Tecnologia Genetica en Odontologia

UNIVERSIDAD ANDINA DEL CUSCO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA PROFECIONAL DE ESTOMATOLOGIA

“Tecnología Genética en Odontologia “

CURSO: Bioquímica

DOCENTE: Anahi Karina Cardona Rivero

ALUMNOS:

Jesús Enrique Sánchez Pillco Inés Guzmán Candia Astrid Manya Tacusi Adonis Melendez Guevara

Cuzco -2014

Presentación

El siguiente trabajo monográfico es el resultado del esfuerzo conjunto de los alumnos del grupo, buscando una idea más concreta y especifica del tema, rogando

su comprensión en alguna falla que se halle.

Introducción

La genética es la ciencia de la herencia y la variabilidad, y como tal es fundamental entender que podemos transmitir nuestras características normales o patológicas, pero que tendrán manifestaciones diferentes por la variabilidad. Es decir, los genes se expresan en un medio determinado (celular, tisular, corporal, macroambiente), el cual es diferente en cada uno de nosotros y que condiciona, en gran medida, la variabilidad.

BIOTECNOLOGÍA E INGENIERÍA GENÉTICA EN ODONTOLOGÍA

La biotecnología ha estado presente desde que el hombre descubrió que al fermentar las uvas podía obtener vino. Aunque en la antigüedad se desconocía la morfofunción de los microorganismos, se hizo uso de éstos para obtener un producto que beneficiara la calidad de vida de la humanidad. En esto consiste la biotecnología tradicional, que con el paso del tiempo ha incorporado nuevos conocimientos como el estudio de las proteínas y el ADN recombinante, reacciones moleculares, entre otros. La biología tecnológica tiene un enfoque multidisciplinario, que se ejecuta a través de una serie de técnicas especializadas la cuales integran la ingeniería genética. El campo de aplicación de la biotecnología resulta tan amplio que incluye desde la industria alimenticia hasta el área de

la salud, en esta última se incluye la odontología, en la que los adelantos y nuevas aplicaciones resultan bastante prometedoras.Estudios realizados por varios grupos de investigación han evidenciado que es posible obtener hueso, piel y tejidos dentarios en el laboratorio, conservando la vitalidad de las células, en especial aquellas que son indiferenciadas y pluripotenciales.

Otro aporte consiste en el uso de la tecnología del ADN recombinante para modificar al Streptococcus mutans y producir una cepa bacteriana que pueda ser usada para prevenir la caries dental.

También se abre la posibilidad del análisis de la saliva para el diagnóstico de patologías como el SIDA, hepatitis C, enfermedades grastrointestinales y otras infecciones que anteriormente sólo eran posibles de diagnosticar por vía sanguínea. La terapia génica, es otra herramienta que pretende curar enfermedades hereditarias como alteraciones craneofaciales y dentales, enfermedades que afectan las glándulas salivales y tratamiento del dolor crónico severo, introduciendo genes sanos, sin embargo, presenta algunas limitaciones ya que aún se presentan reacciones inmunes y efectos indeseables que impiden establecer con seguridad éstas terapias, por lo que no se ha podido implementar en seres humanos. Los hallazgos en el área de la odontología aún son bastante recientes y por ello deben continuar las investigaciones para garantizar que los

Tecnología

Genética en

Odontología

nuevos conocimientos puedan der aplicados con total efectividad y calidad en el ejercicio diario.

GENÉTICA HUMANA EN ESTOMATOLOGÍA

El creciente interés que están despertando las enfermedades genéticas dentro del contexto de la patología humana, se debe al espectacular avance que han experimentado las cada vez más complejas metodologías que con un número día a día mayor de científicos investigan los mecanismos de la herencia. Es así como novedosos estudios bioquímicos, cromosómicos y poblaciones, han permitido reconocer en muchas entidades de causalidad confusa hasta no hace mucho, una clara etiología genética.

En el sentido más amplio, las condiciones patológicas pueden dividirse en tres grandes grupos: aquellas enfermedades producidas principalmente por factores medio ambientales, tales como enfermedades virales y bacterianas, otras debidas a factores genéticos, como es; el caso de la enfermedad de Lesch-Nyhan, y por último enfermedades producidas por factores ambientales y genéticos predisponentes, como por ejemplo ciertas malformaciones que afectan el territorio maxilofacial.

En la Figura 1, podemos observar esquemáticamente el peso relativo que tendrían los factores genéticos y ambientales en la etiología de algunas enfermedades de interés odontológico según Stewart (1976). Esta localización es provisional, ya que aún no es posible determinar con exactitud cuál de los factores tendría mayor importancia en la manifestación de los transtornos. El autor propone varias zonas separadas arbitrariamente.

a. Enfermedades que ocurren solo en personas con una cierta constitución genética sin que influya mayormente el medio ambiente (Ej, síndrome Papillon Lefevre)

b. Enfermedades que ocurren sólo en personas que poseen cierta constitución genética pero que solo aparecerían cuando conjuntamente existen determinadas condiciones medio ambientales (Ej. Diabetes, labio leporino con o sin fisura velopalatina)

c. Enfermedades que ocurren en personas con diferente constitución genética pero que difieren en frecuencia y severidad de acuerdo a la constitución y el ambiente. El ambiente juega un importante rol, pero pasa a ser efectivo solo cuando interactúa con ciertos genotipos (Ej. Hipertensión, prognatismo)

d. Enfermedades que pueden ocurrir en individuos con cualquier constitución genética pero su severidad depende de esta (Ej. Caries, tuberculosis, enfermedades

periodontales, maloclusiones)

En la actualidad se han logrado identificar mas de 100 condiciones hereditarias de tipo mendeliano que afectan solo a estructuras orales y mas de 400 con el mismo patrón de herencia, en las cuales hay compromiso de estructuras orofaciales en relación a alteraciones sistémicas. Asimismo, existen múltiples transtornos de tipo cromosómico y multifactorial que afectan dicho territorio, probablemente en un número similar al anterior.

De lo dicho, se comprenderá la importancia que tiene el odontólogo en el estudio de los transtornos que afectan el macizo creaneofacial. Es así como durante los últimos años han aumentado los cursos de genética para postgraduados en las universidades norteamericanas. Asimismo, se ha impulsado la integración de odontólogos en equipos multidisciplinarios con el fin de participar activamente en el diagnóstico y tratamiento de pacientes afectados, así como para dar consejo genético a familias que lo solicitan.

Las enfermedades genéticas son de tres tipos principalmente:

1. Monogenéticas

2. Cromosómicas

3. Multifactoriales

Los transtornos monogenéticos son producidos por un gen mutante, que puede ubicarse en uno o ambos cromosomas. Estos transtornos se rigen por las leyes de Mendel por lo que se les llama también de transmisión o herencia mendeliana. Si el gen se expresa cuando se encuentra solo, se le denomina dominante. Pero si deben estar presentes dos copias para poder expresarse, recibe el nombre de recesivo. Si el gen mutante se localiza en un cromosoma autosómico, estaríamos frente a un caso de herencia autosómica, o bien, si se ubica en un cromosoma sexual, hablaríamos de herencia ligada al sexo. El gen puede estar ligado al cromosoma X, que es el caso más frecuente, o al cromosoma y, en cuyo caso se llama herencia holándrica.

La distinción entre genes dominantes y recesivos no es absoluta. Existen genes definidos como recesivos simplemente porque su expresión en el estado heterocigoto no es detectable mediante ciertos análisis.

La codominancia ocurre cuando se expresan ambos alelos en un heterocigoto. Un ejemplo de ello lo constituyen los heterocigotos AB del grupo sanguíneo ABO.

Tabla 1.- Loci genéticos correspondientes a enfermedades asignadas a

cromosomas específicos (Mc Kusick, 1980)Cromosoma Locus Símbolo Fonotipo

1 PP1 Retinits pigmentosa2 An Aniridia4 4q TYS Esclerotilosis6 6p21 ADH3 Hiperplasia adrenal6 6p21 ASD2 Defecto atrioseptal6 6p21-23 CHAL Hipercolesterolemia6 6p21-23 DMJ Diabetes juvenbil6 6p21 Hch Hemocromatosis

6 6p21 OPCA1 Autrofia olivo punto cerebral

6 6 PDB Enf. De paget7 7q35 HaF Factor Hegeman8 8p11 Sph1 Esferocitosis

9 9q3 Hap Síndrome Uña Rótula

9 9 WS1 Síndrome de Waarderburg

10 10 EBS1 Epidermiolitis bulosa

11 11p13 WAGP Tumor d Wilms13 13q12 RB1 Retinoblastoma15 15q11 PWS Sind. de Prader Willi

22 22q12 CML Leucemia mieloide crónica

X Xq28 Hem AQ Hemofilia AX Xq26-q ter HGPRT Hiperucemia gota

Tabla 2.- Algunas enfermedades genéticas, su modo de herencia y sus manifestaciones orales

NOMBRE CARACTERÍSTICASTIPO DE

HERENCIA

MANIFESTACIONES ORALES Y

FACIALES

Esferocitosis Eritrocitos menoresAutosómica dominante

"Cráneo en torre"Deformidades en

el paladar

Deficiencia de piruvato-quinasa

Ictericia neonatal, infecciones

recurrentes del aparato respiratorio

Autosómica Recesiva

Palidez de las mucosas

Estomatitis, Disfagia,

infecciones por monilia, facies, característica..

Metahemoglobina

Acúmulo de Metahemoglobina.

En eritrocitos. Cianosis, Retardo

mental

Autosómica dominante

Cianosis en la cavidad oral,

Hipertrofia de las encías, erupción

retardada, paladar ojival

Talasemia mayor, tipo beta (Anemia

de Coooley)

Anemia, Ictericia, Hepatoesplenomegal

ia, úlceras en las piernas, problemas

óseos.

Autosómica parcialment

e dominante

Expansión de la maxila y

maloclusiones. Hipertelorismo ocular. Cráneo con pelos en

punta

Porfiria Eritropoyética

congénita

Producción excesiva de porfirina.

Fotosensibilidad, Hirsutismo

Esplenomegalia

Autosómica recesiva

Dientes amarillaos u

oscuros en grado variable a pesar de que tamaño,

forma y erupción son noramales.

Síndrome de Chedisk- Higashi

Gránulos grandes de los leucocitos;

Hiperpigmentación del cabello y ojos;

focofobia, nistagmo, linfoma maligno


Úlceras recurrentes

orales, parálisis facial, caries en exceso, encías hemorrágicas

Mucopolisacaridasis I (Síndrome de

Hurler

Cataratas, retardo mental, enanismo


Lengua, encías y alveólos.

Hipertrofiados. Incisivos

pequeños.Atraso en la

formación de la raíz de los

permanentes.

Monosidosis

Facies características, ausencia de

enanismo, daño cerebral,

hepatoesplenomegalia


Sin Hipertrofia de lengua o encías.

Dientes muy espaciados pero

de tamaño normal

Cintinosis

Raquitismo resistente a la

vitamina D, Glucosurea,

aminoasiduria generalizada


Estomatitis. Calcificación y

erupción retardada de los

dientes.

Síndrome de Lesch-Nyhan

Hiperurinemia. Espasmos y

autoestimulación

Recesiva ligada al X

Lesiones diversas debidas a

autoestimulación

Hipofosfatasia

calcifacación defectuosa de la matriz ósea. Bajo nivel de fosfatasa

alcalina en el suero. Problemas renales


Pérdida prematura de la

primera dentición, sin

evidencia de daño peridontal

Para estudiar una determinada condición heredada, se recurre al uso de los árboles genealógicos, los cuales resumen en forma clara todos los antecedentes posibles que permitan diagnosticar el patrón de herencia que presenta un determinado rasgo.

Existen algunas reglas simples que permiten identificar el tipo de herencia que algunas enfermedades presentan. Los rasgos o enfermedades que se heredan en forma autosómica dominante se presentan en sucesivas generaciones, transmitiéndose de una persona afectada a cerca de la mitad de sus descendientes, sin mostrar preferencia por algún sexo en particular. En la herencia autosómica recesiva, por otro lado, el rasgo aparece en hermanos con progenitores no necesariamente afectados, pero afectando si a un 25% de la descendencia, sin una preferencia sexual en la incidencia. Generalmente se observa en matrimonios consanguíneos. La herencia ligada al sexo o al cromosoma X, puede ser de tipo recesivo, si el rasgo ocurre más frecuentemente en el hombre que en la mujer, el hombre lo transmite a todas sus hijas sin que manifiesten el rasgo, y ellas a

su vez lo transmiten a la mitad de sus hijos, no hay transmisión del padre afectado a los hijos varones. Finalmente la herencia ligada al X es dominante, cuando los hombres afectados transmiten a todas las hijas el gen y no tiene ningún hijo afectado. Se observa en este tipo de herencia una incidencia mayor de mujeres afectadas.

En la tabla 2 se muestra una serie de enfermedades de transmisión mendeliana, su forma de herencia y sus manifestaciones orales.

Existen varios factores que podrían confundir el típico patrón de herencia mendeliana explicado anteriormente variando las relaciones entre genotipos y fenotipos.

Un gen, por ejemplo, puede tener efectos múltiples y determinar diversos fenotipos, fenómeno llamado pleiotropía. En los casos en que un gen encubre el efecto de otro gen, hablamos de epistasis. La expresividad de un gen está en relación a las distintas formas como un gen puede manifestarse fenotípicamente. Tal es el caso de la osteogénesis imperfecta, que a pesar de tener un patrón de herencia dominante, se puede manifestar en distintas formas, como fragilidad ósea, mudez o escleróticas azules se dicen en este caso que la expresividad es variable.

La penetración consiste en la probabilidad de detectar una combinación especifica de genes cuando están presentes en un individuo. La penetración puede ser completa o incompleta, siendo función de los genes o del resultado de la combinación o interacción de los genes. El concepto de fenocopia se emplea cuando existen características fenotipicamente iguales a aquellas que se deben a la manifestación de un gen específico.

Los transtornos cromosómicos son aquellos en que hay una alteración en el número o en la estructura de los cromosomas. Asimismo pueden afectar a los autosomas o a los cromosomas sexuales. Estos transtornos son los responsables de 1/3 de los abortos espontáneos durante el primer trimestre de gestación, como también a una alta tasa de defectos que se manifiestan al nacer. Las anomalías que se observan en los afectados, se deben a un imbalance del material genético, que provoca un proceso de desarrollo confuso. Estos transtornos pueden ser causados por agentes químicos, radiaciones, virus, enfermedades autoinmunes o por una edad avanzada de la madre, tal como ocurre con el síndrome de Down.

Como es sabido los cromosomas contenidos en una célula somática humana son 46, en serie diploide "2n" En los gametos se encuentran en serie haploide, es decir, la mitad de los cromosomas o "n". Cuando un individuo posee un número de cromosomas que no es múltiple de "n" hablamos de una aneuploidia. Tal es el caso de las trisomías en que existen 2n+ 1 cromosomas, monosomas con 2n - 1 cromosoma y dobles trisomias 2n+ 1+1.

Por otro lado, cuando el número de cromosomas corresponde a un múltiplo exacto del número haploide (pero que no es diploide) hablamos de una euploide.

Fig. 1: Peso relativo

de los factores genéticos y ambientales de a

lgunos transtornos

Las euploidías pueden ser triploidías (3n) y tetraploidías (4n) también llamadas poliploidías.

Las anomalías estructurales son el resultado de la ruptura y pérdida de un segmento del cromosoma. Esta alteración puede ser causada asimismo por una amplia variedad de factores.

Las alteraciones estructurales pueden ser del tipo de la inversión, en el cual un segmento del cromosoma se reinserta en un orden inverso, después de producirse una ruptura del cromosoma. La duplicación ocurre cuando un segmento normal se repite dos veces. Las deficiencias o delecciones son producidas por pérdida de un segmento cromosómico.

Las translocaciones corresponden al desprendimiento de un segmento cromosómico que termina fusionándose con otro cromosoma. Si existe reciprocidad en los fragmentos, se habla de una traslocación recíproca. Los anillos son cromosomas que se unen por sus extremos. Los isocromosomas son cromosomas metacéntricos con dos brazos homólogos unidos por el centrómetro. Ocurre debido a una alteración en la división, la cual se produce en sentido transversal y no longitudinal a través del centrómetro durante la anafase.

En la Tabla 3 podemos observar una serie de enfermedades cromosómicas y algunos síntomas que se manifiestan en la cavidad oral.

Las enfermedades de origen multifactorial responden a la herencia cuantitativa. Esta herencia estaría dada por la segregación de un número dado de genes correspondientes a varios loci, llamados poligenes. La distribución fenotípica final seria el resultado de una compleja interacción entre el genotipo poligénico y el medio ambiente.

Fig. 2: Tipos de variación continua:

a. Variación continua

unimodal; b. variación

continua bimodal; c. Variación

discontinua

La distribución de los rasgos en este tipo de herencia puede ser tipo continuo unimodal, en la cual la frecuencia observada en una población, se distribuye en forma de una curva normal o campana gaussiana. (Fig. 2 a) Puede también adquirir una distribución de tipo continuo con más de un modo, como ocurre con los gustadores de una sustancia, la feniltiocarbamida. (Fig.2b) Por último, puede presentarse una variación de tipo discontinuo, donde los caracteres pueden estar presentes o ausentes, pero cuando existen varían continuamente (Fig 2c).

El modelo de variación discontinua, fue propuesto por Falconer, y se basa en el supuesto que existe una distribución continua de algún atributo en la población como resultado de la combinación de todos los factores genéticos y ambientales que intervienen en el desarrollo de un carácter dado. Un umbral critico separa, aquellos individuos normales de los afectados. Así, todos, aquellos individuos sobre el umbral manifiestan el rasgo, y

aquellos por debajo no lo expresan. Cuanto más se exceda el nivel de la escala por sobre el umbral, más intensa es la expresión del rasgo.

Fig 3: Modelo de variación casi continua o discontinua. Sólo aquellos que están por

sobre el umbral

presentan el rasgo

Este modelo de variación discontinua permitiría explicar algunos transtornos genéticos, entre ellos las malformaciones congénitas tales como el labio leporino y la fisura velopalatina, cuando éstos no están relacionados con algún tipo de síndrome cromosómico o mendeliano.

En este caso, los individuos afectados estarían por sobre el umbral, y los no afectados, por debajo (Fig.3) Asimismo el umbral en las familias de los afectados sería distinta a la de la población general (Fig.4) La distribución semicontinua explicaría igualmente el por que existe distinta incidencia de un determinado rasgo en ambos sexos.

Se ha visto por ejemplo que la fisura velopalatina y el labio leporino ocurre mas frecuentemente en hombres que en mujeres, debido probablemente a una diferencia en el umbral (Fig.5) El riesgo de recurrencia es por tanto mayor entre los parientes de los afectados que en la población normal. Este riesgo aumenta mientras más acentuada es la malformación. Aún más debido a que existe una diferencia en el umbral para cada sexo, el riesgo de recurrencia es mayor para los hermanos de pacientes del sexo menos susceptible.

No siempre es fácil identificar el origen genético de un trastorno dado, pues muchas veces los datos de que se disponen son confusos y escasos y las historias familiares poco ilustrativas. Sin embargo el aporte de Neel y Schull permitió una simplificación en la tarea del diagnóstico. Estos autores propusieron cuatro puntos a seguir. Tales son: la ocurrencia de la enfermedad en proporciones definidas entre personas emparentadas biológicamente, como esposos por ejemplo, edad de inicio y curso de la enfermedad característicos, igualmente inicio de la enfermedad en ausencia de un factor precipitante conocido, y por último la mayor concordancia de la enfermedad entre mellizos monocigotos que en dicigotos. Actualmente, a la luz de nuevos conocimientos sobre el rol de los transtornos cromosómicos, se puede agregar un quinto punto: la presencia en el propósitos (individuo afectado en estudio) de una característica fenotípica (usualmente incluyendo retardo mental) y una anomalía cromosómica demostrable, con o sin antecedentes familiares de un transtorno similar o parecido.

Ocurre con frecuencia que existen parejas que ignoran que son portadores de genes anómalos hasta que estos se manifiestan en la descendencia. En efecto, cuando ocurre la aparición de un transtorno genético en un hijo, la preocupación de los padres fenotípicamente normales es saber si esta se podría presentar nuevamente en hijos futuros. Asimismo, en el caso de progenitores afectados o de matrimonios consanguíneos la ayuda de un especialista es fundamental para saber la probabilidad de riesgo en la descendencia. El consejero genético intenta orientar a las parejas en su decisión final, al mostrarles la probabilidad de que ocurra o se repita un transtorno dado en la progenie, basándose fundamentalmente en estudios familiares y cromosómicos, con el fin de obtener un adecuado diagnóstico genético.

Por otro lado, últimamente se han desarrollado sofisticados análisis que permiten obtener el diagnóstico de posibles trastornos genéticos "in utero" tales como la aminiocentesis, la fetoscopía, la ultrasonografía, la biopsia de vellosidades coriales, la cordocentesis (PUBS) y el estudio de alfafetoproteínas.

La aminiocentesis es un método que consiste en obtener una muestra de liquido amniótico, para el estudio bioquímico y cultivo celular. Permite detectar anomalías cromosómicas y productos metabólicos anómalos.

Si conocemos el patrón de herencia de una enfermedad genética dada, el riesgo de recurrencia es relativamente sencillo de determinar. Tal es el caso de ciertas enfermedades de transmisión mendeliana, en las cuales mediante el estudio genealógico, podemos calcular el riesgo de recurrencia.

Por otro lado, en las aberraciones cromosómicas el riesgo de recurrencia depende del cariotipo que presenta el paciente afectado, y si la anomalía es esporádica o familiar. Así se ha podido determinar que las anomalías cromosómicas ocurren mas frecuentemente en hijos de mujeres que han sufrido múltiples abortos. Igualmente, el riesgo es mayor si uno o ambos progenitores presentan anomalías cromosómicas en sus cariotipos, aún no

habiéndose manifestado fenotípicamente. Se ha determinado que la edad materna es un factor importante en la incidencia del síndrome de Down, en el cual el riesgo aumenta en relación directa a la edad de la madre, no así en otras aneuploidías comunes como son el síndrome de Turner de Klinefelter.

Fig 4. Distribución de laPredisposición

en la Población General y en los

parientes afectados

Finalmente en las enfermedades de tipo multifactorial, el consejo genético sólo puede darse en términos de riesgo empírico, basándose en el comportamiento que experimenta el rasgo en la familia del afectado. Mientras más afectados haya entre los familiares próximos, mayor será el riesgo de que el siguiente niño resulte afectado. Así también el riesgo de recurrencia dependerá de la severidad que presenta el transtorno, y al sexo del o de lo afectados.

Existen ocasiones en que no puede entregarse un consejo genético preciso. Esto ocurre cuando el diagnostico del paciente afectado esta en duda o cuando a pesar de que el diagnostico es claro, este rasgo es tan raro que no puede precisarse si tiene base genética. Así también se presentan dificultades cuando un rasgo se presenta en formas genéticas y no genéticas (fenocopías) o cuando su expresividad es variable y su penetración incompleta, pudiendo confundir el estudio de la genealogía. Asimismo existen entidades cuyos patrones de herencia puede ser de tipo mendeliano, cromosómico o multifactorial, en diversas familias .

Fig 5. Distribució

n de la predisposició

n a ambos sexos

En general los grandes avances de la genética médica, en especial la identificación de nuevos síndromes, han hecho cada vez mas necesario proporcionar consejo genético a familias portadores de genes patógenos.

Walter Bodmer1, distinguido genetista inglés sugirió durante el último Congreso Internacional de Genética Humana celebrado en 1986 en Berlín, que en cinco años más estaría delineado todo el genoma humano a través de la utilización de las nuevas técnicas de ADN recombinante y de las endonucleasas, que sirven para definir polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (PLFR). Si este fuera el caso comenzará una frenética búsqueda para encontrar función a todos los genes. Será el comienzo de la genética "al revés". Resulta difícil anticipar hacia donde nos conducirá el conocimiento exacto de nuestra constitución genética. Tenemos la impresión que numerosas novelas de ciencia ficción escritas sobre este tema terminaran siendo un pálido reflejo de la realidad.

Importancia de la genética en la patología bucal

Cuando excluimos la patología infecciosa de la cavidad oral, el resto tiene una gran base genética, aunque no siempre conocida con exactitud.3 Por ello, es muy importante que los odontólogos sepan cómo buscar características clínicas que conduzcan a diagnósticos más precisos para poder ofrecer al paciente la atención apropiada de acuerdo a su patología.

Estudios genético

s en Odontol

ogía

Siempre que tengamos pacientes con alteraciones dentales debemos revisarlos con cuidado, en principio los órganos o sistemas derivados de la misma capa embrionaria y posteriormente ciertas áreas o sistemas que deriven de otras capas embrionarias.4

En las patologías de origen mendeliano por regla general (siempre hay excepciones) está involucrada una proteína; saber qué proteína es permitirá ir a la búsqueda de órganos en cuyos tejidos exista dicha proteína. Por el contrario, cuando se trata de alteraciones de tipo cromosómico, existen muchas proteínas y mecanismos involucrados, por lo que podemos encontrar malformaciones múltiples y dismorfias prácticamente en toda la economía.1

Por otro lado, en la patología multifactorial o poligénica se puede hallar sólo una alteración o enfermedad sistémica que tenga repercusión en algunas otras estructuras u órganos. Los mejores ejemplos serían el labio y paladar hendido aislado en la patología congénita y la diabetes mellitus tipo II en las enfermedades sistémicas.5 Respecto a los padecimientos por mutaciones en el ADN mitocondrial, presentan gran variabilidad e involucran a tejidos con especial necesidad de oxígeno-energía.1, 6 Aquí mostramos algunos ejemplos de patologías genéticas con importantes manifestaciones bucales:

Síndrome de Cockayne. Existen dos variedades, una congénita y otra que se hace aparente hasta el segundo año de edad. Sus características son dificultad para ganar peso y crecer, talla baja, envejecimiento prematuro, alteraciones neurológicas, fotosensibilidad, retraso en la erupción de los dientes primarios, macrodoncia parcial y ausencia congénita de algunos dientes permanentes, atrofia del proceso alveolar y caries. El tipo de herencia es mendeliano, autosómico recesivo.

A) Paciente de dos años de edad en quien aún no se evidencianmanifestaciones del síndrome. B) Aspecto general del paciente; se aprecia

el hábito caquéctico, los ojos hundidos, la falta de grasa en la cara y elresto de caracteristicas fenotípicas del Síndrome de Cockayne

Estudios genético

s en Odontol

ogía

Síndrome de incontinencia pigmenti (IP2). Es un desorden ectodérmico que afecta la piel, los dientes, los ojos y puede acompañarse de problemas neurológicos. El nombre IP2 describe la característica histológica, la incontinencia de la melanina dentro de los melanocitos y su presencia en la dermis superficial. El tipo de herencia es dominante ligado al X, pudiera existir heterogeneidad genética.

Foto 2. Paciente de cuatro años de edad. A) pierna derecha, B) boca y C)cara. Se aprecia cabello delgado y esacso, cara ovalada, cejas y pestañasescasas, nariz de puente alto, delgada (de perico) y protrusión labial; losincisivos de ambas arcadas con corona cónica y retraso en la erupciónde los demás dientes, estrabismo del ojo derecho y una dermatosis en

piernas y pies, con lesiones hiperpigmentadas en un patrón lineal, características fenotípicas de la incontinencia pigmenti

Desde el punto de vista genético y posterior a la realización de una buena historia clínica que incluya el árbol genealógico, existen muchos estudios paraclínicos que se pueden efectuar para confirmar o descartar el diagnóstico. Dentro de los estudios que pueden

llevarse a cabo se encuentran desde los más sencillos, como la biometría hemática, el examen general de orina, la química sanguínea básica, las radiografías simples, hasta estudios de imagen más complejos y los exámenes propiamente genéticos, tales como estudios de citogenética clásica, citogenética molecular, estudios moleculares génicos con muy diversas y variadas técnicas, tamices enzimáticos.

Existen diferentes técnicas moleculares entre las que se incluyen la citogenética, que estudia la estructura de los cromosomas, así como su variante: la hibridación in situ fluorescente (FISH), técnica de tinción de cromosomas que detecta un cromosoma completo o una región particular mediante un marcador que ocasiona que los cromosomas específicos brillen bajo el microscopio10 (Fotos 3A y 3B). El western blot es un método en biología molecular/bioquímica/inmunogenética útil para la detección de proteínas en la muestra de un tejido homogeneizado o extracto. Se crea un gel en electroforesis para separar proteínas desnaturalizadas de la masa. Las proteínas son transferidas desde un gel hacia una membrana.11Para la detección de ADN se aplica la misma técnica, llamada southern blot y paraRNA northern blot (Foto 3C).

Foto 3. Diversas técnicas de citogenética y biología molecular: A) cariotipo, B) FISH, C) productos

de una prueba de western blot en un gel de poliacrilamida,D) productos de PCR en gel de agarosa,

electroferogramas, E) productos de PCR en electroforesis capilar, F) secuencia de un fragmento

de ADN y G) chip de ADN (ADN microarray)

La reacción en cadena de las polímeras PCR (polymerize chain reaction) es una técnica de biología molecular descrita en 1986 por Kary Mullis, cuyo objetivo es obtener un gran

número de copias de un fragmento de ADN particular.12 Tiene variantes como: RT-PCR, PCR in situ, PCR múltiple, PCR en tiempo real (Foto 3D). La electroforesis convencional en un gel de agarosa o poliacrilamida (Foto 3C). La electroforesis en gel es un grupo de técnicas empleadas por los científicos para separar moléculas basándose en propiedades como el tamaño, la forma o el punto isoeléctrico. Tiene otras variantes. La electroforesis en gel de muestras grandes de ADN y RNA se efectúa en geles de agarosa (Foto 3D). Los electroforesis de proteínas se lleva a cabo en geles de proliacrilamida-SDS (SDS-PAGE) por electroforesis en gel nativa o electroferesis de ADN (Foto 3D).

La secuenciación de ADN es un conjunto de métodos y técnicas bioquímicas cuya finalidad es la determinación del orden de los nucleótidos en un fragmento de ADN(Foto F). Los chips de ADN o microsensores (ADN microarrays) forman una superficie sólida a la cual se unen una serie de fragmentos de ADN. Los arreglos de ADN son utilizados para averiguar la expresión de miles de genes en forma simultanea14 (Foto 3G).

Conclusiones

Las mutaciones en el genoma humano pueden provocar condiciones o síndromes hereditarios, muchos de lo cuales pueden identificarse durante la práctica odontológica, como las enfermedades que involucran al esmalte y la dentina, con patrones hereditarios diversos autosómicos dominantes, recesivos o ligados al cromosoma X.9,10

La biología molecular busca comprender la estructura tridimensional y la base molecular de los procesos genéticos; ha impulsado el origen de la genómica, que comienza a tener grandes repercusiones en la sociedad: medicina genómica, farmacogenómica, genética de población, medicina del deporte y legislación del genoma, entre otras áreas. El conocimiento de nuestros genes y de la variabilidad individual que presentan permite identificar la causa de diferentes patologías que no dependen de un solo factor genético, sino de una amplia gama de alteraciones que intervienen en la patogénesis de las enfermedades hereditarias o simplemente en la expresión fenotípica del gen.

Por lo antes expuesto, es de gran importancia que los odontólogos conozcan aspectos de la genética clínica y de biología molecular para detectar enfermedades genéticas y poder atender a los pacientes en forma adecuada y canalizarlos a las instituciones o con las personas que puedan proporcionarles la asesoría genética indicada.

El lenguaje genetico y las alteraciones dentarias.

La Constitución natural del ser humano tiene que ser definida cuidadosamente en todas sus características. A estas características las llamamos GENES que son transportados por los cromosomas. Sabemos que esta información está escrita en una especie de cinta que llamamos DNA (acido desoxirribo nucleico). La cinta que está dentro del espermatozoide mide exactamente un metro de longitud, dividida en 23 pedacitos o cromosomas, y hay otra cinta de un metro dentro del óvulo; de manera que podemos decir que al principio de nuestra vida tenemos dos metros de cinta.

El DNA específico de cada persona, se parece mucho al código de barras que nos encontramos en los productos del supermercado. En vez de la etiqueta con el nombre y el precio del producto escritos en letras y números, se usan barras de diferente ancho y colocadas a diferentes distancias una de la otra; si esto se lee con el sistema analizador, el computador del supermercado sabe exactamente qué producto usted está comprando y a qué precio. Es lo mismo que ahora podemos hacer con cada ser humano examinando su DNA. Podemos trazar un código de barras que es absolutamente específico para cada uno de nosotros.La importancia de la genética se ha incrementado en años recientes buscando una aproximación al entendimiento de las anomalías dentomaxilofaciales, entre ellas las anomalías dentarias, así como otras alteraciones del desarrollo.

Clásicamente dentro de los factores propuestos como causales para estas anomalías se encuentran: los traumas, infecciones durante el desarrollo dental, sobredosis de radiación, disfunción glandular, raquitismo, sífilis, sarampión durante el embarazo y disturbios intrauterinos severos. Sin embargo los factores más comunes asociados son evolutivos en general y hereditarios en particular; resultado de una o más mutaciones puntuales en un sistema poligénico ligado cerrado, más a menudo transmitidas con un patrón autosómico dominante.

Dichas mutaciones se encuentran en genes clave para el desarrollo de la dentición, como los que codifican a los factores de transcripción MSX1, PAX9 y PITX2, la proteína de señalización EDA y su receptor EDAR. Se han identificado más de doscientos genes que participan en la odontogénesis .

En cuanto al entendimiento del control genético en la morfogénesis dental, se conoce recientemente la identificación de genes, cuyas mutaciones causan hipodoncia: MSX1 para la forma autosómica dominante, PAX 9 asociada a Oligodoncia y el gen para la Displasia Ectodérmica Anhidrótica (EDA) en la forma ligada a X.

Se han observado diferencias respecto al tamaño, número, y morfología de los dientes dentro de las poblaciones humanas modernas y entre ellos y otras especies de primates.

El gen de PAX9 juega un papel esencial en el desarrollo de dentición de los mamíferos y ha sido asociado con las agenesias dentarias selectivas en los humanos y ratones, principalmente involucrando los dientes posteriores.

PAX9 pertenece a una familia de factores de transcripción que en los mamíferos tiene nueve miembros. Pax9 se expresa ampliamente en el mesénquima derivado de la cresta neural, involucrado en el desarrollo de las estructuras craneofaciales, incluidas las piezas dentarias.

La expresión del gen MSX1, en 4p16.1, se observa en el mesénquima odontogénico desde muy temprano e inhibe la diferenciación. Las mutaciones con pérdida de función permitirían a las células diferenciarse tempranamente y dejar de proliferar, con la consiguiente falla en la morfogénesis .

MSX1 y PAX9 son genes que codifican para factores de transcripción que se expresan en el mesénquima después de la iniciación del desarrollo dental como respuesta a señales del epitelio. La agenesia de segundos premolares ha sido asociada con la mutación Arg31Pro del MSX1 . Otra mutación en este mismo gen, se identifica con hipodoncia de premolares y fisura orofacial en algunos de los individuos de otra familia. Por otra lado, mutaciones en el gen PAX9: 219InsG exón 2, A340T exón 2 y 793InsC exón 4 , se han relacionado con oligodoncia, involucrando en particular la agenesia de los, entre otros ejemplos.

Recientes investigaciones demuestran la asociación entre Pax9 y Msx1 en una senda de la señalización que involucra Bmp4. La regulación de la expresión de esta proteína por dicha interacción determina el desarrollo dental desde la fase de casquete hasta el brote.

El proceso de desarrollo de los dientes es entonces un proceso complejo en el cual participan "muchos jugadores". Esto nos lleva a pensar que estas alteraciones son condiciones genéticas heterogéneas, en donde más de un gen defectuoso contribuye a una gran variabilidad clínica. Los mecanismos de herencias que usualmente se presentan son de forma autosómica dominante, con penetrancia incompleta y expresividad variable, patrones de herencia autosómico recesivo y ligado a X.

Muchos de los genes que participan en el desarrollo dentario también tienen importantes funciones en el desarrollo de otros órganos; esto explica la presencia de agenesias dentarias en por lo menos 45 síndromes , siendo los más comunes las displasias ectodérmicas. El descubrimiento de los genes que participan en los programas de desarrollo dentario y la identificación de mutaciones que producen malformaciones craneofaciales, apoyaría la existencia del código de homeoboxes odontogénico postulado por Sharpe .

Los procedimientos modernos permiten obtener ADN para estudios moleculares con métodos no invasivos -como un simple raspado de la mucosa oral-, permitiendo realizar diagnósticos tempranos de mutaciones que implican un riesgo de desarrollar otras alteraciones de origen genético. Los avances en la ingeniería de órganos y tejidos y la terapia génica podrían llegar incluso a permitir la implantación de gérmenes de cultivo o a subsanar el defecto genético tempranamente y permitir un desarrollo normal .

Mientras la mayoría de las anomalías dentales puede afectar la calidad de vida de los pacientes, ellas no son fatales, lo que hace a las familias con estos desórdenes disponibles para el estudio. La comprensión de los adelantos en la genética humana debe inspirar al profesional de la Estomatología para determinar si una anomalía dental se hereda y, en ese caso, trabaje con un genetista en identificar su mecanismo genético subyacente.

El papel de la genética en la aparición y desarrollo de la periodontitis.

Resumen:

En el presente artículo se hace referencia a síndromes y enfermedades sistémicas involucradas en la cronología de la erupción dentaria, afección de los maxilares y en general con manifestaciones a nivel de la cavidad bucal. La lista es excesiva por lo tanto no se puede mencionar todos los síndromes y enfermedades sistémicas comprometidas, motivo por el cual nos limitaremos a algunas de las entidades más representativas del problema como son: Querubinismo, Displasia Cleidocraneal, Disostosis Craneofacial, Síndrome de Teacher Collins, Síndrome de Pierre Robin, Síndrome de Hollermann - Streiff, Osteopetrosis, Osteogénesis Imperfecta, Síndrome de Albright, Síndrome de Ellis - Van Creveld, Síndrome de Down, Síndrome de Múltiples Carcinomas Basocelulares Nevoides y Quistes de los Maxilares, Síndrome de Marfan. Para este estudio nos hemos basados en la clasificación de las enfermedades buco - dentales de origen genético que hace la Clasificación Internacional de Enfermedades Aplicadas a la Odontología y Estomatología (CIE - AO). Organización Panamericana de la Salud, 1985.

El conocimiento de la existencia de estas patologías reviste gran importancia pues requieren de varios cuidados y remisión a especialistas adecuados. Con este artículo se pretende hacer un aporte en el reconocimiento de enfermedades que aunque no están relacionadas directamente con el odontólogo, este debe conocer para su correcto manejo.

Palabras claves: Enfermedades genéticas, maxilares, erupción dentaria.

Revisión de la literaturaTomando como referencia la Clasificación Internacional de Enfermedades Aplicadas a la Odontología y Estomatología (CIE - AO). Organización Panamericana de la salud. 1985. Del gran número de anomalías genéticas que están descritas en la clasificación solo se tomaron en cuenta algunas de las patologías más representativas en cuanto a manifestaciones en la cavidad bucal y son las que están expuestas anteriormente.

1.- Ciertas deformidades congénitas del sistema osteomuscular1.1- QuerubinismoSinonimia: Displasia Fibrosa Familiar de los maxilares, Displasia Fibrosa Juvenil Diseminada, Enfermedad Quística Multilocular Familiar de los maxilares, Displasia Fibrosa Hereditaria de los Maxilares.

Historia: El primer reporte de la enfermedad lo realiza Jones en 19332, quién le dio el término descriptivo de "Querubinismo ".

Manifestaciones clínicas: El Querubinismo se manifiesta en la infancia, con frecuencia a la edad de 3 a 4 años. Los pacientes muestran una expansión progresiva, no dolorosa, simétrica de los maxilares que da lugar a una cara sugestiva de un querubín. Los maxilares involucrados se presentan duros a la palpación y puede haber linfoadenopatías regionales. La dentición primaria se puede exfoliar de manera espontánea y prematura. La dentición permanente con frecuencia es defectuosa con ausencia de numerosos dientes, desplazamiento y falta de erupción de los que están presentes. La mucosa bucal por lo general esta intacta y de color normal. El Querubinismo se hereda con un rasgo autosómico dominante con expresividad variable. La penetración del gen dominante es del 100% para el sexo masculino y 70 % para el femenino con un promedio de 2:1 masculino: femenino3,4. Manifestaciones radiográficas: El Querubinismo se presenta radiográficamente como una imagen radiolúcida multilocular que produce destrucción bilateral del hueso de uno o ambos maxilares con expansión y adelgazamiento de las placas corticales. En el maxilar inferior puede afectar el cuerpo y la rama produciendo perforación de la corteza, por lo regular el cóndilo se mantiene sin lesión. Los dientes involucrados que no han hecho erupción se observan desplazados y parece que estuvieran flotando dentro de la lesión.

Manifestaciones histopatológicas: El aspecto microscópico se caracteriza por la presencia de células gigantes multinucleadas, tejido conjuntivo fibrilar, fibroblastos, vasos sanguíneos, células inflamatorias.

Tratamiento y pronóstico: En general se acepta que el Querubinismo, progresa durante la infancia y muestra regresión cuando el paciente alcanza la pubertad. Se aconseja la corrección quirúrgica de los maxilares por razones estéticas si el caso lo amerita. Las radiaciones como método terapéutico para esta enfermedad están contraindicadas. 3,4

2.- Otras anomalías congénitas de los miembros2.1- Displasia cleidocranealSinonimia: Displasia cleidocraneal, displasia osteodental, enfermedad de Marie - Sainton.

Definición: La displasia cleidocraneal se caracteriza por aplasia o Hipoplasia de las clavículas, malformaciones craneofaciales características y la presencia de gran número de dientes supernumerarios no erupcionados.3

Etiología y patogenia: La displasia cleidocraneal es de causa desconocida. Se transmite por una modalidad autosómica dominante con alta penetrancia y expresividad variable. En estudios genéticos se ha observado que el origen de esta lesión esta relacionado con el brazo corto del cromosoma 6.3, 5

Manifestaciones clínicas: La estatura de estos pacientes esta disminuída, la inteligencia es normal. Se presenta con igual frecuencia entre hombres y mujeres y no hay predilección racial. Craneofaciales: El cráneo es braquicefálico, con un notable abombamiento frontal y parietal, lo que hace que la cara parezca más pequeña. La nariz tiene la base ancha y el puente nasal hundido. Bucales: Las lesiones bucales consisten en paladar ojival, Hipoplasia maxilar que origina prognatismo mandibular relativo, falta de unión de la sínfisis mentoniana. Retraso de la resorción fisiológica de la raíz de los dientes primarios con prolongada exfoliación de los mismos. La dentición presenta un grave retraso y muchos dientes no erupcionan, formación de quistes dentígeros alrededor de los dientes retenidos y dientes supernumerarios. Clavículas: A la palpación puede observarse una ausencia unilateral o bilateral, debido a una aplasia total.3, 5, 6,7

Manifestaciones Radiográficas: Los datos radiográficos con significado clínico corresponden a anomalías de la región craneofacial, dentición, clavículas y pelvis. Los maxilares contienen dientes no erupcionados y supernumerarios.3

Tratamiento y Pronóstico: El abordaje terapéutico debe estar basado en la cooperación multidisciplinaria entre ortodoncistas, cirujanos maxilofaciales, odontopedíatras.3

3.- Otras anomalías congénitas del sistema osteomuscular3.1 - Anomalías óseas del cráneo y la cara3.1.1-Disostosis craneofacialSinonimia: Enfermedad de Crouzon.

Definición: Las disostosis se definen como alteraciones en la formación y desarrollo del cráneo, Hipoplasia maxilar, órbitas superficiales con exoftalmos, estrabismo divergente.8

Etiología: La disostosis craneofacial se hereda con una modalidad autosómica dominante con penetrancia completa y expresividad variable.9

Manifestaciones clínicas: Los pacientes presentan prognatismo mandibular. El labio

superior suele ser corto y el labio inferior caído, paladar profundo y ojival, erupción ectópica de los primeros molares superiores, retardo en la erupción dentaria, Maloclusión dentaria clase III, apiñamiento maxilar anterior, mordida abierta anterior, anodoncia parcial, úvula bífida en un 10% de los casos, macroglosia relativa por estrechez palatina.3,6,9

Tratamiento y pronóstico: El odontólogo debe evaluar el grado de retraso mental consultando al médico tratante. La odontología preventiva es una medida valiosa en el tratamiento de estos pacientes.3

3.1.2 -Síndrome de Teacher CollinsSinonimia: Disostosis mandibulo facial.

Definición: Afecta principalmente las estructuras en desarrollo del primer arco branquial y en menor grado el segundo arco branquial. Estos pacientes muestran un perfil facial convexo con nariz prominente y mentón hacia atrás, inclinación hacia debajo de las fisuras palpebrales, Hipoplasia del maxilar inferior y orejas deformes.3

Etiología y patogenia: Este síndrome se transmite a partir de una modalidad autosómica dominante, aunque la mitad de los casos se debe a la mutación espontánea.

Manifestaciones clínicas: Se observa Hipoplasia del maxilar inferior, apófisis cigomática del hueso temporal y oídos externo y medio. El aspecto de la cara es característico y se describe como de "pájaro o pez". El 30% de los pacientes muestran paladar hendido, Maloclusión dentaria, dientes separados. El cóndilo y la apófisis coronoides suelen ser planos y aplásicos.

Tratamiento y pronóstico: Consiste en corregir o reconstruir las deformidades existentes mediante un equipo multidisciplinario.3

3.13 - Síndrome de Pierre Robin.Definición: El cuadro clínico de micrognasia, paladar hendido o paladar ojival en neonatos se ha denominado "síndrome de Pierre Robin".

Etiología y patogenia: Se considera que la mala posición e interposición de la lengua entre las placas del paladar durante el desarrollo fetal es el agente etiológico de la deformidad del paladar y la micrognasia. Sin embargo hay evidencias que sugieren que el defecto primario es por causas metabólicas influidas genéticamente y no por obstrucción mecánica de la lengua.

Manifestaciones clínicas: Es común observar en estos pacientes Hipoplasia del maxilar inferior, paladar hendido, glosoptosis debido a la fijación del músculo geniogloso.3,5

Tratamiento y pronóstico: Los problemas respiratorios y alimenticios son habituales en el período postnatal. El crecimiento de la mandíbula es evidente en los primeros cuatro años

de vida y con frecuencia se logra un perfil normal entre los cuatro y seis años de edad.3,5

3.1.4- Síndrome de Hollermann - Streiff.Sinonimia: Síndrome oculo - mandíbulo - facial, Discefalia oculo mandibulo - facial, Discefalia con catarata congénita e hipotricosis.

Definición: Este síndrome se caracteriza por enanismo, no hay retardo mental, cataratas congénitas, Microftalmia, hipotricosis, anomalías dentarias y maxilares.10

Etiología: El modo de transmisión no esta claro. Se considera de expresión variable y de penetrancia incompleta, aunque esto no ha sido la regla.9

Manifestaciones clínicas: A nivel de la cavidad bucal: micrognasia, microstomía, paladar ojival, ausencia dentaria, maloclusiones, malformaciones dentarias, persistencia de dientes temporales, retraso en la erupción de los permanentes, dientes supernumerarios, dientes presentes en el momento del nacimiento. En algunos casos ausencia de los cóndilos mandibulares.10,11

Diagnóstico diferencial: Las características faciales de este síndrome se deben diferenciar de las que se observan en la progeria y la disostosis mandibulofacial.7

Tratamiento y pronóstico: El tratamiento consiste en intervenciones quirúrgicas para mejorar los defectos bucales y en mantener evaluaciones periódicas y preventivas para evitar agravar el cuadro clínico.9

3.2 - Osteodistrofias3.2.1- OsteopetrosisSinonimia: Enfermedad de hueso de mármol, enfermedad de Albers - Schönberg, osteosclerosis fragilis generalista.

Historia: En 1904 Albers - Schönberg reportaron el primer caso de esclerosis generalizada el esqueleto. 3

Concepto: Es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por incremento simétrico de la densidad del esqueleto y anomalías de la resorción para remodelación ósea. La osteopetrosis puede dividirse en tres grupos clínicos: Osteopetrosis Maligna Infantil: Es de naturaleza autosómica recesiva, si el paciente no recibe tratamiento es mortal. Osteopetrosis Autosómica Recesiva: Se inicia en la primera década de la vida y no produce la muerte del paciente. Osteopetrosis Autosómica Dominante: Es la forma menos grave de la enfermedad pero con considerables efectos ortopédicos secundarios.

Etiopatogenia: El rasgo característico de la osteopetrosis es la falta de resorción fisiológica del hueso debido a la reducción de la actividad osteoclástica. Los estudios demuestran

que los osteoclastos no responden de manera apropiada a la presencia de hormona paratiroidea o a estímulos fisiológicos, que en condiciones normales promueven la resorción del hueso. Los osteoclastos no sufren en la membrana el proceso llamado borde ondulado y así permitir la liberación de enzimas lisosomales en la interfase célula - hueso. Recientes estudios sobre esta enfermedad han logrado progresos a nivel de mecanismos moleculares y mediante la identificación de genes que han sufrido mutación.3,5,12

Manifestaciones clínicas: Los hallazgos clínicos incluyen: Alteraciones esqueléticas: Retardo en el crecimiento, oclusión de la cavidad medular, aumento de la densidad ósea junto con un estado de fragilidad que predispone a los huesos a presentar fracturas, la cabeza se hace voluminosa y tiende a ser cuadrada con frente prominente. Alteraciones neurológicas: Compresión de los pares craneales que puede causar ceguera, sordera, anosmia, ageusia y a veces parálisis facial.

Alteraciones bucales: Las manifestaciones bucales incluyen retraso en la erupción dentaria debido a la anquilosis del hueso, falta de resorción del hueso alveolar, exfoliación prematura de los dientes debido a un defecto del ligamento periodontal, Hipoplasia del esmalte, prognatismo mandibular, elevado índice de caries secundarias a la Hipoplasia del esmalte, tendencia a desarrollar osteomielitis como resultado de una reacción inadecuada del paciente debido a la disminución del componente vascular del hueso comprometido.3,5,12

Manifestaciones radiográficas: Radiográficamente se presenta con la imagen típica de "hueso entre hueso" debido a un defecto en la remodelación del hueso metafisiario que produce una corteza engrosada y obliteración del espacio medular. La apariencia radiográfica de la osteopetrosis del adulto es similar a la forma infantil aunque el defecto en la remodelación del hueso metafisiario es menor.3

Manifestaciones histopatológicas: Se han escrito tres patrones distintos de formación de hueso endostial:

Patrón con trabéculas laminares en una disposición tortuosa.Patrón globular amorfo.Formación de hueso osteofílico.

Se observan abundantes osteoclastos multinucleados y lagunas óseas vacías.3

Tratamiento y pronóstico: No hay un tratamiento específico para la osteopetrosis. El tratamiento debe estar dirigido a evitar complicaciones. El pronóstico para la forma infantil es malo, usualmente los pacientes mueren por anemia e infecciones antes de los 20 años de edad. Para estos pacientes la terapia de soporte debe estar dirigida al control de los problemas hematológicos e infecciones .El pronóstico para la forma autosómica dominante (adulto) es variable. Son frecuentes las osteomielitis y fracturas de los maxilares después de extracciones dentales.3,12

3.2.2 - Osteogénesis imperfectaSinonimia: "Huesos frágiles, Fragilitas ossium, osteopsatirosis, Enfermedad de Lobstein, Concepto: La Osteogénesis imperfecta comprende un grupo de trastornos hereditarios generalizados del tejido conjuntivo, con manifestaciones clínicas en el esqueleto, oído, articulaciones, ligamentos, dientes, esclerótica y piel.

Clasificación: Sillence y col en 197913 propusieron la siguiente clasificación basándose en la variabilidad clínica de la enfermedad: Osteogénesis imperfecta tipo I: Es la variedad más frecuente y muestra una incidencia de casi 1 en 30.000 nacidos vivos. Es un trastorno de leve a moderado con un modo de herencia autosómica dominante. Osteogénesis imperfecta tipo II: Es la forma más grave de la enfermedad. Se transmite con un rasgo autosómico recesivo. Osteogénesis imperfecta tipo III: Se hereda según una modalidad autosómica recesiva y una dominante. Osteogénesis imperfecta tipo IV: Se transmite de manera autosómica dominante y es de gravedad intermedia.

Manifestaciones clínicas: Osteogénesis imperfecta tipo I: La manifestación bucal más común es la Dentinogénesis imperfecta produciendo dientes mal formados y de color azul amarillento, dientes pequeños debido a Hipoplasia de la dentina, las coronas de los dientes son cortas y presentan constricción cervical. El daño es más frecuente en dientes primarios que en dientes permanentes. Existe retardo en la erupción. Alta incidencia de Maloclusión tipo II y retención de molares. Osteogénesis imperfecta tipo II: Es un síndrome letal y la mitad de los fetos afectados nacen muertos. Existe corta estatura, deformidades notables de las extremidades y ausencia casi total de osificación del cráneo. Dentro de las anomalías dentales tenemos dentina atubular, ausencia de predentina y abundancia de fibras argirófilas. Osteogénesis imperfecta tipo III: Es una afección rara caracterizada por fragilidad ósea grave, fracturas múltiples y deformidad del esqueleto. Las escleróticas son azules al nacimiento. La Dentinogénesis imperfecta y el retardo en la erupción son frecuentes. Osteogénesis imperfecta tipo IV: Es una osteopenia hereditaria que causa fragilidad de los huesos. Se diferencia de la tipo I por la presencia de escleróticas normales. A nivel bucal se describen coronas dentales cortas, acampanadas y con cuello estrecho. Las raíces son delgadas y cortas. Obliteración parcial o total de la pulpa. Se describe Dentinogénesis imperfecta relacionada con Osteogénesis imperfecta que se reconoce por dientes color azul, marrón o ámbar. Los dientes primarios son los más gravemente dañados en comparación con los permanentes. Existe una elevada frecuencia de Maloclusión tipo II y retención de molares3,7,12

Manifestaciones Histopatológicas: La Osteogénesis imperfecta es una enfermedad generalizada caracterizada por anormalidad en la síntesis de colágeno. El hueso presenta osteoblastos anormales. La producción de matriz ósea esta reducida. La dentina contiene menos túbulos dentinales, aunque de mayores tamaños e irregulares. Con el tiempo la dentina irregular sustituye casi por completo el espacio pulpar. El esmalte parece normal, la unión entre la dentina y esmalte es lisa en vez de ondulada.3

Tratamiento y pronóstico: No existe un tratamiento específico para esta enfermedad.

Para la Dentinogénesis imperfecta el tratamiento se centra en la preservación de los dientes. El pronóstico es variable.3,7,12

3.2.3.- Síndrome de Albright.Sinonimia: Osteodistrofia de Albright, seudohipoparatiroidismo.

Definición: La osteodistrofia de Albright es una enfermedad de carácter dominante ligada al cromosoma X. Los síntomas clínicos están asociados a un efecto orgánico en el cual no hay respuesta en el hueso y riñón a la hormona paratiroidea.14

Etiología: En este síndrome, las glándulas paratiroideas son normales. Las concentraciones de paratohormona (PTH) están elevadas, incluso estando el paciente hipocalcémico. Este trastorno se debe a un defecto genético de los tejidos especialmente riñón y esqueleto, se transmite con un carácter dominante ligado al cromosoma X.7,14

Manifestaciones clínicas: El retardo en la erupción y la Hipoplasia del esmalte son los hallazgos clínicos más notables. También se han manifestado otras alteraciones como: ápices abiertos, Hipodoncia, calcificaciones pulpares, aplasia dental, paladar ojival, cámaras pulpares amplias.

Tratamiento y pronóstico: La Hipoplasia representa un problema estético que merece restauraciones dentales, para el tratamiento de las maloclusiones se utiliza aparatos fijos o removibles. En general los pacientes tienen un promedio de vida normal.9

3.2.4.-Síndrome de Ellis - Van Creveld.Sinonimia: Displasia condroectodermica, displasia mesoectodermal, enanismo con seis dedos.

Definición: Es una forma inusual de enfermedad congénita, genéticamente transmitida con un patrón autosómico recesivo, el cual involucra el esqueleto, uñas, dientes.15

Etiología: Existe consanguinidad de los padres en una tercera parte de los casos.16

Manifestaciones clínicas: Dientes neonatales en el 25 % de los casos. Los dientes suelen ser pequeños y espaciados. La oligodoncia es un hallazgo constante, principalmente en la región anterior del maxilar inferior. Hay retardo en la erupción dentaria permanente. Las coronas dentarias poseen formas anómalas. El esmalte es hipoplásico en el 50% de los casos.6,7

Tratamiento y pronóstico: El tratamiento odontológico debe considerar todas las precauciones necesarias: interconsulta con el médico tratante, métodos preventivos para mantener la salud bucal, evitar infecciones postoperatorias con una adecuada profilaxis antibiótica. La mayoría de estos pacientes tienen un pronóstico reservado por las afecciones cardíacas y pulmonares que acompañan esta enfermedad.7

4.- Anomalías de los cromosomas.4.1.- Síndrome de Down.Sinonimia: Trisomía21.

Definición: El síndrome de Down es una aberración cromosómica común y fácil de identificar.3,5

Etiología: Las posibles causas para el síndrome de Down incluye mosaiquismo no detectado en un padre, exposición repetida a un mismo agresor ambiental, progenitores de cualquier edad que hayan tenido un hijo con Trisomía 21, poseen un riesgo significativo de tener otro hijo afectado.

Manifestaciones clínicas: Las manifestaciones bucales de este síndrome incluyen: lengua fisurada, macroglosia, protusión de la lengua, úvula bífida, la erupción de los dientes primarios y permanentes se retrasa en un 75% de los casos. Son frecuentes anormalidades de los dientes, incluyendo corona y raíz, hipocalcificación del esmalte, prognatismo relativo y respiración bucal.3,5

Tratamiento y pronóstico: El tratamiento odontológico se centra en prevenir las caries y enfermedad periodontal. Los niños con alto nivel de desempeño pueden ser candidatos a intervención ortodóncica y cirugía maxilofacial.3

5.- Otras anomalías congénitas y la no especificada.5.1.- Otras hamartomatosis no clasificadas en otra parte5.1.1.- Síndrome de múltiples carcinomas basocelulares nevoides y quistes de los maxilares.Sinonimia: Síndrome de carcinoma nevoide de células basales, síndrome de Gorlin-Goltz.

Definición: Conjunto hereditario de defectos múltiples en la piel, sistema nervioso, ojos, glándulas endocrinas y huesos maxilares.17

Etiología: El síndrome de células basales es heredado como una característica autosómica dominante. La principal característica de este trastorno es la aparición de cáncer de piel.17

Manifestaciones clínicas: Las manifestaciones de este síndrome se basan en: Alteraciones dermatológica: Nevus de células basales, carcinomas de células basales frecuentemente localizados alrededor de los ojos, mejillas y labio superior. : Alteraciones faciales: Prognatismo mandibular, queratoquistes odontogénicos de los maxilares. Alteraciones oftalmológicas: Estrabismo, cataratas, Colobomas, glaucoma. Alteraciones bucales: Quistes mandibulares, dentición anormal, dientes retenidos. Alteraciones esqueléticas: Escoliosis, costillas bífidas, cifosis. Alteraciones neurológicas: Hidrocefalia, calcificación de la hoz del cerebro, retardo mental.17,18,19

Tratamiento y pronóstico: Esta condición debe ser evaluada de forma multidisciplinaria, dependiendo de los sistemas que se encuentren afectados. Se hace necesario seguir una terapia continua para controlar las lesiones. El pronóstico varía dependiendo de los problemas asociados.17

5.2.- Otras anomalías especificadas5.2.1.- Síndrome de MarfanDefinición: El síndrome de Marfan es una enfermedad hereditaria del tejido conjuntivo caracterizada por anomalías esqueléticas, cardiovasculares y oculares.3,12,20

Etiología: El síndrome de Marfan deriva de una deficiencia en los enlaces cruzados estables del colágeno. El proceso se hereda de forma autosómica dominante con un alto grado de penetrancia y una expresividad muy variable.3,12

Manifestaciones clínicas: Los pacientes prototipos son delgados y de estatura elevada, con brazos y piernas relativamente largos, manos grandes con dedos largos y articulaciones laxas. El sistema cardiovascular suele afectarse por dilatación de la aorta (aneurismas). A nivel de la cavidad bucal incluyen paladar ojival y estrecho, dientes apiñados.3,12,20

Tratamiento y pronóstico: El tratamiento es sintomático, siendo necesaria la práctica de intervenciones quirúrgicas para el tratamiento y prevención de los aneurismas. Se recomienda profilaxis con antibiótico para la prevención de endocarditis infecciosa.3,12

Conclusiones:

1. Como se refleja en la revisión bibliográfica realizada existe una gran cantidad de enfermedades de origen genético que tienen manifestación a nivel bucal, se destacan en este artículo algunas de las más representativas que afectan maxilares, proceso de erupción dentaria y en general el resto de la cavidad bucal.

2. El odontólogo debe reconocer los signos y síntomas bucales que identifican estos pacientes, para realizar un correcto diagnóstico y aplicar el tratamiento mas adecuado, de acuerdo a su enfermedad genética.

3. Para la atención de estos pacientes se requiere de un equipo multidisciplinario con la finalidad de mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Se destaca la importancia de los Odontólogos Generales, Estomatólogos Odontopedíatras, Cirujanos Bucales, Cirujanos Maxilofaciales entre otros, dentro del equipo de diagnóstico y tratamiento bucal, así como la valoración e interconsulta que deben realizar estos profesionales del riesgo médico de estos pacientes antes del tratamiento bucal, que los obliga a tener responsabilidad en el adiestramiento clínico y una mayor comprensión de la evolución y características clínicas de procesos patológicos sistémicos.

Estudio genético de una familia chilena con tres fenotipos dentales diferentes

El desarrollo de los dientes, folículos pilosos y glándulas mamarias es controlado por interacciones específicas entre el epitelio y los componentes mesenquimales derivados de la cresta neural. Las interacciones epitelio-mesénquima son recíprocas y secuenciales, dentro de las cuales cada componente juega un rol importante en la organogénesis.

Más de 200 genes han sido implicados en la odontogénesis, algunos de ellos codifican factores de transcripción, otros factores de crecimiento, o moléculas de la matriz extracelular1.

Las malformaciones dentales ocurren frecuentemente en la población, de ellas la más frecuente es la ausencia de piezas dentarias, también conocida como agenesia dentaria. La agenesia dentaria ocurre en 2% a 10% de la población (excluyendo los terceros molares, los cuales se encuentran ausentes hasta en 25% de la población). Los dientes que faltan más frecuentemente son los segundos premolares, seguidos de los incisivos laterales superiores2.

Otra alteración congénita numérica dental es la existencia de dientes supernumerarios. Los dientes supernumerarios o hiperdoncia tienen una incidencia que oscila entre 0,1% y 3,8%, de acuerdo a la población que se estudie, correspondiendo un tercio de los casos a mesiodens (un diente cónico entre los incisivos centrales maxilares). La etiología de los dientes supernumerarios no está clara aún, sin embargo, hallazgos como una mayor incidencia en familiares de primer grado y un alto grado de concordancia en gemelos monocigóticos, plantean una determinación genética para esta condición3,4.

Las malformaciones dentarias también pueden afectar la mineralización de la dentina. Dicha mineralización es iniciada en la interfase de predentina a dentina, es regulada por los odontoblastos y se produce de manera frontal, caracterizada por la presencia de múltiples focos de mineralización globular (calcosferitas) que van creciendo y fusionándose con los adyacentes hasta formar un frente de mineralización relativamente uniforme.

Dentro de las patologías malformativas de la dentina se destacan dos grupos: dentinogénesis imperfecta (DI) y displasia de dentina (DD).

La dentinogénesis imperfecta se caracteriza por comprometer las dos denticiones con dientes opalescentes o ámbar, con cámaras pulpares obliteradas por dentina anormal y mayor tendencia a fracturas del esmalte. El defecto estructural de la dentina causa el daño del esmalte, la aparición de fracturas y el posterior deterioro dental. Recientemente, se han descrito mutaciones en el gen DSPP (disialofosfoproteína) relacionadas con esta enfermedad5,6 y pruebas experimentales han demostrado que mutaciones en el gen DSPP producen alteraciones en la disposición y conducen a una biomineralización defectuosa de la dentina7.

Por otra parte, la displasia de la dentina es una patología poco frecuente que tiene dos subtipos: la tipo I (o radicular) y la tipo II (o coronal).

La displasia de dentina tipo I, es una enfermedad autosómica dominante, se caracteriza por tener comprometidas tanto la primera como la segunda dentición, el color de los dientes es normal, pero éstos son móviles, hay odontalgia y formación espontánea de quistes o abscesos periodontales y se asocia a pérdida dental precoz secundaria a una inadecuada formación de las raíces dentarias. A la microscopia se evidencia que la dentina de la corona es normal, pero la cámara pulpar se observa obliterada en la dentición primaria y reducida significativamente en la dentición secundaria. Diferentes teorías se han postulado para la etiopatogenia de la enfermedad, la primera es que la papila dentiniana es la responsable del cuadro en la medida que existan múltiples focos de degeneración de la misma que se calcifican y en su período de cicatrización obliteran el espacio pulpar; la segunda dice que muy tempranamente en el proceso embrionario se produce una invaginación del epitelio, lo cual genera posteriormente múltiples focos de formación de dentina; la tercera hace referencia a que existe una alteración en la interacción normal que existe entre la capa de los odontoblastos y la de los ameloblastos y que como resultado de ello se produciría una diferenciación anormal de los odontoblastos; sin que ninguna de ellas haya sido corroborada8.

Sobre la displasia de dentina tipo II, es importante recordar que su compromiso es principalmente coronal y que ha sido descrito un mapeamiento de esta patología en el cromosoma 4q21.3, en la región en la cual se encuentra el gen DSPP entre otros genes relacionados con la odontogénesis9.

En este estudio analizamos una familia chilena con tres fenotipos dentarios diferentes: agenesia de terceros molares superiores, dientes supernumerarios y displasia de dentina tipo I, en búsqueda de mutaciones responsables de estas manifestaciones dentro de los genes ya descritos en este espectro de anomalías. Es un estudio pionero de mutaciones a nivel de genes implicados en la odontogénesis en la población chilena.

MATERIAL Y MÉTODO

Familia. Se diseñó un protocolo que fue sometido al Comité de Ética del Hospital Clínico Universidad de Chile, dentro del cual se incluyó un consentimiento informado para acceder a la participación de cada sujeto en el estudio.

A cada persona participante del proyecto, además de practicársele una evaluación clínica, le fueron tomadas radiografías panorámicas dentales de acuerdo a las especificaciones convencionales para este procedimiento, para aclarar su fenotipo dental.

En la Figura 1 se observa la genealogía con las manifestaciones clínicas y aquella información relacionada a malformaciones dentales obtenida de la evaluación radiológica.

Figura 1. Genealogía de la familia estudiada

Posteriormente se obtuvo, de todos y cada uno de los integrantes de la I, II y III generación de la familia estudiada, una muestra de 3 ml de sangre periférica o una muestra de células en descamación de la mucosa oral tomada con un hisopo especialmente diseñado para ello (Cytosoft Brush CP-5B).

El ADN de las muestras de sangre fue extraído en la Sección Genética del Hospital Clínico Universidad de Chile y el ADN de las muestras de mucosa oral fue extraído en el Craniofacial Anomalies Research Center, University of Iowa.

Se eligieron genes candidatos basándose en datos previos de desequilibrio de ligamiento, es decir, la ocurrencia más allá de lo esperado de la asociación entre un rasgo clínico y la presencia de un segmento de ADN, enfermedades monogénicas en las cuales las anomalías dentarias forman parte de su fenotipo, patrones de expresión y modelos animales (Tabla 1).

Análisis de laboratorio. Se utilizaron PCR en volúmenes de 10-25 µl que contenían 20 ng ADN/µl; 200 µl de cada nucleótido marcado (dATP, dCTP, dGTP y dTTP); 1,5 mM MgCl2; 10 mM Tris/HCL pH 8,3; 50 mM KCL; 0,25-1,0 µM de cada partidor; y 0,01-0,02 U de Taq polimerasa/µl. Los partidores para IRF6, FGFR1, MSX1, MSX2, PAX9 y TGFA fueron obtenidos de la literatura11,13-18. Los partidores para el gen DSPP se describen en la Tabla 2. La secuencia de los partidores para el gen PRDM16 se obtuvo por gentileza del Dr. Bryan Bjork del Brigham and Women's Hospital de Harvard Medical School, Boston, USA.

Los ciclos de secuenciación fueron realizados en volúmenes de 20 µl usando 4 µl del reactivo determinante de secuencia ABI Big Dye, 1 µl de 5 µM de partidor de secuenciación, 1 µl de DMSO, 4 µl de 2,5X buffer, y 2,5 ng/100 de pares de bases de ADN templado, los cuales fueron sometidos a un paso de denaturación a 96°C por 30 s; las reacciones estuvieron en ciclos de secuenciación a

96°C por 10 s, 50°C por 5 s, y 60°C por 4 min por 40 ciclos. La purificación fue realizada de acuerdo a protocolos estandarizados, las muestras fueron resuspendidas en 40 a 100 µl de ddH2O, y 2,5 µl fueron inyectados sobre un secuenciador Applied Biosystems 3700. Se utilizó el software de secuenciación ABI (versión 2.1.2). Los cromatogramas fueron transferidos a una estación de trabajo Unix, denominada PHRED (versión 0.961028), ensamblada con PHRAP (versión 0.960731), el análisis se efectuó por POLYPHRED (versión 0.970312), y los resultados fueron vistos con el programa CONSED (versión 4.0)24. Cuando los resultados indicaban la posibilidad de una variante nueva, se secuenciaron y analizaron las muestras de otros miembros de la familia disponibles y controles poblacionales, utilizando el mismo método.

RESULTADOS

Se estudió a una familia con tres generaciones afectadas por anomalías dentarias en la rama materna, cuya genealogía es presentada en la Figura 1.

No se encontró mutaciones en los genes FGFR1, MSX2, PAX9, PRDM16 o TGFA en alguno de los integrantes de la familia.

Dentro del estudio del gen MSX1, se encontró una mutación sin sentido: G16D, presente tanto en personas afectadas, como no afectadas y dentro de las afectadas en personas con los tres fenotipos descritos (I-2, I-3, I-6, I-9, I-14, II-1, II-2, II-7, II-9, II-11, II-14 y III-2).

Al considerar el análisis del gen IRF6, se detectó la existencia de dos mutaciones en condición de homocigoto compuesto en el propósito (I-1), con displasia de dentina tipo 1, dentro de la región no codificante en el extremo 5' del exón 1 con la siguiente localización: G224C y G246A, siendo los padres de la paciente heterocigotos para las dos mutaciones descritas (Figura 2).

Figura 2. Secuencia de ADN de la probando (I-1) que evidencia dos mutaciones en el gen IRF6, dentro de la región no codificante en el extremo 5' del exón 1 en las posiciones G224C y G246A.

Respecto al gen DSPP, se encontraron también dos mutaciones diferentes. Una de ellas es una mutación silente en el codón 299, A por G, codificándose en las dos situaciones una serina, sin interferir en la cadena proteica (II-14). La otra mutación se encontró igualmente en el exón 3 (G165R), produciéndose de esta manera un cambio de una glicina por una arginina en la cadena proteica. Esta última mutación se pesquisó en una paciente hasta el momento asintomática, con tan sólo 2 años de edad (I-15).

DISCUSIÓN

Dentro del análisis de la familia expuesta, sólo se encontraron mutaciones en dos genes, MSX1 y DSPP.

No se encontró, sin embargo, una correlación genotipo-fenotipo con la mutación G16D del gen MSX1. Esta misma mutación ha sido descrita previamente en población chilena dentro de estudios de pacientes con fisura palatina, encontrándose en personas afectadas y no afectadas, de manera similar que en nuestro reporte actual. Se ha postulado que esta mutación podría interferir destruyendo una secuencia exónica incrementadora y creando una nueva para una proteína diferente rica en serina/arginina, SRp4025.

Las mutaciones descritas en condición homocigota en la probando en el gen IRF6 no han sido descritas previamente. No pudimos determinar si estos cambios eran funcionales o no. Se piensa realizar a futuro estudios con análisis de modelos computacionales relacionados, estudios funcionales a través de ratones knockout o bien, efectuando estudios con grupos de pacientes con esta enfermedad en búsqueda de ésta u otras mutaciones en este gen que pudieran orientar sobre la relación causal de ésta en la displasia de dentina tipo 1.

El gen DSPP se consideró dentro del estudio como gen candidato para la etiología de la displasia de dentina tipo 1, debido a la descripción en artículos previos de otros autores de mutaciones en el exón 2 del gen DSPP en pacientes con dentinogénesis imperfecta y dado el mapeamiento en el cromosoma 4q21.3 de la displasia de dentina tipo 2, región en la cual se encuentra el gen DSPP y porque codifica la disialofosfoproteína, la segunda proteína más frecuente de la matriz dentiniana8,9. Aunque en la propósito, con fenotipo compatible con DD tipo 1, no se encontraron mutaciones en los exones 1, 2, 3 ó 4 del gen DSPP, ello no descarta que no se encuentre implicado en la etiología de la enfermedad, dado que podrían existir mutaciones en el exón 5. No obstante, la amplificación de este exón es difícil de efectuar, experiencia que ya ha sido descrita por otros autores que han trabajado con el gen DSPP, condición que posiblemente esté dada por la cantidad de secuencias repetidas que porta el gen a este nivel26. Los templados ricos en repeticiones en dinucleótidos y tetranucleótidos y otras secuencias con repeticiones en tandem son difíciles de secuenciar adecuadamente por cualquier técnica individual disponible. Durante la secuenciación de una región altamente repetida, la tasa a la cual el nucleótido relevante marcado es consumido es muy alta y esto afecta su posterior incorporación en la secuenciación. Además, la enzima utilizada en la secuenciación está sujeta a una cierta cantidad de pérdida, condición que se vuelve crítica en una secuencia altamente repetida, donde son creados numerosos sitios de iniciación de copia de la secuencia, lo que origina que la enzima disminuya aún más al interactuar en varios sitios aleatorios en la región altamente repetida.

Otros genes que podrían ser considerados para estudiar dentro de la etiología de la displasia de dentina tipo 1 son aquellos mapeados cerca de DSPP como osteopondina (SPP1), proteína de la matriz de la dentina (DMP1), y sialoproteína ósea II (IBSP), o bien diferentes moléculas componentes de la matriz extracelular presentes durante el desarrollo dentario como: factores de crecimiento, proteínas derivadas del suero, lípidos y enzimas degradantes, como las proteinasas27-

29.

Respecto a la segunda mutación detectada en el exón 3 del gen DSPP, y que induce un cambio de glicina por arginina, en una paciente asintomática (Figura 1, I-15), no puede aún interpretarse ni definirse un fenotipo dental consecuente dada la edad de 2 años de la niña, puesto que aún falta definir en ella la dentición permanente, se debiera seguir su evolución para observar si presenta alguna alteración clínica. Este punto nos demuestra, una vez más, que efectuar estudios moleculares en niños genera dificultades por las incertezas en la predicción de riesgos genéticos y constituye un dilema ético real.

Este trabajo es una experiencia pionera en el estudio de causas genéticas de anomalías dentarias en población chilena, en el cual se describe la presencia de una mutación no descrita en el gen IRF6 en una paciente con displasia de dentina tipo 1, hallazgo que debe complementarse con estudios bioinformáticos, funcionales y poblaciones extensos de pacientes afectados por la misma condición para su validación como agente etiológico. Además se resalta la presencia de una nueva mutación en el gen DSPP en una niña asintomática, lo cual ratifica los conflictos éticos y de consejería genética del estudio de pacientes menores o presintomáticos.

La odontología del futuro

Las nuevas investigaciones sobre genómica e ingeniería de tejidos también alcanzan y benefician al campo de la odontología de las próximas generaciones. En cuanto a la genética, Marjo-Riitta Jarvelin, profesora de Epidemiología del School of Public Health del Imperial College of London y el doctor Demetris Pillas investigan sobre genes determinantes en la aparición del primer diente y el número de ellos hacia el año de vida en niños y la posibilidad de tener problemas dentales en la adultez. En el campo de la bioingeniería, el doctor Takashi Tsuji, especialista en Biología Celular de la Universidad de Ciencias de Tokio produjo un germen dental exitoso en roedores. Asimismo, el doctor Richard Maas y colegas del Brigham and Women’s Hospital y Harvard Medical School llevan a cabo el programa SYSCODE; secuenciación de los procesos genéticos que subyacen en el desarrollo dental para hallar las “instrucciones” específicas que permitan crear un diente artificial para seres humanos. Desde la Universidad Estatal de Oregon, ya se ha identificado el gen Ctip2, factor de trascripción necesario en la producción de esmalte dental, que junto al avance de la tecnología en células madre, será un paso más en la creación de dientes funcionales en el futuro.Exitosos avances genéticos se lograron respecto al desarrollo y origen de los dientes, y gracias a ello, nuevas posibilidades se abren en el campo de la bioingeniería dental en el futuro.

La erupción de los dientes varía según cada niño. Sin embargo, en la mayoría de ellos aparecen desde los 6 a 12 meses de edad. El doctor Demetris Pillas y colegas han analizado los códigos genéticos de 6.000 pacientes de Finlandia y Gran Bretaña, seguidos desde antes de nacer y hasta la adultez. Los investigadores, descubrieron cinco genes determinantes para el momento de aparición del primer diente y el número de dientes que posee el niño cerca del primer año de vida.También, notaron tempranamente que, tanto el desarrollo de los dientes como de los órganos, comparten ciertas características. Algunos de los genes identificados están relacionados al desarrollo del cráneo, mandíbulas, oídos, dedos, talones y corazón. La directora del estudio, la doctora Marjo-Riitta Jarvelin, profesora de Epidemiología del School of Public Health del Imperial College of London sostiene que “el descubrimiento de determinantes genéticos y medioambientales del desarrollo humano nos ayudará a entender muchos de los desórdenes que aparecen luego en la vida. Esperamos que estos descubrimientos nos ayuden a incrementar el conocimiento sobre el crecimiento fetal que parece ser fundamental en el desarrollo posterior de enfermedades crónicas”.Estos investigadores, buscaron en el ADN los marcadores genéticos llamados polimorfismos nucleótidos sencillos (SNP, por sus siglas en inglés) que afectan el desarrollo de los dientes. Los hallados en cinco regiones genómicas demostraron tener relación con la edad del niño y la erupción del primer diente, y también la cantidad de dientes que tienen los niños al año de edad. Además, el hecho de haber realizado un seguimiento desde la gestación hacia la adultez, aportó datos sobre la probabilidad de tener complicaciones dentarias. Un SNP en particular, el rs6504340 ubicado en el grupo HOXB se asoció con un incremento del 35 por ciento en la necesidad de tratamiento de ortodoncia, alrededor de los 30 años. La identificación de estos genes llevará a mejorar la prevención y tratamientos de la salud dental.El doctor Takashi Tsuji, especialista en Biología Celular del Instituto de Investigación para la Ciencia y la Tecnología de la Universidad de Ciencias de Tokio y colegas, lograron producir un germen dental que luego de ser implantado en el maxilar de un ratón, dio origen a un diente. El germen se creó a partir de células mesenquimales y epiteliales derivadas del germen dental de un embrión de roedor, marcadas con una molécula fluorescente para observar su evolución. El trasplante tuvo éxito en 34 de los 60 ejemplares seleccionados para el experimento. “En el campo de la bioingeniería de tejidos, buena parte de las investigaciones están centradas en la reconstrucción de dientes, ya que estos son un buen modelo para otros órganos de origen ectodérmico”, sostiene el doctor Tsuji.Las piezas lograron la forma correcta, desarrollaron vasos sanguíneos y nervios adecuadamente y cumplieron su función perfectamente. Aun así, la técnica no puede aplicarse en personas. El desafío radica en hallar las células a partir de las cuales fabricar el germen, ya que las progenitoras embrionarias de los dientes humanos no están identificadas. “En el futuro, las células madre adultas de los pacientes serán analizadas a conciencia para determinar si se pueden usar” agregó Tsuji.Por su parte y con el objetivo de llegar a esa meta, el doctor Richard Maas, científico del Brigham and Women’s Hospital y Harvard Medical School de Boston; y el doctor Malcolm Snead, profesor de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Southern California en Los

Ángeles, participan en SYSCODE, (Systems-Based Consortium for Organ Design and Engineering). Este, es un programa de investigación en el que los científicos pretenden secuenciar en detalle los procesos genéticos que subyacen en el desarrollo dental y así realizar un “mapa” del bio-circuito proteico implicado en la formación de dientes. Esto también lo lleva a cabo el programa genético. La investigación ahonda en la genética de la formación inicial de los dientes: la tapa del diente, la raíz y luego la maduración individual de los tejidos dentales, desde el esmalte hasta el cemento en la raíz. Así, al lograr un modelo molecular coherente, los científicos especialistas en genómica podrán, ayudados de modelos computacionales, lograr un complejo conjunto de información inteligente para luego aplicar en ingeniería de tejidos. Así, sería posible entender las instrucciones genéticas que dan lugar a la formación de los dientes y tejidos relacionados, con la esperanza de utilizar estas instrucciones para crear tejidos que reemplacen a los dientes dañados. Según el doctor Maas, esta información les ayudará a seguir instrucciones para lograr una pieza dental “(…) agregando los factores A, B, C en esta secuencia particular, en estas concentraciones y en esta combinación particular. Luego deberán ser emparejadas con un andamiaje de materiales extracelulares X, Y y Z. Y como esta información se basa en cómo se forman los dientes naturalmente, si reconstruimos estos parámetros in vitro, deberíamos con esto lograr una matriz molecular que se aproxime a un diente”.Asimismo, los investigadores de la Universidad Estatal de Oregon identificaron el gen Ctip2, en estudios con ratones que habían sido reproducidos sin este gen. El Ctip2, es un “factor de transcripción” que posee varias funciones, tanto en la respuesta inmune del organismo como en el desarrollo de la piel y del sistema nervioso.La doctora Chrissa Kioussi, bioquímica especialista en Biología Molecular, quien dirigió la investigación, descubrió que el Ctip 2 es crucial para la producción de células encargadas de la formación y funcionamiento del esmalte, llamadas ameloblastos. “Éste es el primer factor de transcripción que se sabe puede controlar la formación y maduración de ameloblastos, que son las células secretoras de esmalte”, explica la investigadora. Según los científicos, si se logra controlar este gen con tecnología de células madre, la creación de dientes funcionales será una posibilidad real en el futuro. Así, un nuevo ámbito de acción se abre para lo que será sin duda, la odontología del futuro.

BIBLIOGRAFIA:

1. Bodmer, W.F. (1981) "Gene cluster organization an complex genotypes. Am. J. Human Genet 33: 664.

2. Mc Kusick (1980) citado por Rothhammer F. Cruz Cocke R. (1983)3. Neel, J.V. Schull, Wj (1954) Human Heredity. University of Chicago, Press,

Chicago.4. Neel J.V (1969) Genetic Criteria in Dental Research Gentics and Dental

Health. CG. Witkop Jr. (Ed) Me Graw Hill Book Co. Inc. New York.5. Rollnick, B. Pruzansky, S (1981) Genetic services at a center for cranifacial

anomalies Cleft Palate J. 18 (4) : 304-13.6. Rose. S (1983) Historia y relaciones sociales de la genética. The open

University, Editorial Fontalba S.A.7. Rothhammer, F, Cruz Coke, R (1983) Curso Básico de Genética Humana

Ediciones de la Universidad de Chile Santiago.8. Salinas C. (1970) Genética craneofacial Publicación científica N° 378

Organización Panamericana de la Salud Washington E.U.A.9. Salzano, F. (1982) Genética odontolóca T.A Queiroz (Ed) Ed. Da Universidad

de Sao Paulo.10. Lejeune J. Genes y vida humana. All About Issues. 1991; Vol. No. 5: pp. 17-

20.11. FJ K-F. Agenesias dentarias: en busca de las alteraciones gené ticas

responsables de la falta de desarrollo. . Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2004 9:385-95.

12. Briceño I BM, González OA, Gutiérrez SJ, Ordoñez A, Torres D. ANÁLISIS CLÍNICO Y MOLECULAR DE LA HIPODONCIA. [cited; Memorias IV Encuentro de Investigación en Ciencias Básicas en OdontologíaUniversidad Javeriana]. Available from: http://encolombia.com/odontologia/investigaciones/memorias-Vencuentro.htm

13. Organización Panamericana de la Salud. Clasificación Internacional de Enfermedades Aplicadas a la Odontología y Estomatología. Segunda edición. Washington, DC. 1985; p. 73 - 80.

14. Goodman R, Gorlin R. Malformaciones en el lactante y en el niño. España. Salvat Editores; 1986.p. 102 - 103.

15. Meneses G, Jaimes H, Miranda L, Acosta M, Arrieta B, Suárez. Síndrome de Gorlin (Síndrome de carcinoma basocelular nevoide). Presentación de dos casos y revisión de la literatura. Rev Inst Nal Cancerol 1998; 44 (2): 94 - 98.

16. Síndrome de nevo de células basales. Información general. 2001. Disponible en:http://pcs.adam.com/ency/article/001452.htm

17. Gallart A. Esquemas clinico visuales en pediatría. Síndromes dismorfogenéticos. España. Ediciones Doyma; 1992.p. 82.

18. . Scarel-Caminaga RM, Pasetto S, Ribeiro E, Peres RCR. Genes and tooth development: reviewing the structure and function of some key

http://encolombia.com/odontologia/investigaciones/memorias-Vencuentro.htm

http://encolombia.com/odontologia/investigaciones/memorias-Vencuentro.htm

players. Braz J Oral Sci 2003; 2: 339-47.

Tecnologia Genetica en Odontologia

Documents

Transcript of Tecnologia Genetica en Odontologia