Tejido adiposo como órgano endocrino - smep.org.mx · Clínica de Obesidad Infantil y del...
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TejidoadiposocomoórganoendocrinoDra.VillanuevaOrtegaEréndiraClínicadeObesidadInfantilydelAdolescente
Diciembre,2017
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Tejidoadiposo
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017Journal ofLimb Lengthening &Reconstruction,2017
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Handbook ofExperimentalPharmacology,2015
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JClinInvest.2015;125(2):478–486
Tipos
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Origen
JClinInvest.2015;125(2):478–486
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Distribuciónanatómica
Frontiers inEndocrinology,2016(7)
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Localizacióntejidopardo
JClinInvest.2015;125(2):478–486
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Distribuciónanatómica
Frontiers inEndocrinology,2016(7)
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http://medcell.med.yale.edu/systems_cell_biology/blood_vessels_lab.php
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Frontiers inEndocrinology,2016(7)
Expansióndetejidoadiposo
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Funcionesmetabólicasdeltejidoadiposo
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La principal función del tejido adiposo esalmacenar energía en forma de lípidos,así como la regulación del catabolismode lípidos en diferentes tejidos mediantela acción de adipocinas.
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017
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Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017
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El tejido adiposo tiene la capacidad dereconocer el estado metabólico del organismo
Regula el metabolismo de colesterol por suproducción de HDL
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017
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Esterificación
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017
AC
PKA
Glycogen
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Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017
PPARg
Eicosanoids
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PPRg
Expresiónenadipocitosymacrófagos
Captacióndelípidos
Adipogénesis:diferenciacióndepreadipocitos aadipocitosmaduros
EnobesidadseinhibePPARgà inhibicióndeadipogénesisàexpansióntipo hipertrofia
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017ArchMedSci 2013; 9, 2: 191-200
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PPRa
ReguladoporAdiponectina
Controlaexpresióndegenesinvolucradosenoxidacióndelípidos
Expresiónentejidosconactividadcatabólica:músculoesqueléticoehígado.
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017ArchMedSci 2013; 9, 2: 191-200
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Regulacióndecolesterol
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017
Synthesis ofbiliary acids
/Apo A1
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Funciónendocrinadeltejidoadiposo
• Adipocinas
• Citocinas
• Quimiocinas
• Factoresdecoagulación
• Factoresvasoactivos
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017Handbook ofexperimentalPharmacology 233,2015
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Funciónendocrinadeltejidoadiposo• Hastaahorahaymásde600factoresidentificados.Cuyafunciónintervieneenlossiguientesprocesos:o Metabolismodeglucosaylípidoso Apetito/Saciedado Funciónvascularo Inflamacióno Coagulacióno Funcióncardiovascular
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017Handbook ofexperimentalPharmacology 233,2015
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Leptina• Primerfactororiginalmenteidentificado• 95%desuproduccióneseneladipocito(proporcionalamasagrasa)
• Másactivalafraccióndeorigensubcutáneo• Actúaenhipotálamosuprimiendoapetitoymodulandoelgastoenergético
• Inhibesecrecióndeinsulina,preservafunciónysupervivenciadelacélulab
• Incrementalacaptaciónyoxidacióndelípidosentejidomuscularyhepático
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017Handbook ofexperimentalPharmacology 233,2015
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Leptina
• Susecreciónesestimuladaporinsulina• SecrecióninhibidaporAMPc• Aumentasusnivelesdespuésdealimentosydisminuyeenperíodosdedemandaenergética
• Mutacionesdeleptina odesureceptorinducenobesidad• Estimulacióndeangiogénesis• Participacomomoduladordelarespuestainmune
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017ArchMedSci 2013; 9, 2: 191-200
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Leptina
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017
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Leptina
•TambiénactivaAMPKinduciendooxidaciónlipídicaypromoviendolasensibilidadainsulina
• InhibelasíntesisdeácidosgrasosatravésdelasupresióndelfactordetranscripciónSREBP-1c
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017ArchMedSci 2013; 9, 2: 191-200
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Adiponectina
• Secaracterizaporserunaadipocina anti-inflamatoria• Deacuerdoasumorfología,seencuentrantresformasmolecularescirculantes:
o Triméricao Hexaméricao Isoforma dealtopesomolecularcompuestadevarios
hexámeros(HMW)• NivelesreducidosdeHMWsehanasociadoconalteracionesmetabólicas
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017ArchMedSci 2013; 9, 2: 191-200
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Adiponectina• Estimuladordelaoxidacióndeácidosgrasos• SesintetizaeneladipocitoporactivacióndePPARg.• EsinhibidaporvíasdeinflamaciónyAMPc• Efectoscardioprotectores:promueveviabilidadcelulareinhibeapoptosisduranteeventosdeisquemia
• Efectoprotectordeaterosclerosisinhibiendolaexpresióndemoléculasdeadhesión
• ReceptoresAdipoR1(músculoesquelético)yAdipoR2(hígado)• TercerreceptorT-cadherina,anclajeamembrana,sinseñalizaciónintracelular.
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017ArchMedSci 2013; 9, 2: 191-200
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Adiponectina
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Resistina
• Proteínaricaencisteínas,activabiológicamenteenformadimérica
• Asociadaaresistenciaainsulina• NiveleselevadosenmodelosclínicosdeobesidadyDM2• Enhumanosseproduceenmacrófagos,adipocitosenmurinos• Laactivacióninmunológicasecundariaalaalteraciónmetabólicainducesecreciónderesistina
• Bloquealacaptacióndeglucosaylípidosenadipocitoshipertróficosypromuevelaliberacióndeloyaalmacenado.
• InduceangiogénesisObesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017
Handbook ofexperimentalPharmacology 233,2015
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Resistina
• Incrementalacaptacióndelípidosporlosmacrófagos,inhibiendoeleflujodelípidosdeestascélulas.
• Laactivacióncrónicadeestosmecanismosllevaalaformacióndecélulasespumosas(aterosclerosis)
• Bloqueadirectamentelaseñalizacióndeinsulinaeneladipocito,hígadoymúsculoesquelético.
• Neutralizaciónderesistina mejorasensibilidadainsulina• Enmodelosanimalesaumentalipólisisydepósitoectópicoenmúsculoesqueléticodeácidosgrasoslibres
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017Handbook ofexperimentalPharmacology 233,2015
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Resistina
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Visfatina
• InicialmentesedescubriócomofactorcontroladordeldesarrollodelinfocitosBycatalizadordeformacióndeNAD
• Factorconactividadenzimáticayendocrina• Susnivelesestánasociadosalacantidaddetejidoadiposovisceraleincrementoponderal
• Asociadaadiversasentidadespatológicas:inflamaciónportal,NASH,placadeaterosclerosisinestable,eventosisquémicosydisfunciónrenal.
• Efectosprotectoreseneventosisquémicosporactivacióndefactoresdeproliferaciónendotelialà angiogénesis
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Apelina
• Aparentementereguladistintosprocesosbiológicos:angiogénesis,tonovascular,funcióncardiacaysecrecióndeinsulina
• Antagonizaefectosdeangiopoyetina (Ang-2),incrementadolavasodilatacióndependientedeóxico nitríco.
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Apelina
• SeunealasneuronashipotalámicasproductorasdeADHdisminuyendosuproducción,mejorandoelinotropismocardiacoyelcontroldelatensiónarterial.
• Insulinaincrementalasecrecióndeapelina,yasuvezéstatieneunefectoinhibitorioenlasecrecióndeinsulina
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Vaspina• Inhibidordeproteasasserina• Incrementasensibilidadainsulina•Mecanismosdeestimulaciónysecrecióndesconocidos
• Secretadaporgrasavisceralposterioraalimentos•NivelesdisminuidosenDM2•Suadministraciónmejoralatoleranciaaglucosaylasensibilidadainsulina.
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Omentina
• Producidaportejidoadiposodelomento
• Expresiónencélulasvascularesdelafraccióndelestroma
vascular
• Aumentalacaptacióndeglucosamediadaporinsulina
• Concentracionesbajasenpacientesobesos,eincrementaante
lapérdidaponderal
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Efectosdelosfactoresendocrinosderivadosdetejidoadiposo
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Desregulacióndeltejidoadiposoenobesidad
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Desregulacióndelmetabolismodelípidos
Enprocesodeacumulaciónde
lípidosincrementanenzimasdeesterificación
AlnotenermáscapacidadseliberanAGLacirculaciónàdepósitoectópico
Oxidacióndelípidosenmitocondriaesunprocesolimitado
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Desregulacióndelmetabolismodelípidos
Aumentoyacumulacióndeproductosintermediosdel
metabolismodeAG:ceramidas ydiacilglicerol.Riesgodemuertecelularporestrésoxidativo.
Se inhibecaptacióndeglucosaymásAG
Mecanismoscrónicamenteactivadosconducena
resistenciaainsulinayDM2
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Desregulacióndelmetabolismodelípidos
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017
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Hipoxiadetejidoadiposo
Angiogénesisesdegranimportanciaparaexpansiónapropiadadeltejidoadiposo
Secrecióndefactoresangiogénicosà homeostasis
Hipoxiacrónica:cambioensecrecióndeadipocinas
Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017Biol. Chem.2016;397(8):709–724
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Hipoxiadetejidoadiposo
Disminucióndeadiponectina yaumentodeadipocinasproinflamatorias
Distanciadedifusióndeoxígeno100µm,menoraldiámetrodeadipocitoenobesidad(150– 200µm)
Aúncontroversiashipoxia– hiperoxia.Causasrealesdealteracióndelafunciónvascularesdesconocida.
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Activaciónvíasdeestréseinflamación
ActivacióndeNF-KBeHIF-1à Expresióndecitocinas proinflamatorias:IL-6,MCP-1,PAI-1,TGF-B,MMPyleptina.
Hipoxiainhibediferenciacióndepreadipocitos aadipocitos,ypromuevesutransformaciónamacrófagos
LiberacióndeMCP-1incrementamacrófagoseneltejido.
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Sistemainmunedeltejidoadiposo
Laactivacióndelsistemainmuneesunmecanismoimportanteenmomentosdeflujosnutricionalesexcesivosafindemantenerlaviabilidadcelular
Inflamacióndebajogradoenobesosobedeceaexcesodenutrientesdeformacrónica,llevandoaresistenciaainsulinaenadipocitos
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Sistemainmunedeltejidoadiposo
Excesodemacrófagosprovenientesdemonocitosodiferenciadosapartirdepreadipocitos
MacrófagosM1.Reclutadosporquimioatracción,mayorperfilinflamatorioà célulasespumosas
MacrófagosM2.Residentes.Secretanfactoresangiogénicos yderemodelación,mejoranadaptaciónalahipoxiaytienenunaactividadinflamatoriamenor.
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Angiogénesis
Procesoaltamenteregulado
Laactivacióndelsistemainmuneensíndromemetabólicocambiadeformadramáticaelestímuloacélulasendoteliales,promoviendovascularizaciónpararestaurarlahomeostasis
Pacientesconobesidadcontejidoadiposohipóxico cursanconpresióndeoxígeno,concentracióndehemoglobinaysaturaciónnormal,loquesugierequelahipoxiaderivadecambioslocales.
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Angiogénesis
Disminucióndeadiponectina yaumentodeadipocinasproinflamatorias
HIF-1seactivaencasodequelaangiogénesisnoseasuficiente,paraestimularVEGF,angiopoyetinas,leptina.Sinembargo,suactivacióncrónicallevaasecrecióndefactoresfibróticos.
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Angiogénesis
VEGFasociadoaobesidad,producidoporcélulasdelestromayadipocitosmaduros
LaresistenciaainsulinacontribuyeaunamayorexpresióndeVEGFenDM2
Sepensóinhibirparadisminuirobesidad,actualmentesesabequeserequiereparaunaadecuadaangiogénesisyfuncióndeltejidoadiposo.
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Angiogénesis
ReceptoresAng-1yAng-2.Ang -1daestabilidadvasculareincrementaadhesióncélula– célula.
Ang-2inestabilidaddeinteraccionescelularesparapermitirlaproliferaciónymigración.
Leptina,proangiogénica.
Adiponectina previeneelcrecimientovascularexcesivo.
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Causasyconsecuenciasdelosprocesosinflamatorioseneltejidoadiposo
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Eréndira Villanueva Ortega [email protected]