo

para obtener los productos correspondientes con un rendimiento de entre 54 y 60%, la reacción No. 111, ilustra este ejemplo. [298]

Reacción No. 111. Síntesis de ácidos 5-aril-5,8-dihidroazol [1,5-α] pirimidin-7-carboxílico.

Un protocolo para el acoplamiento entre multi-componentes, usando 2-bromoaliltrimetilsilano como reactivo bifuncional, ha sido desarrollado por Smith y Duffey. [299]

Suga y colaboradores han desarrollado una nueva reacción secuencial de multi-

componentes en una sola etapa basada en el método del “pool catiónico”. [300]



La síntesis de espiroisoxazolinas ha sido dada a conocer por Adamo y colegas vía una reacción de multi-componentes, en un procedimiento de una sola etapa con

materiales comercialmente disponibles que implican a 3,5-dimetil-4-nitroisoxazol, un aldehído aromático y una cetona, como se ejemplifica en la reacción No. 112. [301] Esta metodología no requiere de la cromatografía de columna para la

purificación que genera productos en altos rendimientos.

Reacción No. 112. Síntesis de espiroisoxazolinas con multi-componentes.

Heydari y compañeros de trabajo han descrito una ruta vía una sola etapa con multi-componentes, de mono N-alquilación de aminas y derivados de amina en una

solución de perclorato de litio / éter dietílico. [302]

Una síntesis catalizada con cobre altamente eficiente en una sola etapa de N- sulfonilamidinas ha sido dada a conocer por Bae y colegas, vía el acoplamiento de una sulfonil azida, un alquino y una amina, tal y como se ilustra en la reacción No.

113 [303].

El yoduro de Cobre (I) fue seleccionado como el catalizador para esta metodología. Una característica importante es cuando un amino éster ópticamente activo fue utilizado como el componente de la amina, la reacción procedió sin la racemización

que se ha observado con el uso de compuestos quirales.

Reacción No. 113. Síntesis catalizada con cobre en una sola etapa de N- sulfonilamidinas.

Black y Arndtsen han escrito un protocolo catalizado con cobre para las síntesis de α-amidas sustituidas, como lo describe la reacción No. 114. [304] vía una reacción

que interconecta a reactivos del organoestaño con iminas y cloruros de ácido. α-amidas sustituidas N-protegidas pueden también ser formadas sustituyendo el cloruro de ácido por un cloroformiato, la característica más importante de este

acoplamiento catalizado con cobre es el uso de reactivos de organoestaño.



Reacción No. 114. Síntesis de α-amidas sustituidas, catalizada con cobre y reactivos con

estaño.

Lu y compañeros de trabajo han reportado una reacción catalizada con rodio (II), entre multi-componentes que implican aril diazoacetatos, alcoholes y aldehídos (o

iminas). [305a] El mismo grupo también ha desarrollado una reacción catalizada con rodio (II) entre ésteres, alcóxidos de titanio (IV) y aldehídos diazoacéticos para

obtener ácidos α-alcoxi-β-hidrxil derivados. [305b] Una reacción de formación de enlace C-N con multi-componentes de compuestos

diazo con aminas y ésteres azodicarboxílicos en presencia de acetato de dirodio como catalizador para producir los aminales correspondientes con alta selectividad

también ha reportado el mismo grupo. [305c] Por ejemplo, la reacción entre 2-diazo-1-feniletanona, anilina, y azodicarboxilato de dietilo en presencia del acetato de dirodio al 1% como catalizador, obtuvo los productos con el enlace

correspondiente de la formación C-N, como se puede apreciar en la reacción No. 115. Con una producción del 90% después de su purificación cromatográfica en

columna.

Reacción No. 115. Formación del enlace C-N, en una reacción entre multi-componentes.

Una reacción de un solo paso regioselectiva y con multi-componentes que ensambla

alquil, ésteres α, β-no saturados (o nitrilos) y agentes acylantes en presencia de Zinc a temperatura ambiente ha sido divulgada por Yamamoto y colaboradores [306]

Un intento catalizado con platino para interconectar 3-iodopiridinas, alquinos

terminales y ArSK ha sido descrito por Hirai y colegas quienes sintetizaron derivados funcionalizados de la piridina. [307]

Mao y colegas han reportado una reacción en una sola etapa catalizada con un ácido de Lewis, en la síntesis de multi-componentes de iminociclopentadienos sustituidos.

[308]



Liu y Gao han desarrollado un nuevo poceso catalizado con zirconio para la síntesis regio- y estereo- controlada de trans-enedinas vía reacciones de acoplamiento en

una sola etapa de 1,4-(trimetilsilil)-1,3-butadieino, éter alílico y alquinil bromuro, como se describe en la reacción No. 116. [309] Esta metodología es útil para la síntesis de trans-enedinas con diversos sustitutos en el doble enlace central que son

difíciles de preparar por otros procedimientos.

Reacción No. 116. Síntesis de trans-enedinas, con multi-componentes en una sola etapa de

reacción.



Conclusiónes.

En este trabajo que se encuentra dentro de las áreas de investigación del laboratorio de Quimica Verde (Z-6325 / Z-6325-a) de esta escuela, fue desarrollado para conocer como se encuentra la dinámica sobre la investigación en reacciones

que implican varios componentes, con la intensión de centrar el trabajo, si se aprecia muchas reacciones son iguales solo los autores cambian el catalizador o la

metodología.

El creciente progreso en estos importantes y convenientes procedimientos, proporciona una plataforma para futuras innovaciónes debido a la flexibilidad, la economía molecular y el interesante potencial para la síntesis de compuestos

orgánicos complejos.

Posiblemente se escapen muchos trabajos y reportes pero la intención de cubrir al menos como se encuentra esta área de trabajo y no caer en repeticiones o refritos de los cuales somos expertos los mexicanos.



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